c ‐ június N-terminális kináz szignálozás az alkoholmentes zsírmájbetegség patogenezisében: Több szerepkör több lépésben † ‡

Orvostudományi Kar, Kaliforniai Egyetem, San Diego, La Jolla, Kalifornia

Orvostudományi Tanszék, Kaliforniai Egyetem, San Diego, 9500 Gilman Drive, La Jolla, CA 92093 === A szerző további tanulmányainak keresése

Orvostudományi Kar, Kaliforniai Egyetem, San Diego, La Jolla, Kalifornia

Orvostudományi Tanszék, Kaliforniai Egyetem, San Diego, 9500 Gilman Drive, La Jolla, CA 92093 === A szerző további tanulmányainak keresése

Lásd a 86. oldalon található cikket

Lehetséges összeférhetetlenség: Nincs mit jelenteni.

A c-Jun N-terminális kináz (JNK) a mitogénnel aktivált protein-kinázok (MAPK) evolúciósan konzervált alcsaládjának tagja. A JNK különféle sejtreakciókat szabályoz, például differenciálódást, szaporodást, vándorlást, immunreakciót és sejthalált az extracelluláris ingerek sokféle tartományára adott válaszként. 1 A géntörlés és a farmakológiai beavatkozások azt mutatták, hogy a JNK jelátvitelre szükség van akut májsejtes sérülés, májregeneráció és karcinogenezis esetén. 2-7 Ezenkívül a JNK központi szerepet játszik az elhízásban és az inzulinrezisztenciában. 8 Ezért a JNK a nem alkoholos zsírmájbetegség (NAFLD) patogenezisében kulcsfontosságú szabályozóként hívta fel magára a figyelmet.

Rövidítések

AP-1, aktivátor fehérje-1; ASO, antiszensz oligonukleotid; ER, endoplazmatikus retikulum; FFA-k, szabad zsírsavak; IRS, inzulinreceptor szubsztrát; JNK, c-június N-terminális kináz; MAPK, mitogén-aktivált protein-kináz; NAFLD, alkoholmentes zsírmájbetegség; NASH, alkoholmentes steatohepatitis; NF-κB, nukleáris faktor-κB; TNF ‐ α, tumor nekrózis faktor ‐ α.

A JNK izoformák több szerepe a NAFLD patogenezisében. A szisztémás inzulinrezisztencia hátterében a hiperinsulinémia és a hiperlipidémia hozzájárul a máj steatosisának kialakulásához, de novo lipogenezis és fokozott FFA fluxus a májba. A steatosis okozta oxidatív stressz, az ER stressz és a lipidperoxidáció aktiválja a JNK-t. A JNK1 és a JNK2 egyaránt máj inzulinrezisztenciát okoz az IRS-1 és az IRS-2 szerin-foszforilezésével, míg csak a JNK1 indukálja a steatózist. Az oxidatív stressz és a proinflammatorikus citokinek a májsejtek károsodását a JNK aktiválásával közvetítik. A JNK1 és a JNK2 közvetve aktiválja a kaszpáz ‐ 8-at. A JNK2 citoprotektív funkciót is betölt, mivel gátolja az apoptózis Bim-függő mitokondriális útját. A JNK az AP ‐ 1-függő transzkripcióval elősegíti a gyulladás kialakulását. A JNK1 a gyulladásos sejtekben elősegíti a gyulladást.

Így mindkét JNK izoformának kritikus szerepe van az inzulinrezisztencia, a máj steatosis, a májkárosodás és a gyulladás minden egyes lépésében a NAFLD patogenezisében. Singh és mtsai. új betekintést nyújt a JNK izoformák működésébe a NAFLD patogenezisének több lépésében az ASO knockdown rendszer alkalmazásával a knockout egerek mellett. Különösen az a megállapítás, hogy a JNK1 abláció hatékony a kialakult inzulinrezisztencia és a máj steatosis kezelésében, míg a JNK2 abláció súlyosbítja a májkárosodást, rendkívül fontos a jövő terápiájának feltárása során. Ez riasztást vált ki a válogatás nélküli JNK gátlás miatt, és hangsúlyozza, hogy a JNK1 izoform szelektív gátlása nagyon hatékony kezelés lehet a NAFLD. Ugyanakkor új kérdések merülnek fel Singh és munkatársai kutatásai során. Hogyan szabályozzák a JNK izoformák a májban a lipogenezist? Kompenzálják-e egymást az izoformák, ha egyiküket leütik? Szükség van-e a sejtvonal-specifikus JNK1 ablációra a NAFLD terápiához? Az idő-specifikus és a sejtvonal-specifikus leütési rendszerek továbbfejlesztése választ ad ezekre a kérdésekre, és tovább terjeszti a JNK izoform-célzó terápia lehetőségét.

Köszönetnyilvánítás

Köszönjük Dr. Jerrold M. Olefsky, a Kaliforniai Egyetem, San Diego, a hasznos beszélgetéseket.