Ritka betegségek adatbázisa

Családi hipofoszfatémia

A NORD köszönettel köszönti Thomas O. Carpentert, a Yale Egyetem Orvostudományi Karának gyermekgyógyászati endokrinológiáját, a jelentés elkészítésében nyújtott segítségért.

A családi hipofoszfatémia szinonimái

örökletes I. típusú hipofoszfatémia (HPDR I)
örökletes II-es típusú hipofoszfatémia (HPDR II)
hipofoszfatémiás D-rezisztens rachita I
hipofoszfatémiás D-rezisztens rachita II
foszfát cukorbetegség
X-kapcsolt hipofoszfatémia
XLH
X-hez kötött D-vitamin-rezisztens rachita

A családi hipofoszfatémia alosztályai

autoszomális domináns hipofoszfatémiás rachita (ADHR)
autoszomális recesszív hipofoszfatémiás rachita
X-kapcsolt hipofoszfatémiás rachita

Általános vita

A családi hipofoszfatémia egy olyan kifejezés, amely a ritka örökletes rendellenességek csoportját írja le, amelyet a foszfát vese-megőrzésének károsodása és bizonyos esetekben a megváltozott D-vitamin anyagcsere jellemez. Ezzel szemben a hipofoszfatémia más formái a foszfát elégtelen táplálékellátásából vagy a belekből történő gyenge felszívódásából származhatnak. Az ezekből a károsodásokból eredő krónikus hipofoszfatémia rachithoz, gyermekkori csontbetegséghez, amelynek jellegzetes íj-deformitása van a lábakon, növekedési lemez rendellenességekkel és a csont progresszív lágyulásával jár, amelyet osteomalaciának neveznek. Gyermekeknél a növekedési ráta károsodhat, gyakran alacsony termethez vezethet. Felnőtteknél a növekedési lemez nincs jelen, így az osteomalacia a nyilvánvaló csontprobléma. A családi hipofoszfatémia leggyakrabban X-hez kötött domináns módon öröklődik, azonban a családi hipofoszfatémia autoszomális domináns és recesszív formái fordulnak elő.

Jelek és tünetek

A családi hipofoszfatémia jelei és tünetei nagymértékben különböznek egymástól, és általában először körülbelül tizennyolc hónapos korban veszik észre őket. A gyermekek gyakran progresszív íj vagy kopogtató térd deformitásokkal és/vagy alacsony testalkattal rendelkeznek. A csontfájdalom gyakran akkor alakul ki, amikor a gyermek aktívan fizikai tevékenységet folytat. A felnőttek panaszkodhatnak osteomalaciával kapcsolatos fájdalomról, törési hajlandóságról, ízületi gyulladásról vagy az inak túlzott mineralizációjának tulajdonítható fájdalomról az izomrögzítés helyén.

A csecsemőknek rendellenesen magas, keskeny feje lehet (dolichocephaly), az elülső-hátsó dimenzió relatív megnagyobbodása (scaphocephaly) vagy a koponyacsontok rendellenesen korai fúziója (craniosynostosis). A kisgyermekek rendellenesen lehajló lábai (genu varus) miatt kóros „vándorsétálással” járhatnak (járás). Néhány betegnél a térd befelé hajlik, így túl közel vannak egymáshoz (kopogtató térd vagy genu valgum). Csípő deformitások, amelyekben a combcsont a test közepe felé dől (coxa vara). Az érintett személyek gyakran rövidebb felnőtt magasságot érnek el, mint amire egyébként számítani lehetne. Idősebb felnőtteknél előfordulhat a gerinc szűkülete (gerinc szűkület) és a gerinc kóros oldalirányú görbülete (scoliosis).

Előfordulhatnak olyan tünetek is, mint a gyengeség és az időszakos izomgörcsök, bár ez gyermekkorban nem szokásos megállapítás. A családi hipofoszfatémia esetei enyhétől súlyosig terjedhetnek. Egyes személyeknél nincsenek észrevehető tünetek, míg másokat a hát, a csípő és a váll fájdalma és/vagy merevsége jellemezhet, ami korlátozhatja a mobilitást. Későbbi felnőttkorban az inak és szalagok meszesedése, valamint a csont sarkantyúinak vagy csontos kiemelkedéseinek kialakulása tovább korlátozhatja a mobilitást és fájdalmat okozhat.

Fogászati problémák, például szuvasodás, tályogok vagy késői fogkitörések alakulhatnak ki a családi hipofoszfatémiában szenvedő egyéneknél. Ritkábban fordulnak elő az érintett egyéneknél zománchibák és az üregek (fogszuvasodás) gyakoribb előfordulása. Néhány érintett egyénnél a belső fül rendellenességei (szenzineurális hallásvesztés) miatti halláskárosodás is előfordulhat.

Okoz

A legtöbb egyénnél a családi hipofoszfatémia X-hez kötött domináns módon öröklődik, azonban a variáns formák autoszomális domináns vagy recesszív módon öröklődhetnek.

A legtöbb, X-hez kapcsolódó, recesszív rendellenességgel, elsősorban a férfiakkal (amelyekben az egyetlen X kromoszóma érintett) szemben az X-hez kapcsolódó domináns rendellenességek fordulnak elő heterozigóta nőknél is (csak egy érintett X kromoszóma és egy normális X kromoszóma esetén).

Az X-kapcsolt hipofoszfatémiát (XLH) az X kromoszómán elhelyezkedő PHEX génben bekövetkezett változás (mutáció) okozza, amely a PHEX fehérje variáns típusát eredményezi. A PHEX fehérje egy fehérje enzimcsalád tagja, de nem teljesen világos, hogy mi a PHEX sejtfunkciója. A PHEX-et expresszáló csontsejtek egy fontos FGF23 nevű hormont is kiválasztanak, amely nagyobb mennyiségben termelődik, amikor a PHEX fehérje elveszíti funkcióját, amint ez az XLH-ban előfordul. Kimutatták, hogy ez a tényező a vesére hat, és a foszfát túlzott vizeletürítésével jár. Az a mechanizmus, amely révén az emelkedett FGF23 szint a PHEX diszfunkció hátterében jelentkezik, szintén nem ismert.

Hasonlóképpen, az autoszomális domináns hipofoszfatémia ricket (ADHR) az FGF23 (fibroblaszt növekedési faktor 23) gén specifikus mutációi okozhatják a 12. kromoszómán. Ezek a változások az FGF23 fehérje egy variáns típusát eredményezik, amely a normálnál hosszabb ideig és megemelkedett FGF23 vérszintet eredményezhet.

Családi hipofoszfatémia esetén a tünetek - legalábbis részben - a vesék foszfáttartó képességének károsodása miatt jelentkeznek. Ha a vér foszfátszintje rendellenesen alacsony lesz, a csont mineralizációja károsodik, ezáltal a csontok gyengülnek, osteomalaciához és meghajlott csontokhoz vezetnek.

Nyilvánvaló egy második veseelégtelenség az XLH és az ADHR esetében: a D-vitamin aktivációjának károsodása. Aktív D-vitamin-képződésre van szükség ahhoz, hogy a szervezet fenntartsa a kalcium, a csontok számára fontos másik ásványi anyag normális kezelését. A vesefunkció mindkét rendellenességét, a foszfátkonzervációt és a D-vitamin aktiválódását a keringő FGF magas szintjei közvetítik.

Az érintett lakosság

Az XLH mind a hímeket, mind a nőstényeket érinti. Egyes családokban anekdotikusan megfigyelték, hogy a nőstényeknek a betegség kevésbé súlyos jellemzői lehetnek, mint a hímeknél. A súlyosság mértékében azonban olyan nagy eltérés van, hogy nem világos, hogy ez mindig így van. A legszélesebb körben idézett becsült XLH előfordulási gyakorisága 20 000 egyed közül egy. Az XLH az örökletes ricsa leggyakoribb formája az Egyesült Államokban. A kapcsolódó rendellenességekkel, az ADHR-vel és az ARHR-rel, sokkal ritkábban találkozunk.

A tumor indukálta osteomalacia (TIO) egy megszerzett hipofoszfatémiás rendellenesség, amely utánozhatja az örökletes hipofoszfatémiás rendellenességeket az FGF23 szintek ebből következő emelkedése miatt. A TIO daganatok általában kicsiek, de rendellenesen termelnek felesleges mennyiségű foszfátot pazarló anyagot (általában FGF23). A TIO-t fontos felismerni, mivel a daganat eltávolításával teljesen meggyógyítható. A hipofoszfatémia összes fenti formájának közös klinikai jellemzői vannak a keringő FGF23 szint feleslegével kapcsolatban.

Kapcsolódó rendellenességek

A következő rendellenességek tüneteinek lehetnek közös jellemzői a családi hipofoszfatémiával, de eltérnek a fent leírt tipikus képtől. Az összehasonlítás hasznos lehet a differenciáldiagnózisnál.

Ricket előfordulhat a D-vitamin hiány miatt, ami viszont csökkenti az étrendi kalcium hozzáférhetőségét a szervezet számára. A kalcium fontos ásványi anyag a normális csontszövet kialakulásában. A D-vitamin-hiány az élet bármely szakaszában előfordulhat, és D-vitaminnal kezelhető. Csecsemőkorban vagy gyermekkorban a hozzájáruló tényezők általában táplálkozási tényezők, néha a napfény hatásának hiányával együtt. Azok a malabszorpciós szindrómák is szerepet játszhatnak, amelyekben a belek nem szívják fel kellő mértékben az élelmiszerekből származó tápanyagokat. Az ilyen típusú angolkór fő tünetei közé tartozik a meghajlott lábak, csontfájdalom vagy -érzékenység, nyugtalanság és lassú növekedés. Ez a rendellenesség az Egyesült Államokban fordul elő, de leggyakrabban a világ más területein fordul elő. A kalciumhiány szintén hozzájárulhat a táplálkozási ricsa kialakulásához. A felnőttek osteomalaciája hasonló táplálkozási hiányosságokból is eredhet.

Az örökletes hipofoszfatémiás ricsa hypercalciuria (HHRH) egy ritka csontbetegség, amelyet a hipofoszfatémiás rickettel kapcsolatos tünetek jellemeznek, beleértve az izomgyengeséget, alacsony testalkatot, vázdeformitásokat és csontfájdalmat. A rendellenesség autoszomális recesszív mintában öröklődik. A vesék hajlamosak lehetnek meszesedések vagy akár vesekövek kialakulására. Az XLH-val ellentétben a rendellenesség nem az FGF23 szint emelkedésének, hanem a vesében lévő specifikus transzporter fehérje (NaPIIc) funkciójának elvesztéséből adódik, amely a foszfát visszatartására szolgál. A HHRH-t másként kell kezelni, mint az XLH-t, mert nincsenek olyan D-vitamin-rendellenességei, amelyek jelen vannak a hipofoszfatémia FGF23 által közvetített formáiban.

A D-1α-vitamin hidroxilázhiányát (pszeudovitamin-D-hiány vagy D-vitamintól függő ricsa, I. típus) általában súlyosabb csontváltozások és gyengeség jellemzi, mint a családi hipofoszfatémiát. Ezt a rendellenességet a kóros D-vitamin anyagcsere okozza, és autoszomális recesszív módon öröklődik. Ez a fajta rachita még a korábbi életkorban is nyilvánvaló lehet, mint a családi hipofoszfatémia esetén. A vér kalciumszintje általában csökken a D-vitamintól függő rachit esetében, bár a foszfátszint normális vagy enyhén csökkenhet. Időszakos izomgörcsök jelentkezhetnek. További tünetek lehetnek izomgyengeség, meghajlott lábak, fogászati rendellenességek, görcsrohamok, valamint a gerinc és a medence rendellenességei. A D-vitaminnal szembeni örökletes rezisztencia (D-vitamintól függő angolkór, II. Típus) azonos módon mutatkozhat meg. Ez egy ritka autoszomális recesszív rendellenesség, amelyet a szervezetben lévő fontos fehérje, az úgynevezett D-vitamin receptor (VDR) mutációi okoznak, ami a D-vitamin megfelelő működéséhez szükséges.

A Fanconi-szindrómát a veseműködési zavarok és a családi hipofoszfatémiához hasonló csont-rendellenességek jellemzik. A foszfát mellett különféle anyagok túlzott vesekiesése fordulhat elő. Ide tartoznak az aminosavak (hidrogén-karbonát), a glükóz, a kálium és a húgysav. Ez a rendellenesség lehet megszerzett vagy genetikai, és követi az autoszomális recesszív öröklődést. A csont tünetei közé tartozik az angolkór gyermekeknél és a csontok lágyulása (osteomalacia) felnőtteknél. A Fanconi-szindróma különféle örökletes anyagcsere-rendellenességekkel társulhat, például cystinosis, Lowe-szindróma, tirozinémia, örökletes fruktóz-intolerancia, Wilson-kór vagy galactosemia.

Standard terápiák

Kezelés
Az XLH 1982 óta alkalmazott hagyományos kezelése magában foglalja az orális foszfát-sók és a D-vitamin aktivált formáinak, például a kalcitriol alkalmazását, napi többszörös adagolási rend szerint. Fontosak a tüneti és támogató intézkedések is. A szokásos gyógyszeres kezelési rendet gondosan ellenőrizni kell a vér vagy a vizelet túlzott kalciumszintjének megelőzése érdekében. A megközelítés nem gyógyítja meg teljesen a rendellenességet. A D-vitamin vegyületek segítenek a foszfát egyensúlyban, és segítenek a mellékpajzsmirigy-hormon (PTH) túlzott szekréciójának szövődményeinek megelőzésében is. A foszfát fokozza a csontok gyógyulását, de nem is gyógyítja meg teljesen a betegséget.

Az érintett egyének kezelése a D-vitamin és a foszfát ezen kombinációjával számos mellékhatást eredményezhet, beleértve a kalcium lerakódásokat a vesében (nephrocalcinosis), a kalcium túlzott szintjét a vérben (hiperkalcémia) és a vizeletben a kalcium túlzott szintjét (hypercalciuria). ).

Legutóbb, 2018-ban, az FDA jóváhagyta a buroszumabot (Crysvita), amely gátolja az FGF23 aktivitását, az X-hez kapcsolódó hipofoszfatémiában szenvedő felnőttek és 1 éves vagy annál idősebb gyermekek kezelésére. Gyermekeknél a buroszumabot szubkután injekció formájában adják be kéthetente, míg a felnőtteknek 4 hetente adják be. (A Crysvita gyártója az Ultragenyx Pharmaceutical Inc.).

A fogak tömítéssel történő bevonását javasolták a családi hipofoszfatémiához kapcsolódó spontán tályogok megelőzésére.

Genetikai tanácsadás ajánlott az érintett egyéneknek és családtagjaiknak.

Vizsgálati terápiák

A jelenlegi klinikai vizsgálatokkal kapcsolatos információkat az interneten teszik közzé a www.clinicaltrials.gov címen. Minden amerikai kormányzati finanszírozásban részesülő tanulmány, és néhányat a magánipar is támogat, ezen a kormány weboldalán jelenik meg.

Az NIH Bethesda-i klinikai központban végzett klinikai vizsgálatokkal kapcsolatos információkért vegye fel a kapcsolatot az NIH Betegfelvételi Irodájával:

Ingyenes: (800) 411-1222
TTY: (866) 411-1010
E-mail: [e-mail védett]

A magánforrások által szponzorált klinikai vizsgálatokkal kapcsolatos információkért keresse fel:
www.centerwatch.com

Az Európában végzett klinikai vizsgálatokkal kapcsolatos információk:
https://www.clinicaltrialsregister.eu/

NORD tagszervezetek

XLH Network Inc.
- 911 Central Ave., 161. sz
- Albany, NY 12206
- E-mail: [e-mail védett]
- Webhely: http://www.xlhnetwork.org

Egyéb szervezetek

Genetikai és ritka betegségek (GARD) Információs Központ
- PO Box 8126
- Gaithersburg, MD 20898-8126
- Telefon: (301) 251-4925
- Ingyenes: (888) 205-2311
- Webhely: http://rarediseases.info.nih.gov/GARD/
Dimes márciusa
- 1550 Crystal Dr, 1300-as lakosztály
- Arlington, VA 22202, USA
- Telefon: (888) 663-4637
- Weboldal: http://www.marchofdimes.org
NIH/Országos Cukorbetegség, Emésztési és Vesebetegségek Intézete
- Kommunikációs és Nyilvános Kapcsolattartó Iroda
- Bldg 31, Rm 9A06
- Bethesda, MD 20892-2560
- Telefon: (301) 496-3583
- E-mail: [e-mail védett]
- Webhely: http://www2.niddk.nih.gov/

Hivatkozások

SZÖVEGKÖNYVEK
Holm IA és mtsai. Családi hipofoszfatémia és a kapcsolódó rendellenességek. In: Gyermekcsont; Biológia és betegségek. Glorieux FH és munkatársai, szerk. San Diego, Kalifornia: Academic Press. 2003. 603-31.

Folyóiratcikkek
Carpenter TO, Whyte képviselő, Imel EA, Boot AM, Högler W, Linglart A, Padidela R, Van’t Hoff W, Mao M, Chen CY, Skrinar A, Kakkis E, San Martin J, Portale AA. Buroszumab-kezelés X-kapcsolt hipofoszfatémiában szenvedő gyermekeknél. N Engl J Med. 2018; 378 (21): 1987-1998.

Insogna KL, Briot K, Imel, EA, Kamenický P, Ruppe MD, Portale AA, Weber T, Pitukcheewanont P, Cheong HI, Jan de Beur S, Imanishi Y, Ito N, Lachmann RH, Tanaka H, Perwad F, Zhang L, Chen CY, Theodore-Oklota C, Mealiffe M, San Martin J, Carpenter TO. Randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, 3. fázisú vizsgálat, amelyben értékelték a burozumab, egy anti-FGF23 antitest hatékonyságát X-hez kapcsolódó hipofoszfatémiában szenvedő felnőtteknél: a 24. hét elsődleges elemzése. J Bone Miner Res. 2018; 33: 1383-1393.

Bergwitz C, Jüppner H. FGF23 és abnormális vesefoszfát-kezelés szindrómái. Adv Exp Med Biol. 2012; 728: 41-64.

Gatici J, Baum M. A foszfátszabályozás genetikai rendellenességei. Pediatr Nephrol. 2012; 27 (9): 1477-87.

Carpenter TO, Imel EA, Holm IA, Jan de Beur SM, Insogna KL. Egy klinikus útmutatója az X-hez kapcsolódó hipofoszfatémiához. J Bone Min Res. 2011; 26: 1381-1388.

Pettifor JM. Mi újdonság a hipofoszfatémiás angolkórban? Eur J Pediatr. 2008; 167 (5): 493-9.

Bielesz B és mtsai. Vesefoszfátvesztés a csont mineralizációjának örökletes és szerzett rendellenességei esetén. Csont. 2004; 35 (6): 1229-39.

Rowe PS. Az FGF23, az MEPE és a PHEX tönkrement útjai. Kritikus vélemények a szájbiológiában és az orvostudományban. 2004; 15 (5): 264-81.

Jan de Beur, SM, Levine MA. Hipofoszfatémiás rachit molekuláris patogenezise. J Clin Endocrin. & Metabl. 2002; 87 (6): 2467-73.

DiMeglio LA. Econs MJ. Hipofoszfatémiás rachita. Vélemények az endokrin és anyagcserezavarokról. 2001; 2 (2): 165-73.

Garg RK és munkatársai, Hypophosphatemic rickets: könnyen diagnosztizálható, nehéz kezelni. Indián J Pediatr. 1999; 66: 849-57.

Goodman JR és mtsai. Hipofoszfatémiás D-vitaminnal szemben ellenálló rachitákkal kapcsolatos fogászati problémák. Int J Paediatr Dent. 1998; 8: 19-28.

INTERNET

Asztalos TO. A foszfát-anyagcsere elsődleges rendellenességei. 2018. október 23. In: Feingold KR, Anawalt B, Boyce A és munkatársai, szerkesztők. Endotext [Internet]. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.; 2000-. Elérhető: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK279172/ Hozzáférés: 2019. június 4.

McKusick VA., Szerk. Online mendeli örökség az emberben (OMIM). Baltimore. MD: A Johns Hopkins Egyetem; Elérhető: http://omim.org/entry/307800 Cím: 307800; Utolsó frissítés: 2017.03.03. Hozzáférés: 2019. június 4.

McKusick VA., Szerk. Online mendeli örökség az emberben (OMIM). Baltimore. MD: A Johns Hopkins Egyetem; Elérhető a http://omim.org/entry/193100?search=193100&highlight=193100 címen: Bejegyzés száma: 193100; Utolsó frissítés: 10/4/10. Hozzáférés: 2019. június 5.

McKusick VA., Szerk. Online mendeli örökség az emberben (OMIM). Baltimore. MD: A Johns Hopkins Egyetem; Elérhető a http://omim.org/entry/241520?search=241520&highlight=241520 címen: Bejegyzés száma: 241520; Utolsó frissítés: 2016. 05. 24. Hozzáférés: 2019. június 5.

McKusick VA., Szerk. Online mendeli örökség az emberben (OMIM). Baltimore. MD: A Johns Hopkins Egyetem; Elérhető a http://omim.org/entry/241530?search=241530&highlight=241530 címen: Bejegyzés száma: 241530; Utolsó frissítés: 2015.02.20. Hozzáférés: 2019. június 5.

Megjelenés éve

A NORD Ritka Betegségek Adatbázisában szereplő információk csak oktatási célokat szolgálnak, és nem hivatottak orvos vagy más szakképzett egészségügyi szakember tanácsát pótolni.

A Ritka Rendellenességek Országos Szervezete (NORD) weboldalának és adatbázisainak tartalma szerzői jogi védelem alatt áll, és semmilyen módon, bármilyen kereskedelmi vagy közcélú célból, a NORD előzetes írásbeli engedélye és jóváhagyása nélkül nem szabad lemásolni, lemásolni, letölteni vagy terjeszteni. . Az egyének nyomtathatnak egy betegség egyedi nyomtatott példányát személyes használatra, feltéve, hogy a tartalom nem módosított és tartalmazza a NORD szerzői jogait.

Ritka Rendellenességek Országos Szervezete (NORD)
Kenosia Ave., 55, Danbury CT 06810 • (203)744-0100