Elhízás és a súlygyarapodás esélye a prosztatarák androgén-elvonási terápiáját követően

1 Harvard Sugárzási Onkológiai Program, Brigham és Női Kórház, ASB-I Sugárzás Onkológia L2, 75 Francis Street, Boston, MA 02115, USA

2 Statisztikai Tanszék, Connecticuti Egyetem, 215 Glenbrook Road, U-4120, Storrs, CT 06269-4120, USA

3 lokális genitourináris onkológiai központ, Dana-Farber Cancer Institute, Mailstop Dana 1230, 450 Brookline Avenue, Boston, MA 02215, USA

4 Sugár onkológiai osztály, Dana-Farber/Brigham és Női Kórház, ASB-I Sugárzás Onkológia L2, 75 Francis Street, Boston, MA 02115, USA

Absztrakt

Háttér. A testtömeg-index (BMI) növekedése a halálozás fokozott kockázatával jár együtt; a prosztatarák (PC) androgén-deprivációs terápiában (ADT) részesülő férfiak súlygyarapodásának számszerűsítése azonban továbbra sem feltárt. Mód. 1995 és 2001 között 206 férfit vontak be egy randomizált vizsgálatba, amelyben értékelték a túlélési különbséget, amikor 6 hónapos ADT-t adtak a sugárterápiához (RT). A BMI mérések 171 férfiban álltak rendelkezésre, amely a vizsgálati kohort tartalmazta. Az elsődleges végpont ≥10 font súlygyarapodás volt a 6 hónapos követés után. Logisztikai regresszióanalízist végeztünk annak felmérésére, hogy a kiindulási BMI vagy a kapott kezelés összefügg-e ezzel a végponttal, igazítva az ismert prognosztikai tényezőket. Eredmények. A 6 hónapos követés során 12 férfi testtömege ≥10 kg volt, ebből 10 (83%) kapott RT + ADT-t, és ezek közül 7 (70%) randomizált volt. Az RT-vel kezelt férfiaknál az RT + ADT-vel összehasonlítva kevésbé valószínű, hogy 10 kg-ot emelnek (korrigált esélyhányados (AOR): 0,18 [95% CI: 0,04–0,89];

), míg ez a kockázat a BMI növekedésével nőtt (AOR: 1,15 [95% CI: 1,01–1,31];). Következtetések. Meg kell fontolni az ADT elkerülését olyan elhízott férfiaknál, akiknek alacsony vagy kedvező-közepes kockázatú PC-jük van, ahol nem figyelték meg a rákkontroll javulását, de várhatóan a súlygyarapodás miatt rövidebb várható élettartam várható.

1. Bemutatkozás

Az androgén-deprivációs terápia (ADT) hozzáadása a külső sugárterápiához (RT) kimutatta, hogy meghosszabbítja az általános túlélést a közepes vagy magas kockázatú prosztatarákban (PC) szenvedő férfiaknál, akiket több randomizált, kontrollált vizsgálatba vontak be [1–7]. A megalapozott túlélési előny ellenére ismert, hogy az ADT-nek jelentős mellékhatásai vannak, amelyek hátrányosan befolyásolják az életminőséget [3, 5, 8]. Ezek a mellékhatások közé tartoznak a hőhullámok, a gynecomastia, a csökkent libidó, a mellbimbó-érzékenység és a csökkent anyagcsere [9–14]. Sőt, az ADT 1 éven túli használata szintén bizonyítottan növeli az oszteoporózis [15, 16], a cukorbetegség [17–20] és a szív- és érrendszeri betegségek kockázatát [18, 21, 22].

A csökkent anyagcserével kapcsolatban számos kutató kimutatta, hogy az ADT a sovány testtömeg csökkenését okozza, a testzsír együttes növekedésével akár

10% [14, 16]. Megjegyzendő, hogy a zsírtömeg növekedése úgy tűnik, hogy központilag oszlik el a hasüreg körül [23]. Ezen megállapítások alapján a férfiaknak általában azt tanácsolják, hogy az ADT során súlygyarapodás lehetséges; azonban a súlygyarapodás mértéke és a súlygyarapodáshoz kapcsolódó kockázati tényezők nincsenek megfelelően dokumentálva. Tekintettel az emelkedett BMI ismert összefüggésére a túlsúlyos (BMI 25–29,9 kg/m 2) vagy az elhízott (BMI ≥ 30 kg/m 2) férfiaknál és a megnövekedett halálozási kockázattal [24], meg kell érteni a súlyváltozásokat az ADT használata során fontos a férfiak étrenddel és testmozgással kapcsolatos tanácsadásakor az ADT során, hogy minimalizálják a súlygyarapodást és ezáltal elkerüljék a mortalitás kockázatának növekedését.

Ezért e vizsgálat célja egy prospektív randomizált vizsgálat adatainak felhasználása volt annak érdekében, hogy megállapítsák a randomizált klinikai tényezőket, amelyek az RT és az ADT befejezését követően jelentős súlygyarapodáshoz (≥10 font) társultak [3]. Ezenkívül számszerűsítettük a súlygyarapodást a randomizált kezelési ágakban és a BMI kategóriákon belül, az alapvonalon mérve, annak érdekében, hogy számszerűsítsük az ADT súlygyarapodásra gyakorolt hatását az egyes BMI kategóriákon belül, a csak sugárzású kar használatával kontrollként.

2. Módszerek

2.1. A betegek populációja és kezelése

1995. december 1. és 2001. április 15. között 206 férfit vontak be egy prospektív, randomizált vizsgálatba, amelyben értékelték a 6 hónapos kombinált ADT

70 Gy RT [3]. A randomizálás előtt a beteg életkorát, a prosztata biopszia eredményeit, a Gleason pontszámot, a szérum prosztata-specifikus antigénszintet (PSA), a digitális rektális vizsgálati eredményeket (DRE) és a felnőttek komorbiditási értékelésének 27 (ACE-27) pontszámát állapították meg és rögzítették. 206 férfi közül 11-nél nem volt randomizálva mért testtömeg-index (BMI), és 24-nél nem volt a végpontnál mért BMI, így 171 beteg maradt, akik a jelenlegi vizsgálati kohort alkották. A betegeket randomizálták egyedüli RT-re, amely 3-dimenziós konform RT-t tartalmaz

70 Gy vagy ugyanazon RT adagolás mellett, 2 hónapos neoadjuváns, egyidejű és adjuváns kombinált ADT-vel, összesen 6 hónapig, luteinizáló hormont felszabadító hormon (LHRH) agonistából és antiandrogén flutamidból áll. Az elsődleges vizsgálat ezen másodlagos elemzését a Dana-Farber/Harvard Rákközpont intézményi felülvizsgálati testülete hagyta jóvá; az elsődleges vizsgálathoz tájékozott beleegyezést kaptak. Ennek a másodlagos elemzésnek nincs finanszírozása.

2.2. A súlygyarapodás értékelése a kezelés végén

Az RT befejezése után 6 hónap kombinált ADT-vel vagy anélkül a férfiakat a randomizálás után körülbelül 6 hónappal látták. Minden követéskor digitális rektális vizsgálatot, szérum PSA-t és súlymérést kaptunk. A betegek mérésére használt skála ebben a 6 hónapos követés során megegyezett a randomizálással, és a fontok közötti súlykülönbséget megállapították és feljegyezték a két időpont között.

2.3. Statisztikai módszerek

2.3.1. A randomizált kezelési kar által rétegzett vizsgálati kohort klinikai tényezőinek megoszlása és összehasonlítása

A kiindulási klinikai jellemzőket felsoroltuk és összehasonlítottuk a randomizált kezelési ágak között. A BMI, a PSA és az életkor folyamatos kovariánsaihoz nemparametrikus Wilcoxon tesztet [25, 26] alkalmaztunk ezen tényezők eloszlásának összehasonlítására a randomizált kezelési ágak között. Mantel-Haenszel khi-négyzet metrikát [27, 28] alkalmaztunk a kategorikus kovariánsok megoszlásának összehasonlítására, beleértve a legmagasabb biopsziás Gleason-pontszámot, a 2009-es AJCC tumor (T) kategóriát [29] és az ACE-27 komorbiditási pontszámot a randomizált kezelési ágakban.

2.3.2. Logisztikai regresszió elemzés

Ennek a vizsgálatnak az elsődleges végpontja az volt, hogy a randomizálást követően a beteg a 6 hónapos követési ponttal elérte-e a ≥10 fontot. Változhatatlan és többváltozós logisztikai regressziós elemzést [30] végeztünk annak felmérésére, hogy a kiindulási BMI vagy a kapott kezelés összefügg-e ezzel a végponttal a társbetegség és az ismert PC prognosztikai tényezők alapján. A nulla idő a randomizálás dátuma volt. A BMI-t, a PSA-t és az életkort folyamatos kovariátorként kezelték, míg a kezelési karot, a Gleason-pontszámot, a daganatkategóriát és az ACE-27-pontszámot a kategóriában kategorikus kovariánsnak tekintették. A kategorikus változók kiindulási csoportja az RT ADT-kezelõ karral, a Gleason-pontszám ≤ 6, a tumor 1-es kategória (T1) és az ACE-27 volt, illetve nem vagy csak minimálisan társult. Kiszámítottuk a korrigált esélyhányadokat és a hozzájuk tartozó 95% -os konfidencia intervallumokat és értékeket. A ≤ 0,05 kétoldalas értékeket statisztikailag szignifikánsnak tekintettük. Az összes statisztikai elemzéshez a SAS 9.3 verziót használták.

2.3.3. A súlygyarapodás megoszlása a randomizációt követő 6 hónapban, a kapott kezelés és a BMI alapján rétegezve

A 85, illetve a 86, RT-n átesett és 86, illetve ADT-n átesett férfi megoszlása és ≥10 kg súlygyarapodás tapasztalható az egyes tényezők értékéhez viszonyítva ≥ 0,11). Megjegyzendő, hogy a medián BMI és megoszlása a kiindulási állapotban közel egyenértékű volt a két kar között (27,44 kg/m 2 [IQR = 25,58, 30,23] versus 27,35 kg/m 2 [IQR = 24,68, 30,99];

3.2. Logisztikai regresszió elemzés

A 6 hónapos követés során 12 férfitól észlelték a testtömeg ≥10 kg-ot, ebből 10-et (83%) RT-vel és ADT-vel kezeltek, és 7 (70%) elhízott volt a randomizálás idején. E 7 férfi esetében a BMI medián növekedése 5,21% volt (tartomány: 3,60% –6,37%). Amint a 2. táblázat mutatja, az RT-vel kezelt férfiaknál az RT-vel és az ADT-vel összehasonlítva szignifikánsan ritkábban tapasztaltak ≥10 font súlygyarapodást (AOR: 0,18 [95% CI 0,04–0,89];), míg ez a kockázat növekvő BMI (AOR: 1,15 [95% CI 1,01–1,31];). Nem találtak más klinikai tényezőt, amely szignifikánsan összefüggött ezzel a végponttal.

3.3. A tapasztalatok alapján megfigyelt férfiak megoszlása legalább 10 font súlygyarapodás után 6 hónappal a randomizálás után, a kapott kezelés és a BMI kategória szerint rétegezve

A 3. táblázat szemlélteti a logisztikus regressziós többváltozós elemzés szignifikáns eredményeit. Konkrétan azoknál a férfiaknál, akiket RT-vel és ADT-vel kezeltek, és akik randomizáltak voltak elhízottak, szignifikánsan nagyobb volt a valószínűség, hogy ≥10 fontot

. Ezt a szignifikáns tendenciát azonban nem figyelték meg azoknál a férfiaknál, akik a randomizálás során elhízottak és egyedül RT-n estek át, ahol a megfelelő értékek 0% és 28% voltak;

. A felvételkor normál BMI-vel rendelkező betegek közül 18-ból csak RT-t kapó 18 férfiból (6%) csak 1, RT-t és ADT-t kapott 24 férfiból 2-ből (8%) 2-ben nőtt ≥10 kg (Fisher pontos tesztje),

), ami arra utal, hogy az ADT-kezelés miatt a normál testsúlyú férfiak nem szenvednek túlsúlyos kockázatot.

4. Megbeszélés

Ebben a tanulmányban azt figyeltük meg, hogy azok a férfiak, akiknél az RT és az ADT 6 hónapos súlygyarapodásának kockázata a legmagasabb, és a kezelés kezdetén elhízott. Pontosabban, a BMI minden 1 egységnyi növekedése esetén 15% -kal nőtt annak az esélye, hogy a 6 hónapos követő látogatás során legalább 10 fontot hízott, és a BMI medián növekedése 5,21% volt. Tekintettel a megnövekedett mortalitás és az elhízott férfiak további súlygyarapodásának összefüggésére [24], ezek a megállapítások azt sugallják, hogy néhány elhízott férfit veszélyeztethet a rövidebb túlélés az ADT alkalmazásával. Ezért ennek a megállapításnak a klinikai jelentősége arra utal, hogy mért kockázat/haszon megközelítést alkalmazzon az ADT elhízott férfiaknál történő alkalmazásának döntésekor. Különösen ez a megfontolás válik rendkívül relevánssá az elhízott férfiak esetében, akiknél az ADT-használatnak alig vagy egyáltalán nincs hatása a prosztatarák-specifikus halálozás (PCSM) kockázatának csökkentésére, de lerövidítheti a várható élettartamot.

Több pont további tisztázást igényel. Először is, az elhízott betegek súlygyarapodása mind az életminőséget (QoL), mind a hosszú élettartamot csökkenti [24, 32, 33], részben a kardiovaszkuláris események fokozott kockázatának [34–36] és a cukorbetegség következményeinek köszönhetően [37, 38]. Ennek ellenére nincs bizonyított előnye az ADT alkalmazásának alacsony kockázatú PC-kben szenvedő férfiaknál annak ellenére, hogy gyakran használják (akár 19% -ig), amelyet 1989 és 2002 között egy nagy megfigyelési adatbázis dokumentált (UCSF Cancer of Prostate Strategic Urologic Research Endeavour - CaPSURE ) [39].

Ezért az alacsony vagy kedvező, közepes kockázatú PC-ben szenvedő elhízott férfiaknál nem szabad az ADT-t használni. Ezenkívül a jövőbeni vizsgálatoknak validált QoL metrikát [45] kell alkalmazniuk, és mérniük kell a PC-specifikus és az összes túlélést elhízott férfiaknál, kedvezőtlen, közepes és magas kockázatú PC-kkel, hogy megállapítsák az ADT RT-hez való hozzáadásának kockázatát/hasznát elhízott férfiaknál.

A jelenlegi elemzés korlátja a viszonylag kicsi eseményarány (

) ≥10 kg súlygyarapodás RT után és 6 hónap ADT után. Ezért szükséges, hogy ezeket az eredményeket más kutatók hitelesítsék. Bár az összesített eseményarány kicsi volt, az elhízott férfiak aránya, akik elérték ezt a végpontot, jelentős, 70% volt. Sőt, tekintettel arra, hogy az Egyesült Államokban növekszik az elhízott és 50 év feletti férfiak aránya [32], és a PSA szűrés alkalmazásával az alacsony vagy kedvező, közepes kockázatú PC-vel rendelkező férfiak aránya is növekszik [46–48], és várhatóan az ADT alkalmazás várható élettartamra gyakorolt negatív hatása is nőni fog, ha ezeknél a férfiaknál folytatják az ADT használatát. A tanulmány erőssége, hogy az adatok egy prospektív randomizált vizsgálatból származnak. Ennek eredményeként a sugárzás-ellenőrző kar rendelkezésre áll a többváltozós logisztikai regressziós elemzésből származó súlygyarapodás megnövekedett esélyeinek kiszámításához azoknál a férfiaknál, akiket randomizáltak RT-re és 6 hónapos ADT-re. Ezért a súlygyarapodás egyéb okait, az ADT használatán kívül, a vizsgálat megtervezi, további támogatást nyújtva mind az ADT-nek, mind pedig a BMI növelése a megfigyelt súlygyarapodás mozgatórugója.

Összegzésképpen elmondható, hogy az elhízott férfiak fokozott kockázata a ≥10 kg súlygyarapodásnak az ADT 6 hónapjának végéig, ami komoly megfontolásra készteti az ADT használatának korlátozását vagy elkerülését ezekben az alacsony vagy kedvező, közepes kockázatú PC-kben szenvedő férfiaknál, ahol javulás rákkontrollt nem figyeltek meg, de a további súlygyarapodásból eredő várható élettartam rövidülhet.

Közzététel

Az ebben a cikkben bemutatott anyag eredeti kutatás, korábban még nem jelent meg, és másutt nem nyújtották be közzétételre a mérlegelés alatt.

Érdekkonfliktus

A szerzők kijelentik, hogy a jelen cikk megjelenésével kapcsolatban nincs összeférhetetlenség.