Elhízás 22q11.2 deléciós szindrómában szenvedő felnőtteknél

Tárgyak

Absztrakt

Célja:

A felnőttkori elhízás prevalenciájának és az ahhoz hozzájáruló tényezők jellemzésére a leggyakoribb visszatérő kópiaszám-variáció (CNV), 22q11.2 delécióban, tekintettel arra, hogy más ritka CNV-k elhízási fenotípusúak.

Mód:

207, 22q11.2 deléciós szindrómában (22q11.2DS) szenvedő felnőttnél a rendelkezésre álló magasság- és súlyméréseket használtuk a testtömeg-index (BMI) kiszámításához, és rögzítettük azokat a kapcsolódó tényezőket, amelyek szerepet játszhatnak az elhízásban. Az elhízási osztályt előrejelző modell tesztelésére az alanyonkénti maximális BMI-t és a logisztikai regressziót használtuk.

Eredmények:

Az elhízás (BMI ≥30) prevalenciája 22q11,2DS-ben (n = 90, 43,5%; medián életkorban, 26,7 év) szignifikánsan nagyobb volt, mint a kanadai normáknál (esélyhányados (OR) 2,30, 95% konfidencia intervallum (CI) = 1,74–3,02, P

Bevezetés

A ritka példányszám-variációk (CNV) közismerten hozzájárulnak az elhízáshoz. 1,2,3 Kevés adat áll rendelkezésre azonban a 22q11.2 visszatérő patogén delécióval összefüggő elhízásról. A 22q11.2 deléciós szindróma (22q11.2DS) (OMIM 188400/192430) testtömeg-indexét (BMI) vizsgáló tanulmányok elsősorban a gyermekekre összpontosítottak. 4,5,6,7 A korai növekedés megingása, 4,5,6,7 esetleg veleszületett szívbetegséggel társulhat, 6 úgy tűnik, hogy az idő múlásával nem tart fenn. 4,5,6,7 Egyes tanulmányok szerint a serdülőkorban és a felnőttkorban a súly és az elhízás növekedése irányul, 4,7, de a vizsgált felnőttek száma csekély. 5,6,7 78, 22q11.2DS-sel rendelkező felnőtt korai jelentése szerint az elhízás társulhat, 8 de az elhízáshoz hozzájáruló személyeket nem vizsgálták. Ezek fontos szempontok, mivel a 22q11.2DS, 8,9 néhány közös vonása, például értelmi fogyatékosság, hypothyreosis és pszichotikus betegségek, beleértve a skizofrénia

A felnőttek 25% -a önállóan is összefügg az elhízással. Az antipszichotikus gyógyszerekről ismert, hogy a tömeg növekedésével és a 2-es típusú cukorbetegség kockázatával járnak az általános populációban. 10,11

Arra törekedtünk, hogy jellemezzük az elhízás felnőttkori prevalenciáját és közreműködői a 22q11.2DS-ben, és meghatározzuk a 2-es típusú cukorbetegség prevalenciáját. Feltételeztük, hogy az elhízás prevalenciája nagyobb lenne a 22q11.2DS-ben szenvedőknél, mint az általános populációban, és hogy az általános populációban az elhízást előrejelző változók hasonlóan hozzájárulnának az elhízáshoz a 22q11.2DS-ben.

Anyagok és metódusok

Tárgyak

A minta 207 felnőttet (96 férfit) vett fel, jól jellemzett kanadai 8,12,13 kohorszból 22q11,2DS-rel, akik felnőtt felnőtt BMI-adatokkal rendelkeztek (≥18 éves korban mérve). A 22q11.2 deléciókat standard molekuláris módszerekkel igazoltuk. 8,12 A tanulmányt a helyi kutatási etikai testületek jóváhagyták, és minden tantárgyhoz írásbeli tájékozott beleegyezést kaptak. Ahogy azt korábban leírtuk, 8,12 legtöbb vizsgálati személyt felnőttkori veleszületett szív-, pszichiátriai és/vagy genetikai szolgáltatások segítségével állapítottunk meg.

Az elhízás prevalenciája

Minden alany számára rendelkezésre álló életciklus-nyilvántartást használtunk az objektív magasság- és súlymérések rögzítésére, és szükség esetén centiméterre és fontra kilogrammra konvertálva. Az értékelés dátumának és az alany születési dátumának felhasználásával kiszámítottuk az életkorot az értékeléskor. A BMI esetében a standard képletet használtuk

BMI = súly (kg)/(magasság (m)) 2

Kizártunk minden olyan BMI-mérést, amelyet akkor számítottunk ki, amikor az alany> 3 hónapos terhes volt, és akár 6 hónappal a szülés vagy a késői vetélés/felmondás után. Összesen 1168 felnőtt BMI-mérést számoltunk (4-es medián, 1–28 tartomány, alanyonként) a 207 alanyra; 186-nál (90%) egynél több BMI-mérés volt elérhető. Az egész életen át tartó elhízás értékeléséhez az egyes alanyok számára elérhető maximális felnőtt BMI-t használtuk az elhízás szintjének a négy standard kategória szerinti hozzárendeléséhez: nem elhízott (BMI BMI ≥ 30), elhízott II. Osztály (40> BMI ≥ 35) és elhízott III. osztály (BMI ≥40). 14

95% -os konfidencia intervallumokat (CI) számoltunk populációnkban az elhízás prevalencia becsléséhez Richardson és mtsai képlet alapján. A maximális BMI-mérésnél a medián év 2011 volt (tartomány, 1986–2015). Összehasonlításképpen, a kanadai felnőtteknél (≥18 év) mért, a várandós nők kivételével az elhízásra vonatkozóan a legutóbb közölt populációs prevalencia adatokat használtuk fel 2008-ban. 16

Az elhízáshoz hozzájáruló tényezők

A modell túlillesztésének elkerülése és a klinikailag fontos asszociációkra való összpontosítás érdekében csak azokat a változókat vettük figyelembe, amelyeknél az általános populációs adatok alapján a priori gyanú merült fel a BMI-vel való kapcsolatról és/vagy ha a változó a 22q11.2DS egyik fő klinikai jellemzője volt. 8,9 Olyan változókat vontunk be, amelyek legalább öt alanyban voltak jelen. Meghatároztuk az élettartam előzményét a maximális BMI-mérés idején vagy azt megelőzően való jelenlétre. Ezeket a változókat hiányzónak kódoltuk, ha csak a maximális BMI-mérés után figyelték meg vagy diagnosztizálták őket, mert az elhízáshoz hozzájáruló tényezők, nem pedig a downstream következmények voltak érdekeltek.

Figyelembe vettük a dohányzás életkorát, nemét, a dohányzás egész életében fennálló kórtörténetét (itt legalább heti használatként definiáljuk), bármilyen súlyosságú veleszületett szívbetegség jelenlétét az egyszerűtől (pl. Szeptális hiba) a komplexig (pl. Fallot tetralógiája pulmonalis atresiával)., 17 értelmi fogyatékosság jelenléte 18 (enyhe vagy súlyos), a diagnosztizált hypothyreosis élettartama, 19 és a súlygyarapodáshoz kapcsolódó pszichotrop gyógyszerek (antipszichotikumok, szelektív szerotonin újrafelvétel gátlók, valproinsav, venlafaxin, lítium) élettartama. 10,11,20,21 A pszichotrop gyógyszerek alkalmazása során jelentős átfedések voltak a betegek körében. A pszichotrop gyógyszeres kezelést egyetlen tényezőként tekintettük a multicollinearity elkerülésére, miközben figyelembe vettük e modell bármelyikének maximális potenciális hatását. Tekintettel arra, hogy az antipszichotikus alkalmazással összefüggő dohányzást korábban kisebb súlygyarapodással társították, 22 a pszichotrop gyógyszereket és a dohányzást együttesen interakciós kifejezésként is figyelembe vettük a modellben. 202 alany volt elegendő adattal az összes figyelembe vett járulékos tényező értékeléséhez. A fennmaradó öt alany a nonobese kategóriába tartozott.

Elhízás és 2-es típusú cukorbetegség

Az elhízás lehetséges következményeit tekintve feljegyeztük a 2-es típusú cukorbetegség jelenlétét, a diagnózis felállításának életkorát és azt, hogy az alany pszichotikus rendellenességet és/vagy pszichotrop gyógyszereket használt-e a cukorbetegség diagnosztizálása előtt.

statisztikai elemzések

Rendes logisztikai regressziós modellt alkalmaztunk azon klinikai és demográfiai változók azonosítására, amelyek hozzájárultak a maximális BMI elhízási osztályhoz. Ezt az analitikai módszert a meglévő szakirodalommal való összhang, a binomiális logisztikai regressziónál nagyobb részletességi szint és a többszörös lineáris regressziónál kevesebb feltételezés alapján választottuk. Beszámoltunk az esélyek arányáról (OR) és a 95% -os CI-ről. Valamennyi pszichotrop gyógyszer azonos hatásirányt mutatott, ha egyedileg vizsgálták. Az elemzésbe bevont egyes prediktorok variancia-inflációs tényezőjét megvizsgáltuk annak biztosítására, hogy a multikollinearitással ne legyenek problémák. A prediktor változók közötti páros kölcsönhatásokat egyenként vizsgáltuk kisebb modellek futtatásával, amelyek a két prediktor kifejezésből és a megfelelő interakciós kifejezésből álltak. A fontos interakciós feltételeket ezután fontosnak igazolták, miután számba vették a többi érdekes változót. Post hoc χ 2 vagy Fisher pontos tesztjeit használták a jelentős hatások és az elhízás prevalenciájának további jellemzésére a 2-es típusú cukorbetegséggel kapcsolatban. Az összes statisztikai elemzést az SAS 9.4 (SAS Institute, Cary, NC) alkalmazásával végeztük. A statisztikai szignifikanciát a P

Eredmények

Az elhízás előfordulása a 22q11.2DS-ben

A vizsgált 207 felnőtt esetében, akiknek 22q11,2DS-je volt, a medián BMI 29,2 (tartomány, 16,5–57,5) volt, amelyet 26,7 (tartomány: 18,0–64,7) éves medián életkorban értékeltek ( 1.ábra ). Az elhízás prevalenciája 43,5% volt (n = 90); 21,3% (n = 44) I. osztályúak voltak, 15,9% (n = 33) II. Osztályúak voltak, és 6,3% (n = 13) III. Osztályú elhízás volt. Az elhízás prevalenciája az összes osztályban szignifikánsan nagyobb volt, mint a kanadai felnőtt populáció esetében (OR 2,30, 95% CI 1,74–3,02, P 20 alany) a 22q11.2DS mintában azt találtuk, hogy a 20-34 éves csoportban az elhízás prevalenciája szignifikánsan nagyobb volt 22q11.2DS-ben (OR 3,82, 95% CI 2,57-5,66, P = 0,0009); az eredmények nem voltak jelentékenyek a 18–19 éves csoportban, amikor azokra korlátozódtak, akiknek nincs antipszichotikus gyógyszeres expozíciójuk ( 2. ábra ).

Az elhízás prevalenciája a 22q11.2DS-ben a kanadai normákkal összehasonlítva. Oszlopdiagram, amely bemutatja az elhízás prevalenciáját a 22q11.2DS-ben, a (halványszürke) és anélkül (közepesen szürke sáv) antipszichotikus kezelés története, összehasonlítva az elhízás prevalenciájával az általános kanadai populációban (sötétszürke oszlop). 16 A hibasávok 95% -os konfidencia intervallumot képviselnek, amelyet Richardson és mtsai tanulmánya alapján számítottak ki. 15 vagy a kanadai normák szerint. 16 Megjelennek a Kanadai Statisztikai Hivatal által jelentett két korcsoport adatai is (16 (azaz 18-19 évesek és 20-34 évesek), ahol az alanyok száma> 20 volt a 22q11.2DS alcsoportban, antipszichotikummal vagy anélkül használat.

Az elhízáshoz hozzájáruló tényezők

A BMI osztályt előrejelző logisztikai regressziós modell ( Asztal 1 ) 22q11,2DS-ben szenvedő felnőtteknél szignifikáns volt (valószínűségi arány teszt: χ 2 = 49,71, df = 8; P 1. táblázat Az elhízáshoz hozzájáruló tényezők 202 felnőttnél, 22q11.2DS-vel

Bár sem a veleszületett szívbetegség, sem a hypothyreosis önmagában nem volt szignifikáns változó ( Asztal 1 ), ha együtt vannak (n = 17) az interakciós változó szignifikánsan társult a magasabb BMI-osztályhoz (OR 7,07, 95% CI 1,83–27,22, P

Vita

E tanulmány eredményei azt sugallják, hogy az elhízás a felnőttek egyik gyakori megnyilvánulása a 22q11.2DS-ben. Hipotézisünknek megfelelően az elhízás prevalenciája szignifikánsan nagyobb volt a 22q11.2DS-ben, mint az általános kanadai populációban. Bár úgy tűnt, hogy az elhízás jelenlétét és súlyosságát ugyanazok a tényezők befolyásolják, mint az elhízás általános populációs tanulmányaiban, a 22q11.2 törlés hatásai nyilvánvalóak voltak, mivel ezeknek a tényezőknek a hiányában korai felnőttkorra jelentősen megnőtt az elhízás szintje . 16,23

Az eredmények arra utalnak, hogy a 22q11.2DS-hez kapcsolódó pszichotikus betegségek hozzájárulhatnak a megfigyelt elhízáshoz. Az antipszichotikus gyógyszerek tekintetében a 22q11.2DS (OR 2.60) eredményei összehasonlíthatónak tűnnek az idiopátiás skizofrénia esetében megfigyeltekkel, ahol az elhízás prevalenciájának 2–2,8-szoros növekedését jelentették. 27,28 Ez összhangban van az antipszichotikus klozapin korábbi eredményeivel, amelyek hasonló súlygyarapodási eredményeket jeleztek a 22q11.2DS és más skizofrén betegeknél. A 2-es típusú cukorbetegség prevalenciája a 22q11.2DS-ben szenvedő és pszichotikus betegségben szenvedő felnőttek körében (10,1%) szintén hasonló volt az idiopátiás skizofrénia esetében jelentetthez (10,9%). 30 Az erősebb eredmény (OR 3,88), ha figyelembe vettük az összes pszichotrop gyógyszert, és az a tény, hogy az elhízás prevalenciája szignifikánsan magasabb maradt a 22q11,2DS-t tartalmazó felnőtteknél, mint a kanadai normák antipszichotikus expozíció hiányában, azt jelzi, hogy más tényezők is fontosak a kapcsolatban az elhízás és a 22q11.2DS. Amint arról a visszatérő 16p11.2 törlésekről beszámoltunk, 3 az intellektuális fogyatékosság jelenléte nem volt összefüggésben az elhízással a 22q11.2DS-ben.

Előnyök és korlátozások

Következmények és jövőbeli irányok

Eredményeink kiterjesztik az elhízás lehetséges genetikai okait, a visszatérő 22q11.2 deléciókkal is. A hasonlóság és az elhízással összefüggő, visszatérő CNV-k hasonlóságai és különbségei eredményes utak lehetnek a jövőbeni kutatási erőfeszítésekhez. Ezek magukban foglalják a jóllakottság reakciókészségét, 35 az egyének súlygyarapodásának pályáját és az elhízással kapcsolatos szövődmények kialakulását, beleértve a halálozást is. 33,36 A megfelelő mikrodeletiós régiókban a genetikai dózis csökkenése mellett más, az elhízás kifejeződéséhez hozzájáruló genetikai tényezők és utak is lehetnek, amelyek konvergálnak az elhízás fenotípusú CNV-k esetében. 25,37 A deléciók és a kölcsönös duplikációk állatmodelljei segíthetik az érintett molekuláris utak megértését. 37 Tudomásunk szerint azonban az elhízásról a 22q11.2 törlés állatmodelljeinél még nem számoltak be, 38 talán azért, mert az embrionális és a korai fejlődésre helyezik a hangsúlyt. 11 nem elhízott, 22q11.2DS-sel rendelkező gyermek nemrégiben végzett biokémiai vizsgálata diszregulált energia homeosztázist eredményezett. 39 Az ilyen biomarker-profilok és a genom egészére kiterjedő genetikai variánsok vizsgálata elhízott és nem elhízott, 22q11.2DS-ben szenvedő felnőtteknél fény derülhet a metabolikus és neuronális funkciókban fontos tényezőkre.

Közzététel

A szerzők nem jelentenek összeférhetetlenséget.