Behcet-betegség fekélyes elváltozásai

1 Bőrgyógyászati Klinika, Orvostudományi Kar, Mersin Egyetem, 33079 Mersin, Törökország

2 Bőrgyógyászati Osztály, Mersin Állami Kórház, Mersin, Törökország

Absztrakt

A Behcet-kór (BD) fekélyes elváltozásait a diagnózis fontos megnyilvánulásának tekintik. Különböző típusú fekélyes elváltozások jelennek meg a BD-ben szenvedő betegeknél. Orogenitális fekélyként, nekrotizáló vasculitisként és pyoderma gengrenosumként jelentkeznek. A gasztrointesztinális rendszer érintettsége (Gis) a Behçet-kórban a nyelőcsőtől a végbélnyílásig terjedő összes területet érinti. A legtöbb szerző úgy véli, hogy a Behçet-kór Gis-megnyilvánulásainak aftás fekélyekre kell korlátozódniuk, amelyek az egész Gis-traktusban előfordulhatnak. Minden oro-genitális és Gis fekélyben szenvedő beteget teljes körűen meg kell vizsgálni a végleges diagnózis felállítása és az alapul szolgáló BD lehetőségének kiküszöbölése érdekében.

1. Bemutatkozás

2. fekélyes klinikai megnyilvánulások

A BD fekélyes elváltozásait a diagnózis fontos megnyilvánulásának tekintik. Különböző típusú fekélyes mucocutan és Gis elváltozások jelennek meg BD-ben szenvedő betegeknél.

2.1. Nyálkahártya-fekélyes elváltozások

A mukocutan fekélyek a betegség leggyakoribb tünetei.

Szájüregi fekélyek
A szájüregi fekély (vagy aphthae) lokalizált, fájdalmas, sekély, kerek vagy ovális fekély, amelyet gyakran szürke fibromembranos nyálka borít és eritemás halo vesz körül (1. ábra). Kisebb vagy nagyobb fekélyek, néha herpetiform eloszlásúak a szájüreg bármelyik helyén. A nemzetközi vizsgálati csoport kritériumai nem teszik lehetővé a diagnózist orális aphthae hiányában, és orális aphthae-t észleltek minden BD-ben szenvedő betegnél. Az enyhe esetek túlnyomó többségében a szájnyálkahártya visszatérő aftás fekélyei jelentkeznek, amelyek általában a betegség legkorábbi és univerzális jelei, amelyek megjelenésükben és lokalizációjukban nem különböztethetők a közönséges aphthae-rákos sebektől, és sárgás nekrotikus bázissal rendelkeznek. Ez gyakran az első tünet, és sok évvel megelőzheti a szindróma egyéb megnyilvánulásait. Kisebb aftos fekélyek (

Genitális fekélyek
Korábbi beszámolók szerint a nemi szervek fekélyesedésének (vagy aphthae) előfordulási gyakorisága 60 és 90% között volt (2. ábra). A genitális elváltozásokat leggyakrabban a férfi betegek herezacskóján és a női betegek vulváján észlelték, és a női betegeknél általában nagyobbak és mélyebbek voltak, néha perforációkhoz is vezetve. A fekélyek általában 2–4 hét alatt gyógyulnak meg; a nagy fekélyek gyakran heget hagynak, míg a kis fekélyek és a kisebb szeméremajkakon lévők gyógyulnak anélkül, hogy nyomot hagynának [2, 4, 5, 7]. A genitális fekélyek a második leggyakrabban észlelhető megnyilvánulás, és hasonlítanak orális társaikra. Ezek azonban nagyobbak és mélyebbek, mint a szájüregi elváltozások, és a betegség folyamán valamikor megjelennek [2, 4].

Egyéb bőrfekélyek
Egyéb bőrfekélyek, például extragenitális bőrfekélyek a hónaljban és az interdigitalis területeken, pyoderma gangrenosum, leukocytoclasticus vasculitis, polyarteritis-szerű bőrelváltozások, valódi artériás elváltozások, subungualis infarctusok, kevésbé gyakoriak [8].

Extragenitális fekélyek
Az extragenitális fekélyek a betegek körülbelül 3% -ánál fordulnak elő (3. ábra). BD-ben szenvedő gyermekeknél gyakoriak, és ezek a visszatérő fekélyek általában enyhe hegesedéssel gyógyulnak [8]. Az extragenitális fekélyek bőrbiopsziája vasculitist mutatott [9, 10]. Az extragenitális fekélyek úgy néznek ki, mint az aftos fekélyek, és általában gyógyulnak, így egy kerek atrófiás heg keletkezik. BD-s gyermekeknél gyakoriak [8].

Pyoderma Gangrenosum
A Pyoderma gangrenosum-szerű elváltozások rendkívül ritkák. A Pyoderma gangrenosum egy neutrofil dermatitis, ugyanolyan túlérzékeny a traumára, mint a BD. A pyoderma gangrenosum esetében egyes esetek a bélbetegséghez kapcsolódnak, mint a BD-ben. Ezenkívül a pyoderma gangrenosum bizonyos esetekben a neutrofil elváltozások lokalizálódását okozhatja más szervekben, például a szívben, a nyirokcsomókban és a központi idegrendszerben, amely bizonyos mértékben hasonlít a BD-re [11].

2.2. Szisztémás fekélyes megnyilvánulások

2.2.1. Gasztrointesztinális rendszer bevonása

2.3. Diagnosztikai vizsgálatok

2.3.1. Laboratóriumi tanulmányok

Bár a BD diagnosztizálásához nincs specifikus laboratóriumi profil, a legfontosabb az, hogy részletes fizikális vizsgálattal a lehető legnagyobb kórelőzményt és áttekintést nyerjük a rendszerekről. Krónikus betegség mérsékelt vérszegénysége, kissé megemelkedett neutrofil és/vagy vérlemezkeszám a betegek körülbelül 15% -ában található meg. Az eritrocita ülepedési sebessége és a C-reaktív fehérje általában közepesen megemelkedett, de nem korrelál jól a betegség aktivitásával. A szérum immunglobulinok, különösen az IgA és az IgD, néha megemelkednek a keringő immunkomplexek jelenlétével; a komplement szintje is magas lehet. Autoantitestek, például rheumatoid faktor, antinukleáris antitest, anticardiolipin és antineutrofil antitestek hiányoznak. A betegség aktivitását a neopterin, az anti-sztreptolizin-O megnövekedett állapota alapján értékelhetjük,

1-antitripszin és 2-makroglobulin, amelyek mindegyike a polimorfonukleáris leukociták fagocita rendszerének aktív alkotóeleme. A szint emelkedése

Az aktivált neutrofilek által termelt 2-mikroglobulinról és mieloperoxidázról szintén beszámoltak. Krioglobulinémia és eozinofília fordulhat elő. Egyes esetekben a differenciáldiagnózis érdekében HLA-elemzést kell végezni. A koagulációs kaszkád rendellenességeit, például a fibrinogén, a plazminogén aktivátor-1-gátló és a keringő VIII-as faktor megemelkedett szintjét, a csökkent fibrinolitikus aktivitással együtt leírták. Az ismert trombofil faktorokról, mint például a Leiden faktor és a protrombin gén mutációi, valamint a protein C és a protein S hiányról beszámoltunk, hogy BD betegeknél együtt léteznek [19–21].

2.3.2. Bőrvizsgálatok

A Pathergy leírja a nem specifikus sérüléssel járó nem megfelelően túlzott szubakut gyulladásos reakciót. Viszonylag specifikus a BD-re, bár ez Sweet-szindrómában is megfigyelhető, krónikus mieloid leukémiában szenvedő betegeknél interferon-, erythema elevatum diutinum-, pyoderma gangrenosum-, valamint gyulladásos bélbetegségek, például colitis ulcerosa és Chron-betegség kezelésében [2, 4]. Megállapították, hogy az urátkristályos teszt érzékenyebb, mint a formális pathergy teszt a BD rendellenes gyulladásának kimutatásában. A 2,5 mg urátkristály intradermális injekciójára adott szokásos válasz egy erythemás reakció, amely maximálisan 24 óra múlva jelentkezik, és többnyire 48 óra múlva oldódik meg. BD-ben az eritemás válasz eltúlzott, nagyobb fokú gyulladás jelentkezik 24 órakor és/vagy perzisztencia 48 óránál. Ennek a tesztnek a szenzitivitása% 61 és a% 100 specifitása volt a BD diagnosztizálásához. Az urátkristály-teszt nagyobb érzékenysége azt sugallja, hogy egyértelmű potenciállal rendelkezik a BD diagnózisának elősegítésében, bár a pozitív tesztet nehéz lehet bizonyítani gyulladáscsökkentő gyógyszerekkel kezelt betegeknél [23–25].

3. Diagnózis

4. Differenciáldiagnózis

Általában nem nehéz felismerni a BD teljes szindrómáját, de az úgynevezett hiányos formák néha problémákat okoznak. Ezért gondosan ki kell zárni az oculomucocutan szindrómák egyéb okait, beleértve az autoimmun bullous bőrbetegségeket, a major erythema majorot, a Reiter-szindrómát, a szeronegatív arthropathiákat, a sarcoidosisot, a Sweet szindrómát, a cicatricialis pemphigoidot, a celiaciát és a pemphigus vulgarist. Hasonlóképpen a herpes simplex vírusfertőzés, a lichen planus, a szifilisz, a szisztémás lupus erythematosus, a fekélyes vastagbélgyulladás és a vegyes kötőszöveti betegségek szintén okozhatnak szájüregi és bőrfekélyeket. Önmagában a szájüregi fekélyeket meg kell különböztetni a visszatérő aphtous stomatitis, multiform erythema, toxikus epidermális nekrolízis, szifilisz, tuberculosis orificialis, gyulladásos bélbetegségek és eróziós lichen planus között. A genitális fekélyeket meg kell különböztetni az olyan nemi betegségektől, mint a chancroid, a szifilisz, a rüh és a herpes simplex vírusfertőzés. Hasonlóképpen, a visszatérő orogenitális fekélyek a hypereosinophil szindróma, a myelodysplasticus szindróma, a Munchausen-szindróma (pseudo-BD), a pemphigus vulgaris, a tuberculosis cutis és a szerzett immunhiányos szindróma esetén is megfigyelhetők [2, 4, 19, 22].

5. Kezelés

A BD különféle tüneteinek kezelése továbbra is ellentmondásos az állapot heterogenitása, a betegség aktivitásának megbízható laboratóriumi markereinek hiánya, valamint a kontrollált klinikai vizsgálatok és a betegség nem standardizált kimenetelének hiánya miatt (2. táblázat).

5.1. A fekélyek terápiája

5.1.1. Nyálkahártya-fekélyek

A genitális fekélyek és a bőrfekélyek helyi kezelésében kortikoszteroid és antiszeptikus krémek alkalmazhatók rövid ideig, például 7 napig. A fájdalmas nemi szervi fekélyek a krémben alkalmazott helyi érzéstelenítéssel kezelhetők [5]. A helyi szukralfát csökkenti a nemi szervek fekélyeinek gyógyulási idejét és fájdalmát, például a szájüregi fekélyeket. A szukralfátot az orogenitális fekélyek kezelésére alkalmazták [27]. Súlyos fekélyek esetén az intralesionális kortikoszteroid (triamcinolon-acetonid) hasznos lehet. Kortikoszteroid injekciókat, például 0,1–0,5 ml/elváltozású triamcinolont, fokálisan alkalmazhatunk a recalcitran fekélyekben. Bacanli és mtsai. a helyileg alkalmazott granulocita kolóniastimuláló faktor hatékonyságát tanulmányozta a szájüregi és nemi szervi fekélyek kezelésében. 7 beteg közül 6-nál csökkentette mindkét fekély gyógyulási idejét és fájdalmát az előkezeléshez képest. A kezelés hatékonysága azonban a kezelés utáni időszakban nem folytatódott [32]. Egy randomizált, kontrollált, crossover kettős vak vizsgálatban a cink-szulfátos kezelés csökkentette a mucocutanis fekélyindexet a kezelés első hónapja után. A placebo kezelésre való áttérés után a klinikai index növekedni kezdett, de lényegesen alacsonyabb maradt, mint a terápia előtti szint [32–34].

A mucocutan fekélyek súlyos formáiban további szisztémás kezelésre van szükség. A következő gyógyszerek hasznosnak bizonyultak: Kortikoszteroidok (prednizolon, kezdeti adag 30–60 mg/nap po legalább 4 hétig) monoterápiában vagy kolchicinnel (1-2 mg/nap po), dapsonnal (100– 150 mg/nap po), interferon- (3–12 millió NE/3 × heti sc) vagy azatioprin (kezdeti adag 100 mg/nap po). A nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek, például az indometacin (100 mg/nap 3 hónap alatt, naponta) hatékonyak lehetnek a mukocutan elváltozásokra. A pentoxifillinnel (300 mg 1-3 x/nap p.o.) és az oxipentifilinnel (400 mg 3 x/nap p.o.) 1 hónapos kezelés indukálta a szájüregi fekélyek remisszióját. A pentoxifillin csökkenti a neutrofilek szuperoxidtermelését. Az orális vagy pulzusos intravénás szteroidok nagy dózisa nagy és refrakter szájfekély esetén 10 mm-nél nagyobb, vagy ha az oropharynx sérül. A súlyos mucocutan betegség és ízületi gyulladás szisztémás kortikoszteroidokkal kezelhető azatioprinnal kombinálva [35–39].

A kolchicin (0,5–2 mg/nap per os) másodlagos alternatív kezelésként alkalmazható. Egy nemrégiben végzett randomizált kettős-vak és placebo-kontrollos vizsgálat kimutatta, hogy a kolchicin csökkenti a nemi szervek fekélyeinek előfordulását a nők körében. A kolchicin gátolja a neutophilek fokozott kemotaktikus aktivitását. A kolchicin ritkán szünteti meg teljesen a szájüregi fekélyeket, de elfogadható szintre csökkentheti a szájüregi fekély gyakoriságát és súlyosságát [40, 41].

Kevés a bizonyíték arra, hogy az antibakteriális vagy vírusellenes szerek hasznosak lehetnek a mucocutan fekélyek kezelésében. Van néhány bizonyíték arra, hogy a kiegészítő penicillin-kezelés fokozhatja a kolchicin-terápia klinikai válaszát mindkét orogenitális fekély esetén. Javasolták, bár nem bizonyított, hogy etiológiai kapcsolat áll fenn a streptococcus fertőzés és a BD között. Egy kontrollálatlan vizsgálatban a benzatin-penicillin javította a betegség fekélyes megnyilvánulásait. A mucocutan fekélyes betegek 5-20 nap alatt teljes gyógyulást mutattak. Egy retrospektív vizsgálatban a benzatin-penicillin jótékony hatással volt az oro-genitális fekélyekre. Egy prospektív randomizált vizsgálat összehasonlította a kolchicin hatékonyságát kolchicinnel és benzatin-penicillinnel 24 hónap alatt. Beszámoltak a benzatin-penicillin és a kolchicin hatékonyságáról a nyálkahártya fekélyeken, a kolchicin monoterápiával nem elért előnyökről. 3 hónapig tartó minociklin-kezeléssel végzett nyílt vizsgálat eredményeiről számoltak be, és megfigyelték, hogy az oro-genitális fekélyek 10–100% -kal javultak [42–45].

A dapson (100-150 mg/nap per os) szintén gátolja a neutrofilek fokozott kemotaktikus aktivitását, és a kolchicin alternatív gyógyszereként alkalmazható. Gyors relapszusokat találtak a dapson-kezelés abbahagyása után. Időszakos aszkorbinsav-kezelés (C-vitamin; 500 mg/nap) ajánlott a methemoglobin szérumszintjének emelkedésének megelőzésére. Használatát gyakran bonyolítja a hemolitikus anaemia, még normál glükóz-6-foszfát-dehyrogenáz aktivitású betegeknél is [46].

Az interferont sikeresen alkalmazták a BD kezelésében. Immunmoduláló hatását, a páciens természetes gyilkos sejtjeinek csökkent aktivitásának fokozására való képességét, a neovaszkuláris proliferáció meggátlásának képességét és antivirális aktivitását javasolják a BD-ben kifejtett hatásának magyarázatára. Kimutatták, hogy jelentősen gátolja az IL-8 szintézist és a szekréció formálja az endothel sejteket. Interferon-2a kezelés 6 millió NE/3 × heti s.c. dózisban 3 hónapig hatékony alternatív kezelés, különösen a mucocutanis fekélyek kezelésére [47].

Az azatiopurint (2,5 mg/testtömeg-kg/nap per os) véletlenszerű, kettős-vak és placebo-kontrollos vizsgálatban hatékony választásnak találták a szájüregi és nemi szervi fekélyek esetén [48].

A ciklosporin A (3 mg/kg/nap per os) képes jelentősen enyhíteni a mukocutan fekélyeket. Jelentős hosszú távú káros hatásai miatt azonban a legsúlyosabb betegek számára kell fenntartani [49].

A metotrexat (7,5–20 mg/1 × hetente 1 hónap alatt, hetente) képes súlyos mucocutanus fekélyek javulását előidézni [50].

A talidomidot (100-300 mg/nap orálisan, az optimális adag 100 mg/nap este 8 hétig) jóváhagyták BD-ben szenvedő férfi és sterilizált vagy postmenapauzában szenvedő nők kezelésére. Kimutatták, hogy a talidomid szelektíven gátolja a monociták által a TNF-szintézist. Egy randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban 63 BD-s beteggel a betegek 24% -ában 2 hónap alatt szájüregi és nemi fekély remissziót észleltek. A 6 hónapos kezelés során a BD-ben szenvedő betegek 30% -a mentes volt mucocutanus fekélyektől. A kezelés abbahagyása orro-genitális fekélyek kiújulását eredményezi; ezért ajánlott fenntartó kezelést napi 50 mg-tól 50 mg-ig hetente kétszer. A talidomid gyakran nagyon hatékonyan csökkenti a kolchicinnel szemben rezisztens mucocutan fekélyek gyakoriságát és súlyosságát. Széles körű alkalmazása azonban egyértelműen korlátozott teratogén és neuropátiás szövődmények. Úgy gondolják, hogy az irreverzibilis perifériás neuropathia kialakulásának kockázata dózisfüggő módon növekszik, ezért a talidomidot a lehető legalacsonyabb dózisban kell ajánlani a tünetek kezelésére, például napi 50 mg-ot vagy heti 3-szor 100 mg-ot. Mivel a talidomid nyugtató hatású lehet, a legjobb éjszakánként bevenni [51–53].

A lactobacillusok, amelyek gyulladáscsökkentő hatással bírnak, hasznosak lehetnek bizonyos betegségek, különösen gyulladásos bélbetegségek esetén. Egy vizsgálatban, amelynek célja a laktobacillus pastillák hatékonyságának értékelése a BD szájüregi fekélyek kezelésében, a kezelés után a fekélyek átlagos számának jelentős csökkenését tapasztalták, különösen a nők körében [56].

5.1.2. GIS fekélyek

A gyulladásos bélbetegségek kezelésére alkalmazott kezelések, beleértve a szulfaszalazint és a kortikoszteroidokat, szintén hasznosak a BD gyomor-bélrendszeri elváltozásai esetén. A kortikoszteroidok dózisa az elváltozások súlyosságától függ. A bélpihenés kötelező akut hasi és vérző betegeknél. A műtétet bélperforációval és tartós vérzéssel rendelkező betegeknél mérlegelik. Az invazív sebészeti beavatkozások gyakran a gyulladásos sejtek túlzott beszivárgását eredményezik a kezelt szövetekbe, majd anasztomotikus szivárgással járnak. Ennek a szövődménynek a megelőzése érdekében a műtét után néhány napig meghatározatlan kortikoszteroid adagokat kapnak a betegek. Még akkor is, ha a műtét sikeres, a betegek körülbelül felénél ismételt műtétre van szükség a kiújulás miatt. Volt egy javaslat, hogy az azatiopurin használata hasznos lenne. Az ismételt műtét sebessége csökkenthető azatopurin alkalmazásával entero-BD-ben szenvedő betegeknél. Megállapították, hogy a mesenterialis artériákba történő intraarteriás szteroidinjekciók a hagyományos kezelésekre nem reagáló súlyos entero-BD-ben hatnak [57] (3. táblázat).

A Behçet-kór egy ismeretlen etiológiájú multisisztémás gyulladásos betegség, amely általában fekélyes megnyilvánulásokként fordul elő: aftos szájgyulladás és a nemi szervek fekélyei. A betegség kezdetén a diagnózis bizonytalan a különféle klinikai megnyilvánulások és a teljes klinikai kép megnyilvánulásáig tartó hosszú időszak miatt. Mivel sem a laboratóriumi adatok, sem a hisztopatológiai jelek nem igazán patognomonikusak Behçet-kórban, a differenciáldiagnózis az anamnézis gondos értékelésétől és az egyidejű szisztémás megnyilvánulások kimutatásának aprólékos fizikális vizsgálatától függ. Néha néhány laboratóriumi vizsgálat segíthet a diagnózis felállításában. A szemészeti, reumatológiai, neurológiai és gasztroenterológiai szakterületre történő utalást figyelembe kell venni, ha javallt.