Fizikai aktivitás és genetikai hajlam az elhízásra egy többnemzetiségű longitudinális vizsgálatban

Tárgyak

Absztrakt

Bevezetés

Az elhízás globális járványgá vált 1, és számos kockázatos tényező számos káros egészségügyi következményre, köztük pszichés zavarok, osteoarthritis, 2-es típusú cukorbetegség, magas vérnyomás, szív- és érrendszeri betegségek, rák és végül 8–13 évvel rövidebb várható élettartam súlyosabb esetben formák 2,3. Mivel az elhízás növekvő gyakorisága elsősorban a környezeti expozíció változásainak tulajdonítható, mint például a túlzott energiafogyasztás, a mozgásszegény életmód és az alvási adósság 4, a legújabb kutatások az elhízási járvány visszaszorításának megelőző stratégiáira összpontosítottak 5 .

E környezeti változások globális hatása ellenére úgy tűnik, hogy az elhízás elsősorban a genetikailag hajlamos egyéneknél nyilvánul meg, és az expozíciós populációk között magas az egyének közötti variáció 6. A jelenlegi bizonyítékok azt mutatják, hogy az elhízással kapcsolatos tulajdonságok öröklődésének becslését életmódbeli tényezők, például fizikai aktivitás (PA) módosíthatják. Jelentős gén-környezet kölcsönhatások (GEI) között FTO az intron 1 variációját és a PA-t következetesen megtalálták 16 független keresztmetszeti és intervenciós vizsgálatban, melyeket európai, kelet-ázsiai és afrikai származású gyermekek és felnőtt populációk végeztek 8,9,10. Egy nemrégiben végzett metaanalízis 111 421 európai származású alanyon megerősítette a jelentős PA x genetikai kockázati pontszám (GRS) kölcsönhatást 12 elhízásra hajlamos SNP-vel, és kimutatta, hogy ez a kölcsönhatás észrevehetőbb Észak-Amerikában élő alanyokban 11 .

Anyagok és metódusok

A tanulmány résztvevői

A vizsgálat adatait a 2-es típusú cukorbetegség (T2D) kockázatának kitett résztvevők leendő kohorszán keresztül gyűjtötték, amelyet korábban részletesen leírtak 22,23. Röviden: az EpiDREAM összesen 24 872 olyan személyt vett fel 21 országból, akiket megvizsgáltak a DREAM klinikai vizsgálatba való belépésre való jogosultság érdekében 22. Azokat az egyéneket, akiket a családi kórtörténet, az etnikum és a hasi zsírbetegség alapján a 2-es típusú cukorbetegség kockázatának tekintettek, 75 gramm orális glükóz-tolerancia teszt (OGTT) segítségével szűrjük. Az 1960-as DREAM résztvevők egy része rosiglitazont kapott a követés során. Valamennyi résztvevő 18–85 éves volt, és 2001. július és 2003. augusztus között vizsgálták őket. Összesen 17 423 alanyra koncentráltunk hat etnikai csoportból (dél-ázsiai, kelet-ázsiai, európai, afrikai, latin-amerikai, bennszülött észak-amerikai) a fenotípusos és az 50 K géncentrikus tömb információ az EpiDREAM vizsgálatban (1. kiegészítő ábra). Az eigensoft szoftvert használó 17 423 személy ellenőrizte az önjelölt etnikai hovatartozást (http://genepath.med.harvard.edu/

reich/Software.htm) és 40 személyt soroltak át. Ennek a főkomponens-elemzésnek az első 10 komponensét megtartottuk a populáció rétegződéséhez igazodva (2. kiegészítő ábra).

A kiindulási 17 423 résztvevő közül a nyomon követési elemzéseink 9 228 résztvevőt vettek figyelembe teljes genotípus- és fenotípus-adatokkal. A résztvevők közötti időközi és utolsó látogatások a szűrővizitásuk után 12–24 hónappal és 36–48 hónappal (medián követési idő 3,3 év) következtek be. Azokkal a résztvevőkkel, akik nem tudtak személyes klinikai látogatásokat elvégezni, telefonon vagy levélben 23 vették fel a kapcsolatot. Az EpiDREAM tanulmányt a helyi etikai bizottságok jóváhagyták, és a tanulmány módszertanát a jóváhagyott irányelveknek megfelelően hajtották végre. Tájékoztatott beleegyezést szereztek minden alanytól, mielőtt részt vettek a tanulmányban, a Helsinki Nyilatkozattal összhangban.

Genotipizálás

Az EpiDREAM vizsgálat 19 197 résztvevőjében gyűjtötték össze a DNS-kivonathoz szükséges Buffy-kabátokat (1. kiegészítő ábra). A DNS-t a Gentra rendszer vonta ki. A genotipizálást az Illumina CVD gyöngy chip mikroray ITMAT Broad Care (IBC) 24. tömbjével végeztük. A genotipizálást a McGill Egyetemen és a Genome Quebec Innovációs Központban végeztük az Illumina Bead Studio genotipizáló moduljának 3.2-es verziójával. Összeállítottunk egy listát azokról az SNP-kről, amelyek genomiális jelentőséget (P-8) értek el BMI vagy bináris elhízás státusszal az európai származású populációkban. Három különböző stratégiát használtunk az SNP kiválasztási eljárás optimalizálására kulcsszó kereséssel (pl. BMI) i) a Nemzeti Emberi Genomkutató Intézet (NHGRI) GWAS katalógusán (www.genome.gov/gwastudies/) ii) a HuGE Navigator GWAS Integrator (www.hugenavigator.net/HuGENavigator/gWAHitStartPage.do) iii) a PubMed adatbázis (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed). Ennek a stratégiának a felhasználásával végül 72 független SNP listát vezettünk be, amelyek az elhízással kapcsolatos tulajdonságokkal társulnak. Ebből a listából 14 SNP állt rendelkezésre az IBC 50 K SNP tömb 1. és 2. verzióján (1. kiegészítő táblázat). A kiválasztott SNP-k nem mutattak szignifikáns (P −6) eltérést a Hardy-Weinberg-egyensúlytól (HWE) a hat etnikai csoportban. A 14 SNP hívási aránya 99,8–100% között volt (1. kiegészítő táblázat).

Fenotipizálás

Az OGTT mellett a résztvevők kitöltöttek egy kérdőívet, amely demográfiai adatokat, kórtörténetet és PA viselkedést tartalmazott a kiinduláskor és a nyomon követés során. Antropometrikus méréseket végeztek, beleértve a magasságot, a súlyt, a derekat és a csípő kerületét standardizált 22 protokoll alkalmazásával. A magasságot (m), a súlyt és a csípő kerületét (HC) (cm) képzett orvosi személyzet mérte. Az állási magasságot 0,1 cm pontossággal, a súlyt pedig 0,1 kg pontossággal mértük könnyű ruházatban. A csípő kerületét két példányban mértük a nagyobb trochanterek szintjén egy nem hajlékony mérőszalaggal, hozzáerősített rugós mérleggel, 750 g tömeggel. A két mérés átlagát használtuk minden elemzés során. A testtömeg-indexet (BMI) a kilogrammban kifejezett tömeg és a magasság méter (m) négyzetben osztva osztották ki. Body Adiposity Index-et (BAI) használtunk, amely a test adipozitási százalékát becsli közvetlenül a magasság és a csípő kerülete alapján 25. Pontosabban, BAI = [(csípő kerülete)/((magasság) (1,5)) - 18], a csípő kerülete és magassága centiméterben és méterben van kifejezve, 25 .

A 2003-as ADA-kritériumokat arra használták, hogy a résztvevőket normál glükóz-toleranciával (NGT), csökkent éhgyomri glükózzal (IFG), csökkent glükóz-toleranciával (IGT) vagy T2D-vel osztályozzák a kiindulási értéken, amit orális glükóz-tolerancia teszt igazolt. A normoglikémiát éhomi plazma glükózként határozták meg 26. Az IFG és az IGT egy kategóriába esett, és ez a három csoport (normoglikémia, IFG/IGT, cukorbetegség) tartalmazta a glikémiás állapot változót.

A PA-mérések 41 különböző fizikai tevékenységben való részvétel önjelölt idején alapultak (2. kiegészítő táblázat). Az energiafelhasználás kvantitatív mértékét (Metabolic Equivalent Score, MET score) ennek az információnak és a fizikai aktivitások frissített összefoglalójának 20 felhasználásával vezették le. Minden tevékenységhez MET-pontszámot rendeltek az adott tevékenység energiaköltsége alapján. Az egyes szabadidőre és munkával kapcsolatos tevékenységekre fordított energiát úgy becsültük meg, hogy a részvétel óráit/hetét megszoroztuk a megfelelő MET értékkel. Ezeket az intézkedéseket az összes tevékenység során összesítették, hogy átfogó becslést nyújtsanak az energiaköltségekről, amelyek heti MET percekben vannak megadva. Ezt a kvantitatív mértéket összehasonlították egy rövid, önállóan bejelentett, kategorikus méréssel, amely a PA szabadidős és munkahelyi részvételén alapult. A résztvevők egy-három skálán értékelték a munkahelyi és szabadidős PA szintet, hogy kialakítsák az alapvető PA pontszámot (1 = ülő, 2 = közepesen aktív, 3 = nagyon aktív).

Statisztikai elemzések

Eredmények

A vizsgált kohorsz jellemzői

Az EpiDREAM vizsgálat klinikai és antropometriai jellemzőit az 1. táblázat foglalja össze. A résztvevők átlagos életkora 52,7 év volt, a kohorsz etnikai megoszlása 53,9% európai, 18,9% latin, 15,8% dél-ázsiai, 7,2% afrikai, 2,9% Indián, 1,3% kelet-ázsiai. Az elemzésben szereplő egyének 17-et képviseltek az eredeti 21 országból, ahonnan toborzás történt (4. kiegészítő táblázat). A kiinduláskor 30,2 (SD = 6,22) kg/m 2 átlagos BMI-t és 33,0 (SD = 7,49) átlagos BAI-t figyeltek meg, és az átlagos energiafelhasználás 320,50 MET-perc/hét volt (SD = 409,20). A jelen elemzéshez 17 423, a nyomon követés során 9 228 résztvevőre összpontosítottunk, akik teljes genotípus- és fenotípus-adatokkal rendelkeztek. A medián idő az alapszintű szűrővizsgálat és a végső kapcsolatfelvétel között 3,3 év volt. Követés után az átlagos BMI és BAI 30,32 (SD = 5,79) és 33,78 (SD = 7,59) volt, és az átlagos energiafelhasználás kissé csökkent, 301,50 MET-perc/hétre csökkent (SD = 368,04).

A fizikai aktivitás hatása a BMI/BAI-ra

A kiinduláskor a kvantitatív MET-pontszám szignifikánsan összefüggött mind a csökkent BMI-vel, mind a BAI-val (2. táblázat). Egybevágóan az alap PA pontszám (alacsony - mérsékelt - magas PA) szignifikánsan összefüggött az alacsonyabb kiindulási BMI-vel és a BAI-val. Hasonló összefüggéseket találtak a kiindulási MET pontszám, valamint a BMI és a BAI között az utánkövetés során. A kiindulási alap PA-pontszám a követett BMI és a BAI csökkenésével is társult. A kiindulási MET pontszám nem társult BMI változással vagy BAI változással. Az alap PA-pontszám nominálisan a csökkent BMI-változással és a BAI-változással társult a követés során.

Az SNP-k/GRS hatása a fizikai aktivitásra

Először a 14 elhízásra hajlamosító SNP-ket és a megfelelő GRS-t vizsgáltuk az alapvető PA-pontszámnak a nem, életkor, etnikai hovatartozás, glikémiás státusz és BMI alapján történő korrekciójára vonatkozóan (3. táblázat). Megfigyeltünk egy nominális kapcsolatot az SNP-k közül három és az alap PA-pontszám között: NTRK2 rs1211166, BDNF rs1401635 és NPC1 rs1805081. Az elhízási kockázat GRS és az alapvető PA pontszám közötti összefüggés nem volt szignifikáns. A BMI helyett a BAI-hoz igazítva ugyanaz a három SNP maradt nominálisan összefüggésben az alap PA-ponttal, következetes hatásirányban (5. kiegészítő táblázat).

A 14 SNP egyike sem mutatott szignifikáns kapcsolatot a MET ponttal a nem, életkor, etnikai hovatartozás, glikémiás állapot és BMI alapján történő kiigazítás után (3. táblázat). Az elhízási kockázat GRS és a MET pontszám közötti összefüggés szintén nem volt szignifikáns. Hasonló eredményeket találtunk a BMI helyett a BAI-ra történő kiigazításkor (5. kiegészítő táblázat).

A 14 elemzett SNP közül csak egy (NTRK2 rs1211166) névleges összefüggést mutatott az alap PA pontszám változásával (6. kiegészítő táblázat). A 14 SNP egyike sem mutatott jelentős összefüggést a MET pontszám változásával. Az elhízás kockázatának GRS-je nem társult az alapvető PA-pontszám változásával vagy a MET-pontszám változásával (6. kiegészítő táblázat).

Az SNP-k/GRS hatása a BMI/BAI-ra

A kiinduláskor négy SNP elhízási kockázati allélje társult a BMI-vel és a BAI-val. FTO rs1421085 és CDKAL1 Az rs2206734 szignifikánsan társult a nagyobb BMI/BAI-val, míg TNNI3K rs1514176 és GIPR Az rs11671664 névlegesen a megnövekedett BMI/BAI-hoz kapcsolódott (4. táblázat). A kiinduláskor a GRS szignifikánsan társult a nagyobb BMI-vel és BAI-val.

A nyomon követést követően három SNP (FTO rs1421085, TNNI3K, rs1514176, GIPR 11671664) és a GRS emelkedett BMI-vel és BAI-val társult (4. táblázat). CDKAL1 Az rs2206734 névleges összefüggést mutatott csökkent BMI és BAI változással. A GRS nem volt összefüggésben a BMI vagy a BAI változásával.

Interakciós elemzések

A PA-val folytatott interakciós tesztek az SNP-k/GRS azon alcsoportjára korlátozódtak, amelyek nominális vagy szignifikáns összefüggést mutattak ki a BMI/BAI-val a kiinduláskor és/vagy az utánkövetés során. A kiinduláskor a MET pontszám módosította a FTO kockázati allél a BMI-n és a BAI-n (5. táblázat). Minden további FTO a kockázati allél (C) a (1) BMI növekedésével 0,60 kg/m 2 (P = 1,1 × 10 −4), a BAI 0,45 (P = 5,7 × 10 −3) növekedésével társult a legalacsonyabb MET pontszámban (2) A BMI növekedése 0,26 kg/m 2 (P = 0,05), a BAI növekedése 0,20 (P = 0,15) a legmagasabb MET pontszámú tercilisben. Ez azt jelzi, hogy a FTO A BMI-n és a BAI-n az rs1421085 a PA révén 57, illetve 56% -kal csökkenthető.

Az alapvető fizikai pontszám is módosította a FTO a BMI és a BAI kockázati allélje a kiinduláskor (5. táblázat, 1. ábra). Minden további elhízási kockázati allél (C) az (1) BMI növekedésével 0,71 kg/m 2 (P = 1,4 × 10 −7), a BAI növekedésével 0,62 (P = 2,1 × 10 −5) volt az inaktív csoportban és (2) a BMI növekedése 0,35 kg/m 2 (P = 0,03), a BAI növekedése 0,40 (P = 0,02) az aktív csoportban. Ez azt jelzi, hogy a PA 36–51% -os csökkenéssel jár együtt FTO rs1421085 az elhízás mértékéről a kiinduláskor. Emellett érzékenységi elemzést is végeztünk a BPA x elemzésére FTO rs1421085 interakció a kiindulási BMI-hez csak nem cukorbeteg betegeknél, és hasonló eredményeket talált (β = −0,40, 95% CI = −0,62 - −0,19, P = 2,4 × 10 −4).

Az átlagos kiindulási BMI-értékek fizikai aktivitási szint (PA) és FTO rs1421085 genotípus.

Az alapvető PA pontszám kölcsönhatásba lépett FTO rs1421085 a BMI és a BAI modulálásában nyomon követéskor. Minden további elhízási kockázat allél (C) az (1) BMI növekedésével 0,72 kg/m 2 (P = 1,1 × 10 −5), a BAI növekedésével 0,75 (P = 3,4 × 10 −4) volt az inaktív csoportban és (2) a BMI növekedése 0,19 kg/m 2 (P = 0,39), a BAI növekedése 0,19 (P = 0,44) az aktív csoportban. Ez 74–75% -os csökkenésnek felel meg FTO rs1421085 a BMI/BAI-n a nyomon követéskor.

Nem figyeltek meg szignifikáns interakciókat TNNI3K rs1514176, CDKAL1 rs2206734, GIPR rs11671664 vagy az elhízás kockázatának GRS-je és az alap PA/MET-pontszám a BMI/BAI-n a kiindulási, követési vagy változáskor.

Tekintettel arra, hogy Ahmad et al. 11 számolt be a FTO x A PA-interakció 10-szer nagyobb Észak-Amerikában az európai kohorszokhoz képest, és egy háromutas interakciót is elemeztünk (FTO x PA x észak-amerikai rezidencia) az európai résztvevők alcsoportja között, hogy kövesse ezt a megállapítást. Bár a háromutas interakció nem volt szignifikáns (β = −0,01, 95% CI = −0,03 - 2,8 × 10 −3, P = 0,10), tudomásul vesszük, hogy a 3-utas interakciók kimutatására vonatkozó statisztikai képességünk ebben az alcsoportban korlátozott volt és ez az egyesület további vizsgálatot indokol.

Vita

Tekintettel az egyre növekvő egyetértésre, miszerint a táplálékbevitel lehet az elhízási járvány fő mozgatórugója 40, fontos megjegyezni, hogy mindkét PA-intézkedés jelentős összefüggést mutatott mind az adipozitási mérésekkel mind a kiinduláskor, mind az utánkövetés során. Ez azt jelzi, hogy a PA befolyásolhatja az elhízást, annak ellenére, hogy a résztvevők életmódja széles. A PA értékét az elhízás kezelésére felismerték az Országos Egészségügyi és Táplálkozási Vizsgálat (NHANES) 1988–2010 közötti kohorszjának friss elemzésében, amely szerint a PA nagyobb hatással volt a BMI és a derék kerülete alakulására, mint a kalóriabevitel 41. Keresztmetszeti elemzéseink azt mutatják, hogy heti egy óra kocogás vagy úszás (8,0 MET aktivitás) kb. 0,5 kg/m 2 BMI csökkenéssel járt. Ezek az adatok együttesen megkérdőjelezik azt az elképzelést, hogy az elhízási járványt elsősorban a túlzott kalóriabevitelnek tulajdonítsák 40, és támogatják a PA univerzális értékét az egészséges testsúly fenntartása érdekében 41 .

Bár a MET pontszám átfogóbb értékelést nyújt a PA részvételéről, csak 11 015 (63%) résztvevő fejezte be a MET pontszám értékelését, összehasonlítva az 17 407 (99%) résztvevővel, akik teljesítették az alapvető PA pontszámot. A kisebb mintanagyság által kiváltott energiaveszteséget ellensúlyozhatta a MET pontszám hozzáadott pontossága. A GEI szimulációi azt mutatták, hogy nagyjából 2 000 résztvevőből álló, pontosan mért környezeti expozíciós és eredményadatokkal rendelkező mintára van szükség a nagy nagyságrendű GEI (a genetikai kockázat becslésének megkétszereződése az expozíciós csoportban az exponálatlan csoporthoz képest) ésszerű észleléséhez teljesítmény (95% teljesítmény, P = 1 × 10 −4) 42. A környezeti expozíció kevésbé pontos mérésével a minta méretigénye 100 000 résztvevőre emelkedhet, hogy azonos kölcsönhatás detektálható legyen összehasonlítható 42,43 teljesítménnyel. Rövid PA-értékelés használata lehet a legjobb kompromisszum a minta méretigényének és a kellő pontosság szükségességének kiegyensúlyozására, amint Peters nemrégiben javasolta et al. 44. .

A testzsírtartalom adatainak mérése a GEI vizsgálatokhoz nagy mintaméretekben kevésbé megvalósítható. Csak két kicsi GEI vizsgálat (N 45,46 és a PA x metaanalízise) FTO a bioelektromos impedanciát elemző interakciók több mint 95% -a európaiak volt 16. Tudomásunk szerint ez az első nagyszabású tanulmány, amely beszámol a PA és a kölcsönhatásról FTO rs1421085 a BAI segítségével. Mivel a testzsírtartalom felmérése pénzügyileg megfizethetetlen a nagyszabású elemzések során, a BAI elfogadható módszer lehet a széles körben alkalmazott BMI-mérés kiegészítésére az adipozitás értékelésére a GEI-vizsgálatokban.

E tanulmány korlátai közé tartozik az EpiDREAM kohorsz többnemzetiségű összetétele, ami jelentős heterogenitást adhatott az elemzések során, különösen azért, mert fontos PA különbségek figyelhetők meg a különböző etnikai hátterekben 53. Bár a MET-pontszámot a PA részvételének objektívebb kritériumaival számolták, a 41 különböző tevékenységben való részvétel felidézése hibaforrást és/vagy felidézési torzítást eredményez. Mivel a tanulmányban kiválasztott, az elhízásra hajlamosító SNP-k nagy részét eredetileg európai populációkban azonosították, előfordulhat, hogy más etnikai csoportokban nem lehetnek ideális helyzetek az ok-okozati SNP-k számára. Tudjuk, hogy a 14 elemzett SNP csak az érvényesített elhízási SNP-k aktuális listájának egy részhalmazát képviseli. Végül az EpiDREAM populáció (a hiperglikémiás kockázat miatt azonosított résztvevők) nem reprezentatív az általános populációra, és a nyomon követési elemzésből hiányzó résztvevők szisztematikus torzítást hozhattak létre mintánkban. Ez az elfogultság azonban nem befolyásolhatja eredményeinket, mivel a BMI (P = 0,25) vagy a BAI (P = 0,21) között nem figyeltek meg szignifikáns különbségeket azok között, akik befejezték a követést, és akik nem.

Ennek az elemzésnek az erősségei közé tartozik a pontos MET pontszám, kiegészítve a BMI-t a nemrégiben kifejlesztett BAI-val, a leendő kohorsztervvel és a többnemzetiségű mintával.

Összefoglalva, azonosítottunk egy kölcsönhatást a FTO SNP rs1421085 és PA 17 ország hat etnikai csoportjának leendő kohorszában. Noha ezt korábban bizonyították, ez az első tanulmány, amely ezt a kölcsönhatást prospektíven elemzi a PA mennyiségi mérőszámának felhasználásával, a nemrégiben kifejlesztett BAI és BMI összehasonlításával. Az SNP-ket hajlamosító elhízás PA-ra gyakorolt hatásának elemzése új összefüggéseket tárt fel, bár további vizsgálatokra van szükség ezen hatások megerősítéséhez. Ezek a megállapítások azt sugallják, hogy az elhízás-megelőzési programok, amelyek hangsúlyozzák az erőteljes PA-t a genetikailag veszélyeztetett alcsoportok számára, értékes hozzájárulást jelenthetnek az elhízás elleni globális küzdelemhez.

további információ

Hogyan lehet idézni ezt a cikket: Reddon, H. et al. Fizikai aktivitás és genetikai hajlam az elhízásra egy többnemzetiségű longitudinális vizsgálatban. Sci. ismétlés. 6., 18672; doi: 10.1038/srep18672 (2016).