Frissítés a bőr kalcifilaxisáról

Uwe Wollina

Dresden-Friedrichstadt Akadémiai Oktató Kórház Dermatológiai és Allergológiai Tanszékéről, 01067 Drezda, Németország

Absztrakt

A kalcifilaxis pusztító rendellenesség, amelynek 80% -os halálozási aránya a szepszis és a szervi elégtelenség miatt következik be. Ennek a ritka betegségnek a jellemzői az arterioláris média meszesedése, a trombotikus bőr ischaemia és a nekrotikus fekélyek. Az érrendszer meszesedésének különböző mechanizmusai kalcifilaxishoz vezethetnek. A prognózis szempontjából a legfontosabb a mély bőr fekélybiopsziával végzett korai diagnózis. Itt a bőrgyógyászok jelentős szerepet játszanak, bár a kezelés általában interdiszciplináris megközelítést igényel. A műtéti eljárások a múltban a kezelés sarokkövei voltak, ideértve a mellékpajzsmirigy eltávolítását is, de a közelmúltban új orvosi kezelések jelentek meg, amelyek célja az ásványi anyagok zavarainak normalizálása a nátrium-foszfát szérumkoncentrációjának csökkentése, valamint a kicsapódás és a meszesedés megakadályozása érdekében. Multimodális terápia indokolt, de csak a bőrfekélyek agresszív műtéti eltávolítása mutatott jelentős eredményjavulást.

Bevezetés

Amit tudtak?

A kalcifilaxis a kis és közepes artériák gyulladásos betegsége, amelyet meszesedés, tromboembólia és fájdalmas bőrfekély jellemez. A leggyakoribb patológiák a végstádiumú vesebetegségek, a diabetes mellitus, az autoimmun rendellenességek és a rosszindulatú rendellenességek.

A calciphylaxis kifejezést Selye hozta létre a múlt század 1960-as évek elején. Megértette a betegséget egyfajta túlérzékenységként, és számos „kalcigént” azonosított (az allergénekkel analóg módon), amelyek részt vesznek a szubkután meszesedésben. [1]

Manapság a kalcifilaxist a progresszív érrendszeri meszesedés szindrómájaként definiálják, különféle patológiák miatt. Mivel a betegség terminális veseelégtelenségben szenvedő betegeknél megfigyelhető, a kalcifikus urémiás arteriolopathia kifejezést használták fel. [2] De a vesepatológia nem elengedhetetlen a kalcifilaxia kialakulásához. [3]

Meghatározás

A kalcifilaxis az arterioláris média meszesedésének, a trombotikus ischaemia és a necroticus fekély krónikus progresszív szindrómájának definiálható. A kalcifilaxis akkor alakul ki, ha a vér kalcium- és foszfátszintje meghaladja az oldhatósági tartományukat, ami lerakódásokhoz vezet az arterioláris falakban. A szisztémás és a bőr kalcifilaxis differenciált. A szisztémás kalcifilaxisban hiányozhatnak fekélyek. [4]

Ebben az áttekintésben kizárólag a bőr kalcifilaxisára fogunk összpontosítani, mivel ez a kalcifilaxis azon része, amellyel a bőrgyógyász szembesülhet. A súlyos fekélyfájdalom fontos klinikai tünet a bőr kalcifilaxisában. A bőr kalcifilaxisát fel lehet osztani központi és disztális típusokra. Úgy tűnik, hogy a disztális típus jobb prognózissal rendelkezik, de hiányoznak a bizonyítékokon alapuló adatok. [5]

Járványtan

Olmsted (Minnesota) népességalapú tanulmányában az előfordulás 4,5 millió volt egy millió lakosra egy évben. [6] A hemifializált betegek kumulatív incidenciája a nyugati világban a hemodializált betegek körében körülbelül 1%, a prevalencia pedig 4,1-4,4%. [4,7,8]

Patogenezis

A kalcifilaxis központi mechanizmusa a meszesedő arteriolopathia, ahol az érszövet osteoidszerű szövetré fejlődik. Az érfal simaizomsejtjei transzdifferenciálódnak osteoidszerű sejtekké, amely fenotípusos eltolódás a proliferáció növekedése nélkül következik be. Számos mechanizmus vehet részt: (a) a meszesedés gátlóinak elvesztése, (b) az extra-csontos meszesedés induktorai, (c) keringő kicsapódó komplexek és (d) sejthalál. [9]

A kezdeti lépés a makrofágok és az érsejtek bevonásával járó gyulladásból áll. [10–12] Ezt követik a különböző jelzőmolekulák, például a csontmorfogenetikus protein-2 (BMP-2), a Wnts, a mellékpajzsmirigy-hormonhoz kapcsolódó parakrin szignálok. polipeptid, osteopontin, osteoprotegerin és mátrix Gla-protein. [13] Ebben az útban döntő tényező a foszfát. A foszfátot a Pit-1 típusú, III-as típusú nátrium-függő foszfát-transzporter szállítja a simaizomsejtekbe. A BMP-2 serkenti a simaizomsejtek foszfátfelvételét. E folyamat során mind a Pit-1 messenger ribonukleinsav (mRNS), mind a Pit-1 fehérje fel van szabályozva. [14]

Terminális veseelégtelenségben szenvedő betegeknél a kapcsolódó anyagcserezavarok hozzájárulnak az érrendszer meszesedéséhez, például hiperglikémia, hiperfoszfatémia, hiperkoleszterinémia, magas vérnyomás, parathormon-rezisztencia és iatrogén kalcitriolfelesleg. [15]

Az érfalak meszesedése növeli a merevséget, a pulzushullám sebességét és az iszkémiás eseményeket, valamint növeli a szív- és érrendszeri morbiditást és a mortalitást. [16]

Kapcsolódó rendellenességek és kockázati tényezők

A terminális veseelégtelenség a legfontosabb betegség, amely a kalcifilaxishoz kapcsolódik. [2,4,5] Az ilyen betegeknél számos azonosított rizikófaktor van a kalcifilaxia kialakulásában, beleértve a hiperfoszfatémiát; Ca foszfortermék,> 70 mg 2/dl 2; a vér ülepedési sebessége,> 30 mm/h; alumínium,> 25 ng/ml; a kalciumszint emelkedése; és a szérum albumin csökkenése. [5,17,18] Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek, például kalcium-alapú foszfátkötők, K-vitamin antagonisták és heparin további kockázati tényezők. [5,18,19]

A társult betegségek másik fontos csoportja az autoimmun rendellenességek, például a szisztémás lupus, a reumás ízületi gyulladás, az óriássejtes arteritis és mások. [20–23]

A rendellenességek ezen csoportjában a vesefelhaladás nem szükséges a kalcifilaxishoz. Csapadékfaktor lehet a szisztémás kortikoszteroid terápia és az ezzel összefüggő protein C vagy S hiány. [5,24]

További társult rendellenességek a hyperparathyreoidizmus (adenoma vagy carcinoma; másodlagos típus esetén összefüggés van a végstádiumú vesebetegséggel), a diabetes mellitus és a máj- és epebetegségek. [5,23,24] Myeloma multiplex, Hodgkin-kór és lymphomatoid papulosis beszámoltak arról, hogy ritkán járnak kalcifilaxissal. [25,26]

Klinikai bemutatás és diagnosztika

A bőr kalcifilaxisa nem jellegzetes bőrtünetekkel kezdődik, beleértve a szubkután csomókat és az infiltrált plakkokat. Purpurás és elabo-szerű elváltozások fordulhatnak elő. A későbbi stádiumot a progresszív nekrotikus fekélyek kialakulása jellemzi, gyakran furcsa formájú és súlyos fájdalommal [ábra [1a. És 1b. Ábra]. b]. A bőr fekélye erősen negatív prognosztikai tényező. A fekélyek kiindulópontot jelenthetnek a magas, 50-80% -os mortalitással járó szeptikus szövődményeknél. [5,23,24] A disztális bőr calciphylaxis felelős a Németországban tapasztalt lábfekélyek körülbelül 1,1% -áért. [27] A bőr fekélyeinek kevésbé gyakori helyei a mell és a nemi szervek. A diagnózis megerősítéséhez mély bőrbiopszia (nincs lyukasztásos biopszia) szubkután zsírszövettel szükséges. A meszesedett arteriolákat a szubkután zsírba helyezik. A von Kossa-folt megbízható módszer a meszesedett érfalak rutinszerű megjelenítésére. A leggyakoribb hisztopatológiai lelet egy septum kalcifikáló panniculitis. [5,23]

A disztális bőr kalcifilaxisának klinikai bemutatása. a) Újabb fekély, vöröses seb talajjal és serózus váladékkal. (b) Hosszan tartó fekély fibrin borítással, de az újbóli hámképződés jelei nélkül. c) A fekély mély borotválkozása utáni helyzet, osztott bőrű háló-graft transzplantációval, azonos körülmények között

A meszesedés hálószerű mintázatát a sima röntgenfelvételeknél jellemezték a kalcifilaxisra, és ez segíthet a diagnózisban. [28] A laboratóriumi eredmények nem specifikusak és függnek a mögöttes patológiáktól.

Differenciáldiagnózisok

A nephrogén szisztémás fibrózis kezdeti szakasza hasonlíthat a kalcifilaxisra, néha extra-csontos meszesedéssel. [29] A calcinosis cutis főleg autoimmun kollagén-vaszkuláris betegségek esetén jelentkezik, de a fekély ritka. Figyelembe kell venni az autoimmun vasculitist vagy a panniculitist. [17,30,31] A Winiwarter – Buerger-kór és az ergotizmus fájdalmas digitális fekélyeket okozhat. [31,32] A kalcifilaxis klinikailag hasonlíthat a pyoderma gangrenosumra, de a hisztopatológia más. [33]

Kezelés

Általánosságban a kalcifilaxis kezelése multimodális és interdiszciplináris megközelítés. A fő célpontok az érrendszer meszesedésének megszakítása és/vagy visszafordítása, valamint a végzetes szeptikus szövődmények megelőzése.

Orvosi kezelés

Végstádiumú vesebetegség esetén elengedhetetlen az intenzív hemodialízis és az alacsonyabb Ca-tartalmú termékek előnyben részesítése. Az orvosi kezelés elsődleges célja a hyperparathyreosis, a hypercalcaemia és a hyperphosphatemia normalizálása. Egyik sem csökkentheti a szeptikus halálesetek kockázatát.

Nem kalciumot/nem alumíniumot tartalmazó foszfátkötők

A nem kalciumot/nem alumíniumot tartalmazó foszfátkötőket, például a szevelamer-hidrokloridot vagy a lantán-karbonátot előnyben kell részesíteni a végstádiumú vesebetegségben szenvedő kalcifilaxisban szenvedő betegeknél. Az intenzív hemodialízissel csökkenthetik az artériás meszesedést. [34,35]

Biszfoszfonátok

Az amino-biszfoszfonátok gátolják a lágyrész meszesedését. Állatmodellekben a biszfoszfonátok hatnak a makrofágokra és kötődnek a meszesedett vaszkuláris simaizomsejtekhez, ezáltal gátolva a folyamat előrehaladását. Az orális etidronát-dinátriumot és az intravénás pamidronátot egyaránt sikeresen alkalmazták az egyes kalcifilaxisos betegeknél. [36,37] A következő dózisokat alkalmazzák: Ibandronát, havi 150 mg; alendronát, hetente 70 mg; vagy risedronát, heti 35 mg.

Cinacalcet

A cinakalcet a parathormon kalcimimetikus antagonistája, amely képes normalizálni a másodlagos hiperparatireoidizmust. Az akciót a Ca-érzékelő receptor növekvő érzékenysége közvetíti a mellékpajzsmirigyekben. Az adagokat 30 és 180 mg/nap között titráljuk. A sebfájdalom egyes esetekben csökken, de hosszú távon a gyógyszer csökkentheti a csont ásványi sűrűségét. [38,39]

A cinakalcet nem indukálja a mellékpajzsmirigyek autonóm növekedésének tartós fennmaradását. A hatás a kezelés idejére korlátozódik.

Paricalcitol

A parikalcitol a D-vitamin receptorok szelektív aktivátora. Állatmodellekben az aorta meszesedése csökkent. A meszesedésgátló tényezőket, például az osteopontint és a klothot, felül szabályozták. [40] Vannak esettanulmányok a hemodialízissel összefüggő kalcifilaxisra gyakorolt pozitív hatásokról más gyógyszerekkel együtt alkalmazva. [41,42]

Nátrium-tioszulfát

A nátrium-tioszulfát kelátképző szer, antioxidáns hatékonysággal. A gyógyszert intravénásan alkalmazzák a nephrolithiasis és a tumor által kiváltott calcinosis meszesedésében. [43] Egy szakirodalmi áttekintésben 41 calcifilaxisban szenvedő beteget azonosítottak, akiket> 90% -ban kezeltek sikeresen. [44] Hemodializált betegeknél a bőrfekélyek és a fájdalom javulása körülbelül 70% -ban volt megfigyelhető. Hemodialízis után intravénásan, 25% -os dextrózoldatban, 25 g/1,73 m 2 dózisban adják be. Ennek ellenére a nátrium-tioszulfát nem tudta csökkenteni a magas, 71% -os halálozási arányt. [45]

Farnesoid X receptor agonisták

A nukleáris Farnesoid X receptor (FXR) részt vesz a lipid-, szénhidrát- és epesav-anyagcsere szabályozásában. Sejtkultúrában és állatkísérletekben az FXR agonista, a 6α-etil-kenodeoxikolsav gátolja a sejtek foszfát által kiváltott mineralizációját és javítja a vese érrendszeri meszesedését. [46] A jövőben az FXR agonista a gyógyszerek új osztályát jelentheti a kalcifilaxis orvosi kezelésében.

Fájdalomkontroll

A fájdalomcsillapítás a beteg életminőségének javítására tett kísérletek jelentős része. [47] Multimodális megelőző fájdalomcsillapítás ajánlott, elegendő adag opioiddal, ketaminnal vagy benzodiazepinnel. [48] Opioidrezisztens fájdalom esetén a levometadont sikeresen alkalmazták. [49]

Seb eltávolítása és műtét

A mellékpajzsmirigy eltávolítása

A kalcifilaxis klasszikus műtéti kísérlete a hyperparathyreosis. A mellékpajzsmirigy eltávolítása gyógyító jellegű az elsődleges hiperparatireózisban. Másrészt az eljárás önmagában nem hatékony másodlagos vagy tercier hyperparathyreosis esetén a kalcifilaxisban szenvedő betegek kimenetelének javítására. [50] A bariatriás műtétet követő betegek különös gondot igényelnek, mivel a mellékpajzsmirigy eltávolítását követően életveszélyes hipokalcémiát figyeltek meg. [51]

A bőr fekélyeinek műtéte

Az, hogy agresszív sebek eltávolítását kell-e elvégezni a kalcifilaxisban, vita tárgyát képezte. Azok, akik a felszámolás ellen érvelnek, a bőr fekélyének súlyosbodásától tartanak, vagy úgy gondolják, hogy az orvosi gyógyszeres terápia képes megakadályozni a katasztrofális kimenetelt. [52,53]

A steril gombákkal történő sebek eltávolítását sikeresen alkalmazták, de ez nem mindig elegendő a teljes fekélygyógyulás kiváltásához. [54] Tekintettel a hisztopatológiára, a kiürítésnek nemcsak az eschar és a bakteriális biofilm eltávolítására kell törekednie, hanem a gyulladt zsírszövetre is. Az agresszív eltávolítás egyetlen legitimációja az eredmény javulása a sebfertőzés, a szepszis és a szervelégtelenség csökkentésével.

A rendelkezésre álló adatok alátámasztják ezt az elképzelést: Az agresszív debridement javítja a calcifilaxisban szenvedő betegek eredményét. A debridement és a mellékpajzsmirigy-eltávolítás jobb eredményt hozott, mint önmagában a mellékpajzsmirigy-eltávolítás [41].

Egy retrospektív vizsgálatban a műtéti debridementen átesett betegek szignifikánsan jobb 1 éves túlélési arányt mutattak a kontrollokhoz képest: 61,6%, szemben 27,6% (P = 0,008). [5]

Az agresszív műtéti eltávolítás kombinálható osztott bőrű háló-graft transzplantációval [1c. Ábra]. A kalcifilaxisban, terminális veseelégtelenségben és diabetes mellitusban szenvedő betegeink retrospektív 3 éves elemzésében az egyéni bőrátültetés aránya 30-90% volt. Hét betegből hatnál teljes sebzárást sikerült elérni. Nem figyeltünk meg műtéttel kapcsolatos szövődményeket, se sebfertőzést vagy vérmérgezést. A betegek az életminőség gyors javulásáról és a fájdalom csökkenéséről számoltak be [55].

A negatív nyomású sebterápia növelheti a bőroltások felvételi arányát krónikus lábfekély esetén. [56] Azt, hogy a kalcifilaxiában történő alkalmazása további előnyt jelent-e a betegek számára, még nem lehet eldönteni a kis számú publikált eset miatt.

A vaszkuláris műtét, az ismételt agresszív eltávolítás és a bőrtranszplantáció által végzett revaszkularizáció javíthatja a végtagok megmentési arányát. [58]

Hiperbarikus oxigénterápia

A kalcifilaxisban szenvedő betegek sebgyógyulásának javulásáról akkor számoltak be, amikor a hiperbarikus oxigénterápiát (HOT) adták hozzá adjuváns kezelésként több alkalommal. vagy összehasonlító vizsgálatban.

Következtetések

Kétségtelen, hogy a calciphylaxisos betegek interdiszciplináris ellátásra szorulnak. A vese végstádiumhoz kapcsolódó kalcifilaxis multimodális terápiája magában foglalja az intenzív hemodialízist nem-kalcium/nem alumínium foszfátkötőkkel, nátrium-tioszulfát, cinakalcet, HOT és parathyreoidectomia következtében, agresszív sebképtelenítés nélkül a sebgyógyulás kudarcát eredményezte a betegek 50% -ában. a halálozási arány 83%. [61]

Még mindig nincs egyetértés a kalcifilaxia optimális kezelésében, de a kezelésnek az összes bőrfekély lezárására kell irányulnia. Az agresszív eltávolítás és a bőr átültetése csökkentheti a seb teljes lezárásáig eltelt időt. Agresszív eltávolítás nélkül a multimodális megközelítés továbbra sem teljes, és a szepszis kockázata továbbra is magas a szisztémás antibiotikum-terápia ellenére.

CME-kérdések

A kalcifilaxis potenciálisan életveszélyes rendellenesség. Melyek az ismert kockázati tényezők?