Gasztrointesztinális szövődmények vesetranszplantált betegeknél

Klinikai immunológiai egység, IRCCS Istituto Auxologico Italiano, Milano, Olaszország

Nephro-Urológiai Osztály, IRCCS Ospedale Maggiore, Milano, Olaszország

Klinikai immunológiai egység, IRCCS Istituto Auxologico Italiano, Milano, Olaszország

Nephro-Urológiai Osztály, IRCCS Ospedale Maggiore, Milano, Olaszország

Összegzés

Bevezetés

A gyomor-bélrendszeri szövődmények előfordulási gyakorisága a veseátültetés során viszonylag magas, 20% körül mozog [1]. Ezek a szövődmények a betegek körülbelül 10% -ánál súlyosak lehetnek [2], és graftvesztéshez, sőt a beteg halálához is vezethetnek. A vesetranszplantált betegek leggyakoribb gyomor-bélrendszeri szövődményei a szájüregi elváltozások, a nyelőcsőgyulladás, a peptikus fekély, a hasmenés, a vastagbél vérzése vagy a perforáció. Ezek a rendellenességek összefüggésben lehetnek gyógyszerekkel, fertőzésekkel és/vagy a már meglévő gyomor-bélrendszeri patológia súlyosbodásával.

Szájüregi elváltozások

A ciklosporin által kiváltott íny hiperplázia jól ismert szövődmény vesetranszplantált betegeknél, amelyet súlyosbíthat a kalciumcsatorna-blokkolók egyidejű alkalmazása [3, 4]. A megelőzés megfelelő szájhigiéniával fontos a gyulladásos komponens szabályozásában és a túlnövekedés súlyosságának csökkentésében. Az azitromicinnel végzett 5 napos kezelés egyes betegeknél javíthatja a szubjektív tüneteket és a klinikai képet [5]. Más esetekben szükség lehet fogszabályozó terápiára.

Az Aphtous fekélyek gyakran előfordulnak, és ugyanazon betegen gyakran kiújulnak. Általában a citomegalovírus (CMV) okozza őket. Az Aphtous fekélyek jól körülhatárolt köröket mutatnak, és lehetnek egyszeresek vagy többszörösek. A fekélyek a szájnyálkahártya minden területén megtalálhatók, kivéve a kemény szájpadot, az ínyt és a bélgát határát. A fekélyágyakból nyert biopsziás minta általában intranukleáris zárványokat mutat, amelyek hasonlítanak egy bagolyszemre [6]. A szájfekélyeket gyógyszerek is okozhatják. Egy tanulmányban [7] sziroidok nélküli sirolimusszal és mikofenolát-mofetillel (MMF) kezelt vesetranszplantált betegek körülbelül egynegyedénél fordultak elő. Nem volt világos, hogy a fekélyeket túlzott immunszuppresszió, szteroidhiány okozza-e, vagy inkább a sirolimus orális emulziójának okozták tabletták helyett.

A herpes simplex herpeszet vagy gingivostomatitist okozhat, amelyet gyakran láz, rossz közérzet és lymphadenopathia kísér. A nyálkahártya-vezikulákat a varicella – zoster vírus is okozhatja.

A fehér plakkokkal és szövettanilag jóindulatú hiperkeratózissal jellemzett leukoplakia a száj bármely területén előfordulhat. Még mindig nem világos, hogy a leukoplakia az endogén Epstein – Barr vírus (EBV) aktiválásából vagy exogén EBV fertőzésből ered-e. Néhány transzplantált betegnél ez az elváltozás gyorsan laphámsejtes karcinómává válhat [8]. Az orális szemölcsök gyakoribbak, mint a normális populációban. A Kaposi-szarkóma vörös, lila, barna vagy kékes makulaként vagy csomóként jelentkezhet, általában az ízlésen vagy az oropharynxen található. A szájnyálkahártya és a nyelv számos egyéb premalignus és rosszindulatú elváltozásáról is beszámoltak transzplantált betegeknél.

A veseátültetett betegeknél az orális kandidózis gyakori. Ez lehet az immunszuppresszió eredménye, vagy erőteljes antibiotikus kezelés után alakulhat ki. Rendszertelen vagy elterjedt bőrpírt, eróziós változásokat vagy tipikus krémes felületet okozhat. A nystatin swish és sekély 6 óránként vagy a klotrimazol hatékonyan megelőzheti a szájüregi és a nyelőcső gombás fertőzéseit. A szájnyálkahártya plakkszerű elváltozásai szintén társulhatnak a baktériumok elszaporodásával, ezért antibiotikumokkal és antiszeptikumokkal kell kezelni.

Nyelőcső rendellenességek

A vesetranszplantált betegeknél a leggyakoribb nyelőcső rendellenességet a kandidális oesophagitis képviseli. Ez általában az átültetést követő 6 hónapon belül következik be, és különösen gyakori leukopéniás vagy túlzottan immunszuppresszált betegeknél, valamint cukorbetegeknél, valamint olyan betegeknél, akik legyengültek a fertőzés vagy egyéb szövődmények miatt. A nyelőcsőgyulladás általában candidalis szájgyulladással és epiglottitisszel társul. Esetenként a nyelőcsőgyulladást bonyolíthatja a fungémia. Enyhébb esetek helyi nystatinnal kezelhetők. A legtöbb beteg 2–6 napig reagál az intravénás amfotericin B kezelésére [9]. A nyelőcsőgyulladás egyéb okai közé tartozik a CMV vagy a herpes simplex fertőzés. A herpeszes nyelőcsőgyulladás tipikus megjelenését, amely intenzív immunszuppressziós időszakokban fordul elő gyakrabban, a hólyaggal vagy anélkül többszörös hólyagos elváltozások reprezentálják a teljes nyelőcsőben. Mivel azonban a herpeszes nyelőcsőgyulladás endoszkópos megnyilvánulása változó lehet, a diagnózist citológiával, szöveti vizsgálatokkal és víruskultúrákkal kell megerősíteni. A fertőzés reagál az aciklovirra, amelyet azonnal el kell kezdeni, amint a diagnózis megerősítést nyer, mivel a kezeletlen herpeszes fekélyek vérzéssé válhatnak, ami akár halálos is lehet, vagy nyelőcső perforációvá válhat [10].

A nyelőcsőbe bekerülhet Kaposi szarkóma. Az endoszkópián az elváltozások több szürkés-lila plakkként jelennek meg. Bár a legtöbb elváltozás tünetmentes, az emésztőrendszeri vérzés lehet a betegség első jele.

A gyomor és a nyombél rendellenességei

Számos transzplantált beteg hányingert, hányást, hasi fájdalmat vagy gyomorpanaszokat okozhat. Ezeket a tüneteket számos olyan tabletta okozhatja, amelyet egyes betegeknek naponta szedniük kell, az immunszuppresszív terápia által kedvelt triviális fertőzések, vagy a kalcineurin-inhibitorok, a kortikoszteroidok vagy az MMF specifikus gyomor-toxicitása. Hányinger, hányás, diszpepszia és étvágytalanság különösen gyakoriak az MMF-et kapó betegeknél [1], és összefüggésben vannak a gyógyszer dózisával és a vér csúcskoncentrációjával [11]. Ezek a gyomor káros hatásai irritáló jellegűek és gyakran visszafordíthatók. Számos betegnél azonban szükség lehet dózismódosításra, ami növelheti az akut kilökődés kockázatát [12] és csökkentheti a graft túlélését [1, 13]. A közelmúltban olyan bélben oldódó bevonatú mikofenolát-nátriumot állítottak elő, amely terápiásan egyenértékűnek bizonyult az MMF-vel de novo vesetranszplantált betegeknél [14]. A gyomor-bélrendszeri mellékhatások biztonságossági profilja és előfordulási gyakorisága mindkét csoportban hasonló volt [15].

A szervátültetés során hiperplasztikus és többszörös gyomorpolipok kialakulásáról számoltak be nemrégiben [28]. Az ok ismeretlen. A transzplantáció utáni limfoproliferatív rendellenességek (PTLD) körülbelül 10% -ánál gyomor-bélrendszeri tünetek jelentkeznek [29]. A legtöbb eset EBV-fertőzéssel jár. A gyomor limfóma azonban kialakulhat a H. pylori. Ez a mikroorganizmus gyakran társul a nyálkahártyához társuló limfoid szöveti limfóma, az úgynevezett MALT-limfóma esetével. A nyálkahártyával társult limfoid szövet (MALT) limfómát számos vesetranszplantált betegnél írták le, kevésbé agresszív, mint más limfómák, és meggyógyítható a H. pylori [30].

A gasztroduodenális rendellenességek egyéb okai a CMV és a herpes simplex fertőzés. A CMV-fertőzés az émelygés, hányás, gasztroparézis vagy vérzés gyakori oka. Egy vizsgálatban 54 májtranszplantált, felső gyomor-bélrendszeri tünetekkel küzdő beteg közül 37-nek (69%) volt CMV-pozitív sejtje a gyomor vagy a nyombél nyálkahártyájának biopsziájában [31]. Egy magyarországi vizsgálatban a felső gasztrointesztinális tünetekkel rendelkező szervátültetett betegek 40% -a mutatott biopsziánál pozitív CMV-re adott polimeráz láncreakciót [32].

Vékonybél rendellenességek

A policisztás vesebetegségben szenvedő betegeknél az ischaemia és a vékonybél elzáródásának fokozott előfordulásáról számoltak be, valószínűleg az extrarenalis ciszták által termelt keringő aktív szekretagógok következményeként [33].

A vékonybél fekélyei a vesetranszplantáció ritka, de félelmetes szövődményét jelentik, amelynek kialakulását a kortikoszteroidok, a bél ischaemia, és még gyakrabban a CMV fertőzés is elősegítheti [34, 35]. A klinikai kép a periumbilicalis colicky fájdalomból, émelygésből és hányásból áll. A beteg gyakran vékonybélelzáródással, vérzéssel vagy perforációval jelentkezik. A diagnózis nehéz. A hasi sima filmek eltömődés vagy perforáció jeleit mutathatják. Az endoszkópia felfedheti a magas jejunum fekélyeit. Egy új, nem invazív technika, a vezeték nélküli kapszula endoszkópia lehetővé teszi a teljes vékonybél vizualizálását, és jelentős javulást jelent a diagnózisban. Ha az érintett szegmens perforált, szűkületes vagy vérzik, akkor azt reszektálni kell.

Hasmenés

A hasmenés úgy határozható meg, hogy naponta több mint három bélmozgás, a napi széklet térfogata meghaladja a 150 ml-t. A hasmenés gyakori a vesetranszplantált betegeknél. Az átültetés utáni hasmenés fő okai: fertőzések, immunszuppresszív gyógyszerek, antibiotikumok és egyéb gyógyszerek.

Számos mikroorganizmus felelős lehet hasmenésért, baktériumokért, vírusokért, parazitákért (1. táblázat). Az akut hasmenés leggyakoribb esete vírusos etiológiájú, és általában 1-3 napig tart. A bármilyen okból antibiotikumot kapó transzplantált betegek körülbelül 50% -a fejlődik ki Clostridium difficile- társított hasmenés [36]. A tünetek az antimikrobiális kezelés folyamán bármikor megkezdődhetnek, vagy akár az antimikrobiális szerek leállítását követően is. A pszeudomembranosus vastagbélgyulladás egy toxin által közvetített enterális betegség eredménye, miközben a bél nyálkahártyáján nincs mikrobiális invázió. A leggyakoribb tünet a hasmenés, amely gyakran lázzal jár. A dehidráció, a hipoalbuminémia, az elektrolit zavarok és a vastagbél perforációja a gangrénnel járó nekrotizáló colitis miatt a leggyakoribb szövődmény. Kolonoszkópia, amely egy tipikus pseudomembranosus vastagbélgyulladást mutat, és a C. difficile vagy székletében lévő toxinja megerősítheti a diagnózist. Az esetek körülbelül 20% -ában visszatérő betegség alakulhat ki [37]. A hasmenésért felelős egyéb bélben lévő baktériumok Shigella, Salmonella typhi, Salmonella typhimurium és Campylobacter.

Baktériumok	Clostrydium difficile (orális vankomicin), Salmonella fajok (fluorokinolonok), Campylobacter jeujuni, Listeria monocytogenes (ampicillin-szulbaktám), egyéb enterális kórokozók (Shigella, Yersinia, Escherichia coli)
Vírusok	CMV, Herpes simplex, Adenovirus, Coxachiae, Rotavirus
Paraziták	Criptosporidium, Microsporidium, Isopsora belli, Strongyloides stercoralis, Giardia lamblia (Kinakrin, metronidazol)

A hasmenés másik oka a gyomor-bélrendszeri érintettséggel járó citomegalovírus-fertőzés. CMV enterocolitis esetén lázzal vagy anélkül a gyomor-bélvérzés, a perforáció és a toxikus megakolon lehetséges szövődmények. A transzplantált betegeknél a gyomor-bélrendszeri protozoális fertőzés miatti hasmenésről nem számolnak be gyakran, bár a T-sejtekkel kapcsolatos immunitás fontos szerepet játszik ezen szerek elleni védekezésben.

Gyógyszer által kiváltott hasmenés is gyakori. Az immunszuppresszív szerek hasmenést okozhatnak [38]. Egy vizsgálatban a hasmenés előfordulási gyakorisága szignifikánsan magasabb volt MMF esetén, 3 g/nap, mint az azatioprinnal 1. és 3. évben. A hasmenés MMF-en 2 g/nap dózisban szignifikánsan magasabb volt, mint az azatioprin esetében 6 hónapon belül [39]. Feltételezik, hogy a purin mentési útjának hatékony gátlása nem képes lépést tartani a guanin nukleotidok növekvő igényével, amelyre a gyomor-bél traktus gyorsan megosztó jellege miatt van szükség [40]. A rapamicin hasmenést is okozhat. Az antibiotikumok a hasmenés jól ismert okai a bélflóra megváltoztatásával. További hasmenést kiváltó szerek a kolchicin és a misoprostol.

A fertőző betegség és a gyógyszer okozta hasmenés megkülönböztetése a transzplantált betegeknél ugyanolyan fontos, mint nehéz. A diagnosztikai megközelítés kezdeti lépésének a gyógyszerelőzménynek kell lennie.

A hasmenés szabályainak megfelelően minden esetben a székletet meg kell vizsgálni baktériumok és paraziták, beleértve a kokcidiumokat és a mikrosporidiumokat. Negatív munka esetén endoszkópos értékelést kell végezni a diagnózis felkutatása érdekében. Megjegyzendő, hogy míg a hasmenés alatt a ciklosporin vérszintje stabilan tartja fenn, a takrolimusz vérszintje jelentős növekedést mutat. Ezért a takrolimusz vérszintjét gondosan ellenőrizni kell, különösen az MMF visszavonása esetén [41].

A hasmenés nem specifikus kezelése magában foglalja a pihenést és a nagy mennyiségű folyadékfogyasztást, előnyösen cukorral és elektrolitokkal. A legsúlyosabb esetekben folyadék és elektrolit intravénás infúziójára van szükség. Az opioidokat kezdetben kerülni kell, mivel a hasmenés megszünteti a toxinokat és a mikroorganizmusokat. Megkönnyebbülhetnek azonban tartós hasmenés esetén. A specifikus kezelés az etiológiától függ. Immunszuppresszív szer okozta hasmenés esetén a vétkes gyógyszer eltávolítása általában elegendő a tünetek visszafordításához. Antibakteriális (fluorokinolonok, ampicillin) vagy parazitaellenes szerek (metronidazol) adhatók a székletkultúrák eredményére várva. Valaminek a kezelése Clostridium difficile orálisan adott vankomicinből áll, 125–500 mg naponta négyszer, 7–14 napig. A probiotikus szer hozzáadása Saccharomyces boulardii csökkentheti a kiújulás kockázatát [42]. A kolesztiramin (napi 1 g naponta háromszor, 5 napig) megkötheti a toxint, és enyhébb esetekben alkalmazható.

Vastagbél rendellenességek

Az ál-obstrukció potenciálisan veszélyes állapot, akut, vastagbélelzáródás tüneteivel, tüneteivel és radiológiai megjelenésével, de azonosítható ok nélkül. A kezelés konzervatív, nazogasztrikus dekompresszióval és neostigminnal [50].

14 olyan transzplantált beteg sorozatáról számoltak be, akiknél az immunszuppresszió ellenére gyulladásos bélbetegség alakult ki. Közülük kilencen fekélyes vastagbélgyulladás és öt Crohn-betegség alakult ki. Hét fekélyes vastagbélgyulladásban szenvedő beteg remisszióban maradt, de két betegnél kolektómiára volt szükség. A Crohn-betegségben szenvedő betegek a kezelés ellenére is fellángoltak [51].

Transzplantált betegeknél hasi fájdalom, emésztési vérzés, fogyás és megmagyarázhatatlan láz esetén mérlegelni kell a bél tuberkulózisának lehetőségét. A tünetek homályos jellege és a betegség sok más állapotot gyakran utánzó radiográfiai megjelenése nagy nehézségekhez vezethet a diagnózis felállításában. A gyomor-bél traktus minden szintje érintett lehet. A bél tuberkulózisra legjellemzőbb endoszkópos leletek a körkörös fekélyek, a kicsi divertikulák és a kocsányos szilárd polipok. A feltételezett diagnózist meg kell erősíteni a tokozusos granulomák és/vagy a savas gyors bacillusok jelenlétével. A tuberkulózis-bacillusok endoszkópos biopsziával nyert szövetmintákban való jelenlétének értékeléséhez jelenleg a polimeráz láncreakció ajánlott.

Emésztőrendszeri rosszindulatú daganatok

Míg a transzplantált betegeknél a gyomorrák kockázata nem növekszik, és a végbélráké jelentősen csökken, a vastagbélrák kockázata magasabb, mint az általános populációban [52]. Különösen magas az anális karcinóma kockázata, amely körülbelül százszor gyakoribb, mint az általános populációban [53].

A limfoproliferatív rendellenességek a transzplantált betegek akár 10% -ában is érinthetik a gyomor-bél traktust. A diagnózis általában nehéz. A betegséget gyakran vérzés vagy perforáció vagy elzáródás okozta akut has jelzi [10]. Amint fentebb említettük, a limfóma egy bizonyos formája a MALT limfóma, amelyhez társul H. pylori fertőzés a gyomor helyén és Campylobacter jejuni a vékonybélben. A MALT limfóma enyhébb esetekben reagálhat az immunszuppresszió csökkentésére és/vagy specifikus antibiotikumokra H. pylori [28, 54, 55].

Köszönetnyilvánítás

Ezt a tanulmányt egy „Projekt Glomerulonephritis” támogatással támogatták Pippo Neglia emlékére.

Összeférhetetlenség

A CP az olasz Novartis Pharma külső tanácsadója.