Glikozilezett hemoglobin a terhességi diabetes mellitus szűrésére és diagnosztizálására BMJ Open

Az orális glükóz tolerancia teszt a terhességi diabetes mellitus (GDM) standard szűrővizsgálata; azonban éjszakai éhgyomorra és három külön vérvizsgálatra van szükség 2 órán át, a terhes nők gyakran rosszul tolerálják és munkaigényesek, ami további terhet jelent a túlfeszített egészségügyi rendszerben.

A glikozilezett hemoglobin (HbA1c) egy egyszerű, egyszeri, nem éhomi teszt, amely betekintést nyújthat a terhességi cukorbetegségbe.

480 terhes nővel végzett vizsgálatunk arra utal, hogy a HbA1c hasznos szűrővizsgálati eszköz lehet a GDM számára.

A GDM diagnózisa kevés betegnél hiányozna a HbA1c szűrővizsgálati eszközként történő alkalmazásával.

A HbA1c-re gyakorolt fő hatás általában a vörösvértest korának utolsó 4–8 hetében jelentkezik. Ezért óvatosan kell értelmezni, ha a GDM új diagnózisát észlelik.

Bevezetés

A terhességi diabetes mellitus (GDM) által érintett terhességek számos súlyos szülészeti komplikáció kockázatának vannak kitéve, mint például a magzat növekedési rendellenességei, válldystocia, születési sérülések, koraszülöttség és megnövekedett császármetszési ráta, valamint hosszú távú következményekkel járhatnak a kút számára. - az anya és a csecsemő léte.1 A káros perinatális és anyai eredmények kockázata egyenesen arányos a hiperglikémia mértékével, lineáris összefüggésben van az anyai glükóz és a különböző újszülöttek kimenetele között.

A 2013-ban a Nemzetközi Diabétesz és Terhességi Tanulmányi Csoportok (IADPSG) kritériumai alapján közzétett felülvizsgált ausztráliai cukorbetegség a terhességi társadalomban (ADIPS) iránymutatásait alkalmazó szűrési folyamat a GDM észlelt incidenciájának növekedését eredményezte az ausztrál populációban 6–8% és 13% között. 2 Az irányelvek 75 gramm orális glükóz tolerancia tesztet (OGTT) javasolnak 24–28. Terhességi héten minden terhes nő számára.

Az OGTT azonban nehézkes teszt, amely időigényes, munkaigényes, és a terhes nők gyakran rosszul tolerálják. A beteget éhezni kell, több mint 2 órán át kell ülni, és legalább három vénapunkcióval kell rendelkeznie. A gravida hajlamos hányingerre és hányásra a késleltetett gyomorürülés miatt. Ez a vénás hozzáférést veszélyeztető terhességi ödémával párosulva érvénytelen vizsgálati eredményhez vezethet. Ezenkívül az univerzális szűrés ajánlása jelentősen megnövelte a tesztelés terheit.

Az ex vivo vércukorszint instabilitása az eredmények jelentős laboratóriumi változásokhoz vezet. Úgy gondolják, hogy az esetek harmadában akár 14% -kal is változhat.3

Míg az irányelvek érvényben vannak, a diagnózis és a GDM tesztelési módszereinek glükózküszöbértékei intézményenként eltérőek. Ezenkívül, mivel ez egy speciális teszt, sok gyűjtőközpont nem nyújtja ezt a szolgáltatást, különösen vidéki és távoli helyeken, ami potenciálisan hátrányos helyzetbe hozza a már amúgy is kiszolgáltatott nők csoportját.4

Egyszerűbb, általánosan elfogadható és hozzáférhető teszt szükségessége egyre nyilvánvalóbbá válik. A glikozilált hemoglobin (HbA1c) jelenleg a terhességen kívüli krónikus glikémia legelfogadottabb mércéje.

Az Országos Egészségügyi és Orvosi Kutatási Tanács (NHMRC) 2009. évi irányelvei azt javasolják, hogy a HbA1c legyen a 2-es típusú diabetes mellitus diagnózisának alapja, 48 mmol/mol vagy 6,5% vagy annál nagyobb értékkel igazolva.

A HbA1c a glükóz plazmafehérjékhez, pontosabban a hemoglobinhoz (Hb) való irreverzibilis, nem enzimatikus kötődése. Az vörösvértestek élettartama alatt a plazma átlagos glükózszintje összefüggésben van a glikozilezés mértékével. Ez egyetlen, nem éhomi vérvizsgálat, és tükrözi az előző 4–8 hét glükózszintjét. A glükózvizsgálathoz képest nagyobb megbízhatóságot mutattak ki, napi 150 g-mal). A tesztet egy éjszakai, 10 órás böjt után végeztük. A vizsgálatot 10:00 óra előtt kezdték, és a beteg az OGTT időtartama alatt csendesen pihent. A vérmintákat Becton Dickinson 2 ml-es fluorid-oxalát-Vacutainer-csövekbe gyűjtöttük. Az alapmintából mintát vettünk, majd a beteg elfogyasztotta a 75 g glükózterhelést. Kereskedelemben kapható terméket használtunk, amely 75 g dextrózt tartalmaz 300 ml szénsavas folyadékban (SteriHealth Gluco Scan 75 g). A betegnek az ital megkezdésétől számított 5 percen belül el kellett fogyasztania a teljes mennyiséget. További vérmintákat vettünk a dextróz ital megkezdése után 1 és 2 órával. A glükózt a minta begyűjtésétől számított 3 órán belül mértük Abbott glükóz-hexokináz módszerrel Architect C8000 analizátoron (Abbott Australasia Pty Ltd).

A HbA1c mintákat Becton Dickinson 4 ml-es K2EDTA Vacutainer csövekbe gyűjtöttük.

A HbA1c-t immunanalízissel mértük a DCA 2000 (Siemens Ltd, Marburg, Németország) alkalmazásával. A DCA 2000 analizátor a Nemzeti Glikohemoglobin Szabványosítási Programhoz (NGSP) szabványosítva méri a HbA1c értéket, amely viszont összhangban van a Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) eredményeivel a Nemzetközi Klinikai Kémiai Szövetség (IFCC; http: //www.ngsp.org/certified.asp).

A GDM jelenlétét akkor definiáltuk, ha az éhomi vércukorszint ≥5,1 mmol/l volt, vagy glükóztolerancia teszt (GTT) 1 óra ≥10,0 mmol/L VAGY GTT 2 óra ≥8,5 mmol/l volt. A GDM meghatározása szerint nem volt jelen, ha az éhomi vércukorszint 19 volt

Statisztikai analízis

A páciens jellemzőit a kategorikus változók százalékában, a folytonos változók átlagában és SD-ben, illetve az IQR-értékkel jelölt mediánban fejeztük ki.

A csoportokat t teszttel hasonlítottuk össze, és a többkategóriás változókat varianciaanalízissel elemeztük.

A HbA1c szintek és a GTT értékei közötti egyeztetés értékelésére Bland-Altman-diagramot használtak. ROC görbét alkalmaztunk a HbA1c diszkriminatív képességének felmérésére a GDM kimutatására. Kiszámítottuk az érzékenységet, a specificitást, a prediktív értékeket, a hamis pozitív és a hamis negatív arányokat. Minden elemzést SAS-szal (V.9.3) végeztünk.

Eredmények

480 nőt toboroztunk, a medián értéke 26, a terhesség átlagának 25,7 hete volt. A kohorszunk körülbelül 12% -ánál diagnosztizáltak GDM-et az ADIPS-kritériumok szerint, és ez összhangban áll az ausztráliai GDM várható incidenciájával.

A mediációs terhességi életkor a felvételkor 26 hét volt, átlagosan 25,7 hét (SD 3,3), az éhomi éhomi glükózszint átlagos értéke 4,37 mmol/L (SD 0,46), 6,85 mmol/L (SD 1,7) 1 óra múlva és 5,84 mmol/óra volt. L (SD 1,45) 2 órán át. Az átlagos HbA1c 4,8% (29 mmol/mol; SD 0,36). Az FBC és a vas vizsgálatokat ugyanazon résztvevőknél értékelték, a medián Hb értéke 119 g/l (92–145 tartomány) és a medián ferritin értéke 12 µg/l (1–204 tartomány).

Az OGTT és a HbA1c közötti Spearman-korreláció szignifikáns összefüggést mutatott az 1 és 2 óra OGTT és a HbA1c között (p≤0.0001; 1. táblázat). A Hb és az OGTT esetében azonban nem volt ilyen összefüggés (p = 0,38, illetve 0,25). További elemzések azt mutatták, hogy a ferritin és a Hb szintje korrelál a HbA1c-vel (p = 0,02, p≤0,0001, 1. táblázat). Az OGTT és a HbA1c közötti Bland-Altman összefüggéseket az 1. és 2. ábra mutatja.

Spearman-összefüggések az OGTT és a HbA1c között

Bland-Altman-diagram, orális glükóz-teszt (GCT) 1 óra versus glikozilezett hemoglobin (HbA1c).

Bland-Altman-diagram, orális glükóz tolerancia teszt (OGTT)/glükóz provokációs teszt (GCT) 2 óra versus glikozilezett hemoglobin (HbA1c).

A kohorszunkban az OGTT kritériumok szerint GDM-ben szenvedő nők száma 57 volt, ami a 480 vizsgált terhes nő 11,9% -át jelentette. Összességében ugyanabban a vizsgálati időszakban laboratóriumunkban 1795 terhes nőből 97-et (5,4%) vizsgáltak OGTT-vel, akiknek éhomi vércukorszintje> 5,1 mmol/l volt, míg 2 órakor a glükózszint> 8,5 mmol/l 1775 betegből 96-ban (5%).

Glikozilált hemoglobin (HbA1c) eloszlás gestációs diabetes mellitus (GDM) státus szerint.

A HBA1c tetszőleges küszöbértékének 5,1% (32 mmol/mol) alkalmazásával a GDM kimutatásához 61% -os érzékenységet és 68% -os specificitást mutattak, negatív prediktív értékkel (NPV) 93% -kal szemben 27% -os érzékenységgel és 95% -os specificitással. % 91% -os NPV mellett, ha HbA1c 5,4% -os (36 mmol/mol; 2. táblázat) határértéket használunk.

Érzékenység és specifitás a HbA1c összes értékére

Az etnikumot tekintve a vizsgált lakosság 93% -a kaukázusi, 4% ázsiai és 3% őslakos. Nem volt szignifikáns összefüggés a GDM vagy a HbA1c és az etnikum között. Mindazonáltal ez a tanulmány statisztikailag nem alkalmas az ilyen különbségek kimutatására, mint más vizsgálatok kimutatták

A baba neme, a terhesség szövődményei vagy a szülés típusa nem mutatott összefüggést a HbA1c szinttel. A GDM azonban több komplikációval társult a terhesség alatt (p Tekintse meg ezt a táblázatot:

Soron belüli megtekintése
Felugró ablak megtekintése

Befolyásolja-e a terhességi cukorbetegség (GDM) állapota a terhesség, az intrapartum és a szülés utáni szövődményeket?

Javasolt költségmegtakarítás

A HbA1c alkalmazása a terhességi cukorbetegség szűrésével összefüggésben gazdaságosságot biztosít a mintagyűjtés pillanatában. Jelentősen csökkenhet a mintagyűjtő létesítmény erőforrásigénye, például ha a beteget egyszer HbA1c miatt vérzik, szemben a GTT háromszorosával (kiindulási érték, 1 és 2 óra). A fogyóeszközök és a felszerelések, a fizetések és a szálláshelyek szintén csökkennek, ami idővel gazdasági érvet támaszthat alá.

Az OGTT és a HbA1c költsége

Noha a költségelemzés nem volt a vizsgálat elsődleges célja, érdemes megkísérelni kiszámítani a fogyóeszközök/felszerelések/szállások becsült költségeit vérzésenként.

Laboratóriumunkban a HbA1c előállításához szükséges reagensek és fogyóeszközök költsége megközelítőleg 9,00 USD. Ezt összehasonlítják a három glükózvizsgálat elvégzésének költségeivel egy OGTT részeként, amely 0,50 dollár nagyságrendű.

A laboratóriumi fogyóeszközök ezen megnövekedett költségeit több mint ellensúlyozza az egyetlen minta HbA1c-re történő összegyűjtésével járó munkaerő- és infrastrukturális költségek csökkenése az OGTT elvégzéséhez képest.

Az LGH állami laboratóriumban a laboratóriumi fogyasztható vérzési költség körülbelül 2 USD, a vénapunktúrát végző nővér fizetése pedig körülbelül 10 USD vérzésenként. Egy további vérminta tesztelésének költsége körülbelül 9 dollár adott epizódonként. Ezért 12,00 dollárba kerül az egyetlen vérvétel HbA1c-hez és 34 dollár az OGTT-hez. Ezenkívül az OGTT 75 g glükózterhelése 2 dollárba kerül. A két eljárás végrehajtásának összköltsége körülbelül 21 dollár egy HbA1c esetében és 36,50 dollár egy OGTT esetében, ami a HbA1c esetében epizódonként 15,50 dollár megtakarítást jelent az OGTT-hez képest.

Ezenkívül azokban az egészségügyi rendszerekben, ahol gyakran vannak olyan forrásokkal kapcsolatos kérdések, mint a személyzet és a szállás, sokkal hatékonyabb, ha a beteget egyszer és háromszor elvérzik, és 2 óránál hosszabb ideig a váróban helyezik el (és pártjukat).

Ezenkívül a betegek számára is gazdaságos a munkaidő, a parkolás és adott esetben a gyermekgondozás kérdése.

Vita

A HbA1c GDM diagnózisra vonatkozó értékét vizsgáló eredeti publikációk óta a HbA1c laboratóriumi vizsgálata egyre inkább szabványosodott, és egyszerűbb, pontosabb és automatizáltabb tesztké fejlődött. Kialakult az egyszerű ELISA-tól a turbidometrikus gátlású immunoassay-ig, amely vizsgálati módszer nagyrészt nem befolyásolja sem a hemoglobinopátiákat, sem az uraemiát, egészen a precíziós folyadékkromatográfiáig. Korábban a HbA1c eredményeket nem lehetett összehasonlítani az egyik laboratórium és egy másik között, nem beszélve az egyik országról a másikra.24 A vizsgálat nemzetközi szabványosítása óta azonban ez már nem így van.

Rajput és munkatársai 2012-ben 607 nőt vizsgáltak 24 és 28 hetes terhesség között, hasonlóan a tanulmányunkhoz. GDM-re értékelték őket az American Diabetes Association (ADA) kritériumok (2 óra 75 g OGTT vagy „egylépéses stratégia”) alapján OGTT alkalmazásával, és egyidejűleg tesztelték a HbA1c-értéket. 25 A ≥ 5,4% (36 mmol/l) határérték mol) érzékenysége 85,7%, specifitása 61,1% volt. Csak 2,8% -ot diagnosztizáltak volna helytelenül, mivel a GDM és az újságírók kijelentették, hogy az esetek 61,8% -ában felszámolta volna az OGTT szükségességét. bemutatta a HbA1c alkalmazását az OGTT-n diagnosztizált GDM-es betegek 87% -ának kimutatásában, 12% hiányzott. Ebben a vizsgálatban azonban a határérték-HbA1c 6% (42 mmol/mol) volt26

Más vizsgálatok azt állapították meg, hogy az ázsiai indiai nők normális átlagos HbA1c-értéke 5,36 ± 0,36% és ≥6% (42 mmol/mol) között volt GDM-ben szenvedő nőknél egy 507 nőből álló vizsgálatban.27 Ez a tanulmány érdekes volt abban, hogy az összes trimeszter tanult. Azoknál a nőknél, akiknél az első trimeszterben pozitív HbA1c volt, de negatív OGTT, később kialakult a GDM.27 Ennek kettős következménye van. Először is, a más vizsgálatokban azonosított HbA1c hamis pozitív eredmények valóban igazak lehetnek, az OGTT eredményei pedig hamis negatívumok. Másodszor, ha ennek a vizsgálatnak az eredményei megismételhetők, akkor a korábban bevezetett irányítás hatással lehet az anyák csecsemőinek kimenetelére, akik annak ellenére, hogy a harmadik trimeszterben átvilágították, észlelték és kezelték őket, még mindig szenvednek a GDM következményeitől.

Úgy gondolják, hogy a Hb glikozilációs fokának genetikailag meghatározott, a vércukorszinttől független variációi léteznek, és a HbA1c szint etnikai különbségei tükrözik.8 Ez arra utal, hogy a HbA1c általános szűrővizsgálatként történő általános bevezetése előtt meg kell határozni a populáció referencia tartományait terhességi cukorbetegség. Érdemes megjegyezni, hogy vizsgált népességünk döntő többsége kaukázusi (94%).

A HbA1c alkalmazását a terhességi cukorbetegség szűrővizsgálati eszközeként egy ausztrál populációban még nem értékelték. Tudomásunk szerint nincs publikált adat, amely a jelenlegi irányelvek szerint összehasonlítja a 75 g kétlépcsős OGTT-t a HbA1c-vel a GDM diagnózisának megállapításakor. Várható, hogy a HbA1c diagnosztikai hasznosságának terhességben történő érvényesítése Ausztráliában a tesztelés terheinek csökkenését, a betegek hozzáférhetőségének és megfelelőségének növelését eredményezné, ezért megkönnyítené a terhességi diabéteszes anya kezelését, és esetleg javítaná a perinatális és anyai eredményeket.

Megállapítottuk, hogy a HbA1c alkalmazása a GDM szűrésére az ausztrál lakosság körében további finomításra és meghatározásra szorul. A terhességen kívül megállapítást nyert, hogy a HbA1c mérés felgyorsíthatja és megkönnyítheti a betegek szűrését, a cukorbetegség diagnosztizálását és kezelését. A cukorbetegség terhességen kívüli diagnosztizálásához szokásos határérték sokkal magasabbnak tűnik, mint a terhességgel összefüggő cukorbetegség diagnosztizálásához szükséges határérték. Ez összhangban van más, már részletezett tanulmányokkal.

Vizsgálatunk eredményei azt mutatják, hogy a harmadik trimeszterben (26 hét) 5,4% (36 mmol/mol) HbA1c-szint alkalmazása 95% -os specificitással, 27% érzékenység és 91% NPV a GDM kimutatásában, összhangban a a terhesség referenciatartománya, amelyet más vizsgálatok jelentettek.17, 25 A HbA1c 5,1% (32 mmol/mol) küszöbértékének alkalmazásával az érzékenység 55% -ra nőtt a specifitás rovására, amely 80% -ra csökkent. A HbA1c és az OGTT közötti pozitív kapcsolat előny, de a HbA1c alacsony érzékenysége akadályt jelent egy ilyen terhességi teszt egységesítésében.

További vizsgálatokra van szükség a HbA1c integrálásához a GDM egyetlen, nem éhomi diagnosztikai tesztjeként. A magas NPV azonban hasznos lehet kezdeti szűrővizsgálatként. Például azoknak a betegeknek, akiknek HbA1c-értéke> 5,4% (36 mmol/mol), OGTT-t kell folytatniuk. Ez önmagában jelentősen csökkenti a tesztelés terheit.

Érdemes megjegyezni, hogy az OGTT további hátrányait a HbA1c alkalmazása potenciálisan elkerülte. Ezek közé tartozik a gyors, nem tolerálható glükózfogyasztás, émelygés, 2 óránál hosszabb laboratóriumi tartózkodás, többszörös vénapunktúra, a kapcsolódó stressz és kényelmetlenség, a fogyóeszközök nagyobb mértékű felhasználása, végül a vérápolók megnövekedett időigénye és a kapcsolódó költségek.

Vizsgálatunknak van néhány hiányossága a HbA1c érzékenységének hiánya miatt, és hogy néhány beteg, bár csekély számú, hiányozni fog a GDM diagnózisában. Ezért a teszt további optimalizálására van szükség a GDM szűrőeszközként történő alkalmazása előtt. Valószínű, hogy a GDM patofiziológiája eltér az általános populációban a diabetes mellitustól (DM). A GDM azonban a nem inzulinfüggő 2-es típusú DM fokozott kockázatának mutatója lehet a posztnatális időszakban. A terhesség az inzulinrezisztencia állapota. A placenta által kiválasztott hormonok, beleértve a növekedési hormont, a kortikotropint felszabadító hormont, a placenta laktogént és a progeszteront, mind növelik az anya inzulinrezisztenciáját, és biztosítják a fejlődő magzat megfelelő tápanyagellátását. hogy megbirkózzon ezzel a növekvő inzulinrezisztenciával, cukorbetegség következik be.

Ezzel szemben a 2-es típusú (nem terhes) DM-ben az inzulinrezisztencia növekedését nyilvánvalóan nem a placenta, hanem a genetikai hajlam, az elhízás és a csökkent fizikai aktivitás komplex kölcsönhatása közvetíti. A hasi zsír metabolikusan aktív, olyan hormonokat termel, amelyek elősegítik az inzulinrezisztenciát. A leptin, a tumor nekrózis-faktor α és az rezisztin az inzulinrezisztenciában és a 2-es típusú DM későbbi kialakulásában szerepet játszó sok „adipokin” között szerepel. 29–31 A zsírsejtekről úgy gondolják, hogy ezenkívül krónikus gyulladást váltanak ki, ami viszont hozzájárul a fejlődéshez. inzulinrezisztencia.32

A HbA1c teljesítményének különbségét a nem terhes és a terhes populációkban azonban nem magyarázhatja teljes mértékben a különböző patofiziológia.

Összefoglalva, a HbA1c 5,4% -os (36 mmol/mol) küszöbértékének alkalmazása a GDM kimutatására az NPV 91% -át, a specificitása pedig 95% -ot mutatott. Hasonló eredményeket lehet elérni, ha a HbA1c szint> 5,1% mint a GDM szűrővizsgálati eszköze. A magas specificitás és az NPV értéke hasznos lehet a GDM kezdeti szűrővizsgálataként. Ennek eredményeként jelentősen csökkenhet a vizsgálatok terhe mind a betegek, mind a vizsgálati létesítmény, a személyzet és az erőforrások tekintetében. További vizsgálatokra van szükség a HbA1c integrálásához a GDM egyetlen nem böjtölő szűrővizsgálati eszközeként a küszöbérték optimalizálásával.

Köszönetnyilvánítás

A szerzők köszönetet szeretnének mondani és köszönetet mondani David Seaton úrnak, az ausztráliai Tasmania, Launcestoni Általános Kórház Patológiai Osztályának vezetőjének, a kutatási folyamat során nyújtott kedves segítségéért, útmutatásáért és technikai támogatásáért, valamint a Launcestoni Általános Kórház Patológiai Osztályának minden munkatársának., óriási segítségükért a tanulmány elvégzésében. Őszintén köszönik Anne-Sophie Veillard asszonynak és Valerie Gares-nek az Ausztrál Nemzeti Egészségügyi és Orvosi Kutatási Tanács Klinikai Próbaközpontjának szíves segítségét a statisztikai elemzések elkészítésében. Végül szeretnék őszintén megköszönni Dr. Brooke Kirkby-nek és Gerald Bates úrnak, a Launcestoni Általános Kórház (Tasmania, Ausztrália) Patológiai Osztályának a kézirat felülvizsgálatában nyújtott kedves segítségüket.