Határok az endokrinológiában

Elhízottság

Ez a cikk a kutatási téma része

A súlycsökkentő gyógyszerek előnyei az elhízással járó együttes megbetegedéseknél Mind a 4 cikk megtekintése

Szerkesztette
Vibha Singhal

Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, Egyesült Államok

Felülvizsgálta
Angelo Tremblay

Laval Egyetem, Kanada

Themistoklis Tzotzas

Szent Lukács Kórház, Görögország

A szerkesztő és a lektorok kapcsolatai a legfrissebbek a Loop kutatási profiljukban, és nem feltétlenül tükrözik a felülvizsgálat idején fennálló helyzetüket.

határok

  • Cikk letöltése
    • PDF letöltése
    • ReadCube
    • EPUB
    • XML (NLM)
    • Kiegészítő
      Anyag
  • Exportálás
    • EndNote
    • Referencia menedzser
    • Egyszerű TEXT fájl
    • BibTex
OSZD MEG

Tekintse át a CIKKET

  • 1 Gyermekkori elhízás-egészségügyi központ, Minnesota Egyetem Orvostudományi Kar, Minneapolis, MN, Egyesült Államok
  • 2 Általános Belgyógyászati ​​Osztály, University of Minnesota Medical School, Minneapolis, MN, Egyesült Államok
  • 3 Gyermek Endokrinológiai Osztály, University of Minnesota Medical School, Minneapolis, MN, Egyesült Államok
  • 4 Gyermekepidemiológiai és klinikai kutatási osztály, Minnesotai Egyetem Orvostudományi Kar, Minneapolis, MN, Egyesült Államok

Bevezetés

Becslések szerint az elhízás 650 millió felnőttet és 380 millió gyermeket sújt világszerte (1). Az elhízott felnőttek halálozásának legfőbb oka és a fogyatékossághoz igazított életévek hozzájárulója továbbra is a szív- és érrendszeri (CV) betegség (2). A túlzott zsírosságú személyeknél a CV-betegség magas előfordulása miatt fontos megérteni az elhízás elleni gyógyszerek lehetséges CV-kockázatait és előnyeit. Ezeknek a vizsgálatoknak a szükségességét tovább alátámasztják azok a történelmi példák, amelyekben egyes elhízás elleni gyógyszerek jelentős CV szövődményekkel jártak. Ilyen például a fenfluramin és a phentermin együttes alkalmazása, amely a szelepi szívbetegség és a pulmonalis hipertónia fokozott kialakulásával járt (3).

Jelenleg öt gyógyszer létezik az osztályok széles skálájából, amelyek Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatóság (FDA) által jóváhagyott elhízás kezelésére hosszú távú (≥12 hét) használatra: liraglutid (Saxenda), fentermin/topiramát (Qsymia), lorcaserin (Belviq), naltrexone/bupropion (Contrave) és orlistat (Xenical). A fentermin és a dietilpropion rövid távú (pl. Egyszerre 12 hét) használatra engedélyezett. Ez a felülvizsgálat felvázolja az elhízás elleni gyógyszerek CV-kockázatait és előnyeit, beleértve azokat is, amelyeket az FDA jóváhagyott a súlykezeléshez, és azokat, amelyeket súlycsökkentő hatásuk miatt gyakran használnak felirat nélkül. Nagyrészt az elhízás elleni gyógyszerek CV-kockázataira és előnyeire fogunk összpontosítani, e gyógyszerek egyéb szempontjai, például a várható fogyás helyett. Az elhízás elleni gyógyszerek súlycsökkenési eredményeiről nemrégiben tettek közzé véleményeket (4, 5).

Diabetes gyógyszerek

A 2-es típusú cukorbetegségben (T2D) szenvedő betegek körében a megnövekedett CV-szövődmények miatt 2008-ban az FDA ajánlásokat adott ki randomizált kontrollvizsgálatokra az új gyógyszerek T2D-vel kapcsolatos CV-kockázatainak értékelésére (6). Itt kitérünk a diabéteszes gyógyszerek több osztályának CV kockázataira és előnyeire, ideértve az elérhető FDA által igényelt CV kimenetelű vizsgálatok (CVOT) adatait is. Az érintett gyógyszerek közé tartoznak a glükóz-szerű peptid-1 (GLP-1) receptor agonisták, amelyek közül a liraglutidot az FDA jóváhagyta az elhízás kezelésére cukorbetegség hiányában, valamint a cukorbetegség egyéb osztályait, amelyek súlycsökkentő hatással bírnak, beleértve a dipeptidil-peptidázt -4 (DPP-4) inhibitorok, metformin és nátrium-glükóz kotransporter 2 (SGLT2) inhibitorok.

Glükagonszerű peptid-1 (GLP-1) receptor agonisták

A GLP-1 receptor agonisták úgy szabályozzák a glikémiás szabályozást, hogy a bevitt tápanyagok hatására serkentik az inzulin szekrécióját, elnyomják a glükagon szekrécióját és késleltetik a gyomor kiürülését, ami növeli a jóllakottságot és elősegíti a fogyást (7). Kimutatták, hogy a liraglutid kifejezetten csökkenti a parietális kéreg aktiválását a kívánt étel esetében (8). Bár a liraglutid az egyetlen GLP-1 receptor agonista, amelyet az FDA jelenleg elhízás elleni gyógyszerként jóváhagy, ez a felülvizsgálat kiterjed a több GLP-1 receptor agonista, köztük a liraglutid, a semaglutid, az exenatid, a dulaglutid és a lixisenatid CV kockázataira és előnyeire.

A liraglutidot T2D kezelésére legfeljebb 1,8 mg/nap dózisban engedélyezték (Victoza) és súlycsökkentésre 3,0 mg/nap dózisban (Saxenda). A napi 3,0 mg liraglutid súlycsökkenést egy 56 hetes randomizált, placebo-kontrollos vizsgálatban értékelték [SCALE; (9)]. Ebben a vizsgálatban a liraglutid a következő változásokkal társult a placebóhoz képest: 2,7 Hgmm-rel csökkent az SBP; csökkent a DPB 0,7 Hgmm-rel; a HR 2,4 BPM-rel nőtt; a HDL növekedése 1,7-gyel; csökkent az LDL 2,0-vel; és a trigliceridszint 8,0-mal (9) csökkent. Ez a tanulmány nem volt CVOT, mert nem a cukorbetegségben alkalmazott gyógyszereket értékelték, de a következő eredmények történtek a vizsgálat során: két nem halálos kimenetelű szívizominfarktus (MI) és egy CV okozta halál a liraglutid csoportban, és egy nem -halálos MI, egy nem halálos stroke és egy CV okozta halál a placebo csoportban. Post-hoc A napi 3,0 mg liraglutiddal végzett három randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálat elemzése 0,42 (95% konfidenciaintervallum 0,17–1,08) kockázati arányt mutatott CV halálozás, nem fatális MI vagy nem fatális stroke esetén, összehasonlítva a liraglutidot. összehasonlítóhoz (10).

A LEADER-vizsgálat (Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results) az FDA által elrendelt napi 1,8 mg liraglutid CVOT volt a magas kockázatú kardiovaszkuláris betegek cukorbetegségének kezelésére (11). A CV haláláig, a nem halálos kimenetelű szívinfarktusig és a nem halálos kimenetelű strokeig eltelt idő elsődleges összetett eredménye szignifikánsan kevésbé fordult elő a GLP-1 receptor agonista csoportban a placebóhoz képest (13 vs. 14,9%, o = 0,01 a fölénynél). A legjelentősebb csökkenést a CV halálozás gyakoriságában figyelték meg. Ezenkívül a liraglutiddal kezelt betegeknél kevesebb volt a kórházi kezelés a szívelégtelenség miatt, bár a placebóhoz viszonyított különbség statisztikailag nem volt szignifikáns. Hasonlóképpen, mind a semaglutid, mind a dulaglutid alacsonyabb kockázatokat mutattak ugyanazon elsődleges összetett eredmények tekintetében CVOT-vizsgálataik során (12, 13). Összehasonlításképpen, a lixisenatiddal végzett ELIXA-vizsgálat és a heti exenatid EXSCEL-vizsgálata megállapította, hogy ezek a gyógyszerek hasonlóak a placebóhoz a súlyos kardiovaszkuláris kimenetel tekintetében (14, 15).

Nátrium-glükóz társ-transzporter-2 (SGLT2) inhibitorok

A vese naponta körülbelül 180 liter plazmát dolgoz fel, sok fehérjét, köztük a nátriumot és a glükózt is kiszűrve. A vese proximális tubulusa szabályozza a nátrium és a glükóz újbóli felszívódását a nátrium-glükóz társ-transzporter-1 (SGLT1) és a nátrium-glükóz társ-transzporter-2 (SGLT2) útján, amelyek a visszaszívódás 10-20% -át, illetve 80-90% -át teszik ki. . Az SGLT2 szelektív gátlásával élesen megfigyelhető a vizeletben a glükóz és a nátrium megjelenésének downstream hatása. Ez a hatás hosszú távon fennmarad a glükóz esetében, de a nátrium nem, mivel a só és a víz egyensúlya szabályozódik.

Metformin

A metformin teljes hatásmechanizmusa nem teljesen ismert. Az ismert tevékenységek közé tartozik azonban a máj glükoneogenezisének csökkentésére, a máj inzulinérzékenységének fokozására, a glükóz bélhasználatának növelésére és a GLP-1 szekréciójának potenciális elősegítésére és a bél mikrobiomjának megváltoztatására gyakorolt ​​hatása (36). A metformin CV-kockázatait vagy előnyeit illetően az UKPDS-vizsgálat (Egyesült Királyság Prospektív Diabétesz Tanulmánya) a metformint részesítette előnyben önmagában a diétás terápiához képest, és azt mutatta, hogy a metformint kapók alacsonyabb kockázatot jelentettek a makrovaszkuláris betegségek, köztük MI, hirtelen halál, stroke, angina, és perifériás érbetegség (37). Más metaanalízisek nem arra a következtetésre jutottak, hogy a metformin statisztikailag szignifikáns előnyökkel járna a teljes okú mortalitás, a CV mortalitás, az MI, a perifériás érrendszeri betegségek vagy a stroke szempontjából (38, 39). A metforminról kimutatták, hogy 29 hét után (40) elteltével csökken a TC (−11 ± 3 mg/dl), az LDL (−11 ± 3 mg/dl) és a trigliceridek (−17 ± 12 mg/dl) a placebóhoz képest. Mivel azonban a metformint az FDA jóváhagyta a nagyszabású CVOT követelmények előtt, a rendelkezésre álló tanulmányok viszonylag kicsiek és korlátozottak annak megválaszolására, hogy a metformin valódi CV-haszonnal jár-e. A súlycsökkenést előidéző ​​cukorbetegség gyógyszerek kardiovaszkuláris kockázatainak és előnyeinek összefoglalását lásd az 1A. Táblázatban.

1A. Táblázat. Az elhízás farmakoterápiájának kockázatai és előnyei, cukorbetegség elleni gyógyszerek.