Hialuronsav: Kulcsmolekula a bőr öregedésében

Eleni Papakonstantinou

1 Farmakológiai Tanszék; Orvostudományi Kar; Thesszaloniki Arisztotelész Egyetem; Thessaloniki, Görögország

Michael Roth

2 Tüdősejtkutatás-Pneumológia; Bázeli Egyetemi Kórház; Basel, Svájc

Karakiulakis György

1 Farmakológiai Tanszék; Orvostudományi Kar; Thesszaloniki Arisztotelész Egyetem; Thessaloniki, Görögország

Absztrakt

A bőr öregedése egy többtényezős folyamat, amely két különálló és független mechanizmusból áll: a belső és a külső öregedésből. A fiatalos bőr többek között magas víztartalma miatt megőrzi turgorát, rugalmasságát és hajlékonyságát. A napi külső sérülés a normális öregedési folyamat mellett nedvességvesztést okoz. A bőr nedvességében kulcsfontosságú molekula a hialuronsav (HA), amely egyedülállóan képes visszatartani a vizet. A HA szintézisének, lerakódásának, a sejtek és fehérjék társulásának és lebomlásának szabályozásának több helye van, tükrözve a HA anyagcseréjének összetettségét. Azok az enzimek, amelyek szintetizálják vagy katabolizálják a HA és a HA számos funkciójáért felelős receptorokat, mind multigén családok, a szövetek expressziójának különféle mintázataival. A HA anyagcseréjének megértése a bőr különböző rétegeiben és a HA más bőrkomponensekkel való kölcsönhatásai megkönnyítik a bőr nedvességének ésszerű módon történő modulálásának képességét.

A bőr öregedése

Az emberi bőr öregedése összetett biológiai folyamat, még nem teljesen ismert. Két biológiailag független folyamat eredménye. Az első a belső vagy veleszületett öregedés, egy megelőzhetetlen folyamat, amely ugyanúgy hat a bőrre, mint az összes belső szervre. A második a külső öregedés, amely külső tényezőknek, elsősorban ultraibolya (UV) besugárzásnak van kitéve, amelyet fotográfiának is neveznek. 1 A bőr belső öregedését befolyásolják az életkor előrehaladtával bekövetkező hormonális változások, 2 például a húszas évek közepétől a nemi hormonok termelésének fokozatos csökkenése, valamint a menopauzához kapcsolódó ösztrogének és progeszteron csökkenése. Megalapozott, hogy az ösztrogének és az androgének hiánya kollagén lebomlást, szárazságot, rugalmasságvesztést, epidermális atrófiát és a bőr ráncosodását eredményezi. 3

Annak ellenére, hogy a bőr belső és külső öregedése megkülönböztető folyamat, a molekuláris mechanizmusokban hasonlóak. Például az oxidatív sejtek anyagcseréjéből származó reaktív oxigénfajok (ROS) mindkét folyamatban nagy szerepet játszanak. 4 A külső és belső bőröregedésben a ROS a c-Jun transzkripciós faktort indukálja a mitogén-aktivált protein-kinázok (MAPK) révén, ami a mátrix metalloproteináz (MMP) -1, MMP-3 és MMP-9 túlzott expressziójához vezet, és megakadályozza prokollagén-1. 5 Ezért a lebomlott kollagén magas szintje és a csökkent kollagén szintézis olyan patológiák, amelyek előfordulnak a belső idős, valamint a fotós bőrben.

A bőr öregedése a bőr nedvességének elvesztésével is jár. A bőr nedvességében szerepet játszó kulcsmolekula a hialuronán vagy a hialuronsav (HA), a glikozaminoglikán (GAG), egyedülálló képességgel a vízmolekulák megkötésére és visszatartására. 6 HA az extracelluláris mátrix (ECM) molekulákhoz tartozik. Az elmúlt évtizedekben a bőr alkotóelemeit jól jellemezték. Kezdetben a legtöbb tanulmány a bőrrétegeket tartalmazó sejtekre összpontosított, mint például az epidermisz, a dermis és a mögöttes subcutis. A közelmúltban felismerték, hogy a sejtek között fekvő ECM molekulák amellett, hogy konstruktív keretet nyújtanak, jelentős hatással vannak a sejtek működésére. Ezek az ECM-molekulák, bár fénymikroszkóppal amorfnak tűnnek, jól szervezett struktúrát alkotnak, amely főleg GAG-ból, proteoglikánokból, növekedési faktorokból és strukturális fehérjékből, például kollagénekből áll. Mégis, a bőr ECM túlsúlyos összetevője a HA.

A legújabb áttekintések leírják a HA szerepét az angiogenezisben betöltött szerepét illetően, 7 reaktív oxigénfaj, 8 kondrocita, 9 rák, 10, 11 tüdősérülés, 12, 13 immunreguláció 14, 15 és a bőr. 16 Ez az áttekintés röviden bemutatja a HA biológiájának és működésének legújabb ismereteit, és a bőr öregedésében való részvételére koncentrál.

Hialuronsav

Kémia és fizikai-kémiai tulajdonságok

A HA nem szulfatált GAG, és a D-glükuronsav és az N-acetil-D-glükózamin ismétlődő polimer diszacharidjaiból áll, amelyeket egy glükuronid β (1 → 3) kötés köt össze. 17, 18 Vizes oldatokban a HA specifikus stabil tercier struktúrákat képez. 19 Az összetétele egyszerűsége ellenére, a cukorkészítmény változása vagy elágazási pontok nélkül a HA különféle fizikai-kémiai tulajdonságokkal rendelkezik. A HA polimerek rengeteg konfigurációban és alakban fordulnak elő, méretüktől, sókoncentrációjuktól, pH-juktól és a hozzájuk tartozó kationoktól függően. 20 Más GAG-tól eltérõen a HA nincs kovalensen kötõdve egy fehérjemaghoz, de proteoglikánokkal aggregátumokat képezhet. A 21 HA nagy mennyiségű vizet foglal magában, így az oldatok viszkozitása alacsony, még alacsony koncentrációk esetén is. 13.

A HA szöveti és sejteloszlása

A HA széles körben elterjedt, a prokarióta, 22, 23 és az eukarióta sejtek között. 24 Emberben a HA a bőrben fordul elő leginkább, 25–29 az összes test HA 50% -át teszi ki, 30 a szem üvegteste, 31 a köldökzsinór, 17 és az ízületi folyadék, 32, 33, de jelen van a test minden szövetében és folyadékában, például csontvázszövetekben, 27 szívbillentyűben, 34 tüdőben, 35–39 az aortában, 40 prosztatában, 41 tunica albuginea-ban, corpora cavernosa-ban és a pénisz corpus spongiosumában. 42 A HA-t elsősorban a mesenchymális sejtek termelik, de más sejttípusok is. 34 - 38, 43

A HA biológiai funkciója

Az elmúlt 2 évtizedben jelentős bizonyítékokat mutattak be, amelyek feloldották a HA funkcionális szerepét a molekuláris mechanizmusokban, és jelezték a HA potenciális szerepét számos betegség újszerű terápiás stratégiájának kidolgozásában.

A HA funkciói a következők: hidratálás, ízületek kenése, térkitöltő képesség és a keret, amelyen keresztül a sejtek vándorolnak. 34 A HA szintézise fokozódik a szövetkárosodás és a sebgyógyulás során. A 25, 44, 45 és a HA a szövetek helyreállításának számos aspektusát szabályozza, ideértve a gyulladásos sejtek aktiválódását a 46 - 48 immunválasz fokozása érdekében, valamint a 49, 50 fibroblasztok és a hámsejtek károsodására adott reakciót. sejtek. Az 51 - 55 HA szintén keretet biztosít a vérerek kialakulásához 7, 45 és a fibroblaszt migrációhoz, 56, 57, amelyek szerepet játszhatnak a tumor progressziójában. 58 A rákos sejtek sejtfelületének HA-szintjének korrelációjáról a daganatok agresszivitásával is beszámoltak. 59

Úgy tűnik, hogy a HA mérete kritikus fontosságú a fent leírt különféle funkciók szempontjából. A nagy molekulatömegű, általában 1000 kDa-t meghaladó HA az intakt szövetekben van, antiangiogén és immunszuppresszív, míg a HA kisebb polimerei distressz jelek, valamint erős gyulladás és angiogenezis induktorok. 38, 46, 60-63

A HA bioszintézise

A HA-t specifikus enzimek szintetizálják, az úgynevezett HA-szintázok (HAS). Ezek membránhoz kötött enzimek, amelyek szintetizálják a HA-t a 64 plazmamembrán belső felületén, majd a HA-t pórusszerű struktúrákon keresztül extrudálják az extracelluláris térbe. 24, 65 Három HAS -1, -2 és -3 emlős enzim létezik, amelyek eltérő enzimatikus tulajdonságokkal rendelkeznek és különböző hosszúságú HA láncokat szintetizálnak. 66 - 68

A HA lebomlása

A HA szabad enzimmentesen 81 szabadgyökös mechanizmussal is lebontható redukálószerek, például aszkorbinsav, tiolok, vas- vagy rézionok jelenlétében, amely eljárás molekuláris oxigén jelenlétét igényli. Így azok a szerek, amelyek késleltethetik a HA szabad gyökök által katalizált lebomlását, hasznosak lehetnek a dermális HA integritásának és hidratáló tulajdonságainak fenntartásában. 16.

Hialuronsav receptorok

Számos olyan fehérje van, amely megköti a HA-t, az úgynevezett hyaladherineket, amelyek széles körben elterjedtek az ECM-ben, a sejtfelületen, a citoplazmában és a magban. 15 Azok, amelyek HA-t kötnek a sejtfelszínhez, HA-receptorokat alkotnak. E receptorok közül a legkiemelkedőbb a transzmembrán glikoprotein „44-es differenciálódási klasztere” (CD44), amely sok izoformában fordul elő, amelyek egyetlen változó exon expressziójú gén termékei. 82 - 84 A CD44 a vörösvérsejtek kivételével gyakorlatilag minden sejten megtalálható, és szabályozza a sejtek tapadását, migrációját, limfociták aktiválódását és elhelyezkedését, valamint a rák áttétét.

A HA által közvetített mozgékonyság (RHAMM) receptora a HA másik fő receptora, és különféle izoformákban fejeződik ki. A 85 - 87 RHAMM funkcionális receptor számos sejttípusban, beleértve az endothel sejteket 88, valamint az emberi tüdőartériák és a légutak simaizomsejtjeit. 38 A HA és az RHAMM kölcsönhatásai a jelátviteli események és a citoszkeleton kölcsönhatásainak komplex hálózata révén szabályozzák a sejtek növekedését és migrációját. A transzformáló növekedési faktor (TGF) -β1, amely a sejtmotilitás erős stimulátora, kiváltja az RHAMM és a HA szintézisét és expresszióját, és ezáltal elindítja a mozgást. 90

Hialuronsav a bőrben

A biotinilezett HA-kötő 91-es peptid felhasználásával kiderült, hogy nem csak mezenhimális eredetű sejtek képesek szintetizálni a HA-t, és lehetővé tették a HA hisztolokalizációját a bőr és az epidermisz dermális részében. 26, 92 - 94 Ez a technika lehetővé tette a HA vizualizálását az epidermiszben, főleg a felső gerinces és szemcsés rétegek ECM-jében, míg az alaprétegben a HA túlnyomórészt intracelluláris. 26.

A bőr mint gát funkciója részben a lamelláris testeknek tulajdonítható, amelyekről azt gondolják, hogy hidrolitikus enzimeket tartalmazó módosított lizoszómák. Összeolvadnak az érett keratinociták plazmamembránjaival, és képesek protonpumpákon keresztül megsavanyodni és poláros lipidjeiket részben semleges lipidekké alakítani. A vizes anyag epidermiszen keresztüli diffúzióját blokkolják ezek a lipidek, amelyeket keratinociták szintetizálnak a stratum granulosumban. Ez a határhatás megfelel a HA festés szintjének. Az ennél a rétegnél alacsonyabb HA-tartalmú terület vizet nyerhet a nedvességben gazdag dermisből, és az abban lévő víz nem tud behatolni a lipidekben gazdag granulosum rétegbe. A bőr hidratációja kritikusan függ a dermisben és az epidermisz létfontosságú területén lévő, HA-hoz kötött víztől, míg a hidratáció fenntartása lényegében a granulosum rétegtől függ. A stratum granulosum kiterjedt elvesztése égési sérülések esetén súlyos klinikai problémákat okozhat a kiszáradás miatt. 16.

Mint fent említettük, a bőr HA a test teljes HA 50% -ának legnagyobb részét teszi ki. 30 A dermis HA-tartalma lényegesen magasabb, mint az epidermiszé, míg a papilláris dermis HA-szintje sokkal nagyobb, mint a retikuláris dermisé. 92 A dermis HA-ja folytonos a nyirok- és érrendszerrel. A dermisben lévő HA szabályozza a vízháztartást, az ozmotikus nyomást és az ionáramlást, és szitaként működik, kizárva bizonyos molekulákat, fokozva a sejtfelületek extracelluláris doménjét, és elektrosztatikus kölcsönhatások révén stabilizálja a bőr szerkezetét. A megemelkedett HA szint szintetizálódik a hegmentes magzati szövetek helyreállítása során, és a HA tartós jelenléte biztosítja az ilyen hegmentes szövetek helyreállítását. 95 - 97 A dermális fibroblasztok biztosítják a dermális HA szintetikus mechanizmusát, és a bőr hidratációjának fokozására irányuló farmakológiai kísérletek célpontjai kell, hogy legyenek. Sajnos az exogén HA kitisztul a dermisből, és gyorsan lebomlik. 70

Hialuronsav szintázok a bőrben

A bőrben a HAS-1 és a HAS-2 génexpresszióját a dermisben és az epidermisben a TGF-β1 eltérően szabályozza, ami azt jelzi, hogy a HAS izoformák egymástól függetlenül szabályozottak, és hogy a HA funkciója eltérő a dermisben és az epidermiszben. 16, 98 A HAS-2 és HAS-3 mRNS expresszióját stimulálhatja a keratinocita növekedési faktor, amely aktiválja a keratinocita migrációt és serkenti a sebgyógyulást, ami közepes méretű HA felhalmozódásához vezet a táptalajban és a keratinocitákban. A keratinociták migrációs válaszát a sebgyógyulásban a HA fokozott szintézise stimulálja. 99 HAS-2 mRNS-t szintén indukál az IL-1β és a TNFα a fibroblasztokban 100, valamint az epidermális növekedési faktor patkány epidermális keratinocitákban. 101

A szöveti sérülés során beszámoltak a HA-szintázok szabályozatlan expressziójáról. A 102 - 104 A HAS-2 és a HAS-3 mRNS jelentősen megemelkedik az egerek bőrsérülése után, ami megnövekedett epidermális HA-hoz vezet. 104 A fiatalkori hyalin fibromatosisban, amely ritka autoszomális recesszív betegség, amelyet a hialin anyag lerakódása és többszörös bőrelváltozás jellemez, a HAS-1 és a HAS-3 expressziója jelentősen csökkent, ami a HA csökkent szintézisének oka a bőrelváltozásokban. 105 A dermális fibroblasztokban, ahol a HAS-2 az uralkodó izoform, a glükokortikoidok szinte teljesen gátolják a HAS mRNS-t, ami arra utal, hogy a glükokortikoidokkal végzett helyi kezelés eredményeként az atrófiás bőrben csökken a HA molekula. 16.

Hialuronidázok a bőrben

A bőrben nem sikerült megállapítani, hogy a különböző HYAL közül melyik szabályozza a HA forgalmát a dermisben és az epidermisben. A bőrben a HYAL biológiájának tisztázása új farmakológiai célpontokat kínálhat, hogy szembenézzen a bőr életkorral összefüggő HA-forgalmával.

HA-receptorok a bőrben

A dermisben és az epidermisben a HA együtt helyezkedik el a CD44-gyel. A különböző bőrrészekben található pontos CD44-variánsokat azonban még nem sikerült tisztázni. Beszámoltak arról, hogy a CD44-HA kölcsönhatások közvetítik a Langerhans-sejtek HA-hoz való kötõdését a keratinocitákat körülvevõ mátrixban CD44-ben gazdag felületek által, miközben az epidermiszen vándorolnak. 106, 107 A RHAMM az emberi bőrben is kifejeződik. 28, 29 A fibroblaszt mozgásának TGF-β1 által kiváltott stimulációja RHAMM-en keresztül, 90 míg az RHAMM túlzott expressziója fibroblasztok transzformációjához vezethet. 108.

Hialuronsav és a bőr öregedése

Az öregedő bőrön megfigyelt legdrámaibb hisztokémiai változás az epidermális HA markáns eltűnése, míg a HA továbbra is jelen van a dermisben. 92 A HA homeosztázisának öregedéssel járó változásának okai nem ismertek. Amint fentebb említettük, az epidermális HA szintézisét a mögöttes dermis befolyásolja, és külön kontroll alatt áll a dermális HA szintézisétől. 16, 98 Az öregedés következtében a HA polimerek méretének progresszív csökkenéséről is beszámoltak. 109 Így az epidermisz elveszíti a vízmolekulák megkötéséért és visszatartásáért felelős alapvető molekulát, ami a bőr nedvességének elvesztését eredményezi. A dermisben a fő, az életkorral összefüggő változás a HA növekvő aviditása a szövetszerkezetekkel, a HA extrahálhatóságának ezzel egyidejű csökkenésével. Ez párhuzamba állítja a kollagén progresszív térhálósítását és a kollagén extrahálhatóságának az életkorral való folyamatos csökkenését. 16 A fenti életkorral kapcsolatos összes jelenség hozzájárul a látszólagos kiszáradáshoz, sorvadáshoz és rugalmasságvesztéshez, amely az öregedő bőrt jellemzi.

A bőr idő előtti öregedése az ismételt és hosszan tartó UV-sugárzás következménye. 110, 111 Az arcbőr öregedésének körülbelül 80% -a UV-sugárzásnak tulajdonítható. Az UV-sugárzás okozta károsodás kezdetben a sebgyógyulás enyhe formáját okozza, és először a dermális HA növekedésével jár. Alig 5 perc UV-expozíció meztelen egerekben fokozta a HA lerakódását, ami azt jelzi, hogy az UV-sugárzás okozta bőrkárosodás rendkívül gyors esemény. 16 Az UV sugárzásnak kitett bőr kezdeti bőrpírjának oka lehet a fokozott HA lerakódás és a hisztamin felszabadulás által kiváltott enyhe ödémás reakció. Az ismételt és kiterjedt UV-sugárzás végül egy tipikus sebgyógyulási reakciót szimulál, az I. típusú hegszerű kollagén lerakódásával, nem pedig a szokásos I. és III. Típusú kollagén keverékkel, amely a bőr rugalmasságát és rugalmasságát biztosítja. 16.

Következtetés

A rendelkezésre álló adatok azt sugallják, hogy a HA homeosztázis a belső bőr öregedésében külön profilt mutat, amely teljesen különbözik a külső bőr öregedésétől. További betekintést kell szerezni a HA anyagcseréjének a bőrrétegekben történő megértésében és a HA más bőrkomponensekkel való kölcsönhatásainak megértésében. Ezek az információk megkönnyítik a bőr nedvességének ésszerű módon történő modulálásának képességét, és hozzájárulhatnak a jelenlegi gyógyszerek finomításához és a bőr öregedését szolgáló új kezelések kidolgozásához.