Hogyan járul hozzá az elhízás, blokkolja a hasnyálmirigyrák kezelését

A fibrózist elősegítő jelátviteli utak blokkolása a tumor mikrokörnyezetében hatékony lehet elhízott betegeknél

A Massachusettsi Általános Kórház (MGH) kutatói felfedezték azt a mechanizmust, amely révén az elhízás növeli a gyulladást és a desmoplasiát - a kötőszövet felhalmozódását - a hasnyálmirigyrák leggyakoribb formájában. A Cancer Discovery online publikációjában megjelent jelentésükben a kutatók leírják, hogy az elhízott egyének zsírsejtjei, immunsejtjei és kötőszöveti sejtjei közötti kölcsönhatások miként stimulálják a mikrokörnyezetet, amely elősegíti a tumor progresszióját, miközben blokkolja a kemoterápiára adott választ. Olyan kezelési stratégiát is meghatároznak, amely gátolhatja a folyamatot.

hogyan

"A hasnyálmirigy-ductalis adenokarcinóma számos állatmodelljében értékeltük az elhízásnak a tumor növekedésének, a progressziónak és a kezelési válasznak számos aspektusát, és megerősítettük eredményeinket rákos betegek mintáiban" - mondja Dai Fukumura, PhD, a Steele Laboratory munkatársa. Daganatbiológia az MGH Sugárzás Onkológiai Tanszékén, a tanulmány egyik vezető szerzője. "Amellett, hogy megállapítottuk, hogy az elhízott egerek vagy betegek daganatai megnövekedett adipocita- vagy zsírsejt-szintet és desmoplasiát mutatnak, mindkettő táplálja a tumor progresszióját és zavarja a kezelési reakciót, azonosítottuk a kiváltó okot is."

A hasnyálmirigy-ductalis adenocarcinoma (PDAC) a negyedik vezető rákos halál oka világszerte, és a PDAC-mal diagnosztizált betegek több mint fele túlsúlyos vagy elhízott. A PDAC-ban szenvedő betegek körében az elhízás több mint kétszerese az amúgy is magas halálozási kockázatnak. Az MGH csapat és mások korábbi kutatásai kimutatták, hogy a PDAC-t megnövekedett desmoplasia jellemzi - az extracelluláris mátrixszövet túltermelésével a hasnyálmirigy-sztellátus sejtek elősegítik a rákos sejtek túlélését és migrációját, valamint blokkolják a kemoterápiás gyógyszerek behatolását daganatok. Maga az elhízás közismerten hozzájárul a desmoplazia kialakulásához, a zsírszövet tágulása gyulladáshoz és fibrózishoz vezet, valamint a zsír felhalmozódásához a normál hasnyálmirigyben, ami szintén gyulladást okoz.

A csapat kísérleteiből kiderült, hogy a PDAC elhízott egérmodelljeiben a megnövekedett desmoplasiát a hasnyálmirigy-sztellát sejtek aktiválása okozta az antiogensin II típusú 1-es receptor (AT1) jelátviteli úton keresztül. Ezt az aktivációt elősegítette az interleukin-1 béta (IL-1ß) termelődése mind a zsírsejtek, mind az immunsejtek, az úgynevezett neutrofilek között a daganatokban és azok körül. Az AT1 jelátvitel gátlása a magas vérnyomás kezelésére klinikailag alkalmazott lozartánnal csökkentette az elhízással járó desmoplasiát és a tumor növekedését, és fokozta a kemoterápiára adott választ elhízott egérmodellben, normál testsúlyú állatokban azonban nem. Humán PDAC betegek tumorainak elemzése csak elhízott betegek mintáinál mutatott megnövekedett desmoplaziat és zsírlerakódást, és több mint 300 beteg adatai azt mutatták, hogy a túlsúly a betegek kemoterápiára adott válaszának csökkenésével járt.

João Incio, PhD, a Steele laboratórium vezetője, a tanulmány vezetője szerint: "Az elhízás hasnyálmirigyrákra gyakorolt ​​hatásának megértése segíthet azonosítani azokat a biomarkereket - például a testtömeg és a daganatfibrózis fokozott szintje", amelyek azon betegek azonosítása, akik számára az AT1-blokkolók vagy az IL-1ß antitestek a legelőnyösebbek. Mivel mindkét szer FDA által jóváhagyott változatai könnyen elérhetők, ezt a stratégiát könnyen le lehet fordítani a klinikára. Ezenkívül a testtömeg beépítése a preklinikai vizsgálatok tervezésébe jobban tudná számolni a hagyományos kemoterápiás gyógyszerekre adott válasz hiányával. "

Rakesh K. Jain társszerző szerző, PhD, a Steele laboratórium igazgatója hozzáteszi: "Ha a hasnyálmirigyrákos betegek többsége túlsúlyos vagy elhízott a diagnózis felállításakor, akkor az elhízást és a rák rossz prognózisát társító mechanizmusokon belül az első lehetséges terápiás célok feltárása. lépés az olyan gyógymódok kifejlesztése felé, amelyek megzavarhatják ezt az asszociációt és jelentősen javíthatják a betegek kimenetelét. A gyulladás és a fibrózis célzása ígéretet tesz arra, hogy javítja a rákos betegek e fő csoportjának klinikai eredményét.