Hogyan nőnek a metasztatikus tumorsejtek a nyirokcsomókban?

A daganatsejtek zsírsavat, nem pedig glükózt használnak üzemanyagként; az anyagcsere-adaptáció betekintést nyújt az áttétek kezelésének új platformjába

A rák elterjedése a test új részén a rákos megbetegedések halálának mintegy 90% -át teszi ki. A rákos sejtek az erek (vér által átterjedt metasztázis) vagy a nyirokrendszer (LN metasztázis) útján terjedhetnek szülőhelyükről a test más részeire. A környező nyirokerek behatolásával a rákos sejtek a szomszédos nyirokcsomókba vándorolva kolonizált daganattá válnak, és más szervekhez vezetnek. Ha alkalmazkodnak és növekednek a nyirokcsomókban, a rákos sejtek könnyen eljuthatnak más szervekhez, ami rosszabb kilátást jelent a beteg túlélésére. Dr. Choong-kun Lee orvosi onkológus, Dr. Gou Young Koh rákbiológus és munkatársaik az Alapkutatástudományi Intézet (IBS) és Koreai Fejlett Tudományos és Technológiai Intézet (KAIST) érrendszeri kutatóközpontjában (Daejeon, South) Korea felfedte a nyirokcsomókban a rákos sejtek növekedésének és terjedésének elnyomására szolgáló mechanizmust, megakadályozva minden esélyt arra, hogy behatoljanak a test új területeire.

A nyirokcsomók apró szerkezetek, amelyek immunsejteket tartalmaznak a káros anyagok, például a rák elleni küzdelemhez. Az immunitás mögöttes mechanizmusa ellenére a rákos sejtek képesek alkalmazkodni és növekedni a nyirokcsomókban. Ez a nyirokcsomó áttétállapota kritikus a rák stádiumában és prognózisában. Az IBS kutatói feltételezték, hogy a migrált ráksejteknek alternatív mechanizmussal kell rendelkezniük a nyirokcsomókban való életben maradáshoz és növekedéshez, amely eltér a kezdetektől.

A kutatók melanómában és emlőrákban szenvedő állatmodelleket használtak, amelyekről azt tartják, hogy valószínűleg a nyirokcsomókban terjednek először. A nyirokcsomókban növesztett rákos sejtek összehasonlításával az elsődleges helyen növekedett kutatók azt találták, hogy a nyirokcsomókban található metasztatikus rákos sejtek fokozzák az energiatermelésre lebontott zsírsavakhoz kapcsolódó gének kifejeződését, amely zsírsav-oxidáció (FAO) néven ismert ). Időközben az elsődleges helyen növekvő rákos sejtek elősegítik az energiaforrásként felhasznált glükózban szerepet játszó gének expresszióját (ami közismert nevén "Warburg" hatás.) Ezen felül azt is megállapították, hogy más szervekkel ellentétben a nyirok a csomópontok sokféle lipiddel gazdagok. Dr. Lee azt mondja: "Ezek a váratlan eredmények erős bizalmat keltettek abban, hogy a nyirokcsomó áttétes daganatsejtek a zsírokban gazdag nyirokcsomó mikrokörnyezetben üzemanyagforrásként előnyösen zsírsavakat, nem pedig glükózt használnak." Megerősítette a megállapításokat a nyirokcsomó-áttétek majdnem teljes elnyomásával, klinikailag tesztelt zsírsav-oxidáció gátló kezelésével melanómára vagy mellrákot hordozó egerekre.

A kutatók arra voltak kíváncsiak, hogy mi az intracelluláris jel, amely felelős az ilyen metabolikus adaptáció kiváltásáért, hogy az áttétes tumorsejtek zsírsavat használnak üzemanyagként. Kiterjedt szűrés és elemzés segítségével azonosították, hogy az "igen-társított fehérje (YAP)" kulcsfontosságú mozgató molekula a zsírsav-oxidáció stimulálásában a nyirokcsomók metasztatikus tumorsejtjeiben. Dr. Koh szerint: "Szerencsénk volt kapcsolatot találni e szokatlan metabolikus adaptáció és a YAP-aktiváció között a nyirokcsomó metasztatikus rákos sejtekben. A YAP-aktivációt a melanomában szenvedő betegek metasztatikus nyirokcsomóiban is megtalálták."

A kutatók a nyirokcsomó metasztatikus daganatokban a YAP-aktiváció fő stimulátorának megismerésére biológiai mintákat vizsgáltak. Felfedték, hogy számos epesavfaj - amelyekről csak a májban és a bélrendszerben lehet kimutatni, ahol ezek megkönnyítik az étkezési zsíremésztést - feltűnően megnőtt a nyirokcsomó metasztatikus melanomájában. Dr. Lee hangsúlyozza: "Nagyon érdekes volt, hogy az epesavak erősen felhalmozódnak az áttétes nyirokcsomóban, de a normális egészséges nyirokcsomóban vagy az elsődleges daganatban nem." Az előzetes elemzések azt sugallják, hogy a nyirokcsomó metasztatikus daganat maga is termelhet epesavakat, amelyek aktiválhatják a YAP-t és stimulálhatják a nyirokcsomó metasztatikus tumor további növekedését. "Ez további átfogó ellenőrzést igényel. A vérből és a nyirokkeringésből származó epesavak egy bizonyos mechanizmussal nagymértékben felhalmozódhatnak a nyirokcsomókban a metasztázis során" - figyelmeztet Dr. Koh.

A rákos sejtek okosabbak, mint amire számítunk a testben történő elterjedésében. Dr. Koh azt mondja: "Ez a tanulmány feltárja, hogyan alkalmazkodnak egy olyan kihívásokkal teli környezethez, mint a nyirokcsomók, azáltal, hogy energiaforrásukat helyileg bőséges molekulákra, például zsírsavakra és epesavakra cserélik, hogy más szervekhez juthassanak." A FAO-ra és a YAP-ra irányuló terápiák jelenleg rendelkezésre állnak, vagy aktívan fejlesztés alatt állnak. A FAO/YAP és az ebben a tanulmányban talált nyirokcsomó-áttétek közötti kapcsolatra támaszkodva az orvosok képesek lehetnek elnyomni a későbbi távoli áttéteket melanómában és emlőrákban szenvedő betegeknél. Dr. Koh hozzáteszi: "A klinikai alkalmazások előtt mindenképpen átfogóbb vizsgálatokat igényel áttétes rákos betegeknél."