Kapcsolat a szérum prolaktin szintje és az inzulinrezisztencia között nem cukorbeteg férfiaknál

Hirosaki Egyetem Orvostudományi Doktori Iskola, Endokrinológiai és Metabolizmus Tanszék, Hirosaki, Aomori, Japán

Hirosaki Egyetem Orvostudományi Doktori Iskola Szociális Orvostudományi Tanszék, Hirosaki, Aomori, Japán

Makoto Daimon,
Aya Kamba,
Hiroshi Murakami,
Satoru Mizushiri,
Sho Osonoi,
Masato Yamaichi,
Kota Matsuki,
Eri Sato,
Jutaro Tanabe,
Shinobu Takayasu

Ábrák

Absztrakt

Idézet: Daimon M, Kamba A, Murakami H, Mizushiri S, Osonoi S, Yamaichi M és mtsai. (2017) Kapcsolat a szérum prolaktin szintje és az inzulinrezisztencia között nem cukorbeteg férfiaknál. PLoS ONE 12 (4): e0175204. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0175204

Szerkesztő: Wataru Nishimura, Jichi Orvostudományi Egyetem, Japán

Fogadott: 2016. december 6 .; Elfogadott: 2017. március 22 .; Közzétett: 2017. április 6

Adatok elérhetősége: Minden releváns adat megtalálható a dokumentumban és a kiegészítő információkat tartalmazó fájlokban.

Finanszírozás: Ezt a munkát a Japán Tudományos és Technológiai Ügynökség Innovációs Központjának programja támogatta.

Versenyző érdeklődési körök: A szerzők kijelentették, hogy nincsenek versengő érdekek.

Bevezetés

A prolaktin (PRL) az agyalapi mirigy hormon, amelyről ismert, hogy szabályozza a laktáció kezdetét és fenntartását [1, 2]. Mivel azonban a PRL receptor különféle szövetekben és sejtekben expresszálódik, mint például az endometrium, a prosztata, a hasnyálmirigy-szigetek és az adipociták, a PRL különféle egyéb fiziológiai funkciókban is szerepet játszik, beleértve az anyagcserét [1, 3, 4]. Kísérleti vizsgálatok azt mutatták, hogy a PRL hatással van az élelmiszer-bevitelre, a testtömeg-gyarapodásra és az inzulinrezisztenciára azáltal, hogy gátolja az adiponektin és az IL-6 termelését a zsírszövetben [1, 5–7], ami 2-es típusú diabetes mellitushoz vezethet. Másrészt a kísérleti vizsgálatok azt is kimutatták, hogy a PRL hatással van a hasnyálmirigy ß-sejtjeinek növekedésére, és csökkenti a glükóz által stimulált inzulinszekréció küszöbét [8–10], ami azt jelzi, hogy a PRL védőhatással rendelkezik a 2-es típusú diabetes mellitus ellen. Ezek a megállapítások azt sugallják, hogy emberekben a PRL által kiváltott hatások összetettek lehetnek, vagy a különböző körülményektől függően változhatnak.

Mivel a szérum PRL szintje nemenként eltérően szabályozott [1], a szérum PRL szintek és az egyéb tényezők közötti összefüggéseket nemenként külön kell értékelni. A legtöbb korábbi tanulmányt azonban csak az egyes nemek között végezték [15–18, 20, 24–26]. Egyes nemek alapján rétegzett alanyokkal végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a szérum PRL szintje és a glükóz által kiváltott inzulin felszabadulás [27], a szív átalakítása [21] és a metabolikus szindróma [22] között nemspecifikus összefüggés van.

Mivel az ösztrogénnek bizonyára van némi hatása a szérum PRL szintjére és a glükóz metabolizmusára, fontosnak tűnik a menopauza állapota és a petefészek ciklus fázisa. A menopauza állapotát és a petefészek-ciklus fázisát azonban nem figyeltük meg. Ezért itt arra összpontosítottunk, hogy összefüggést vizsgáljunk a szérum PRL fiziológiai tartományon belüli szintje és a glükóz metabolizmus között a férfiak általános populációjában.

Tantárgyak és módszerek

Tárgyak

Az Iwaki-tanulmány egy 20 évnél idősebb japán emberek egészségfejlesztési tanulmánya, amelynek célja az életmóddal összefüggő betegségek megelőzése és az élettartam meghosszabbítása. Évente megrendezik az észak-japán Aomori prefektúrában, Hirosaki Iwaki régiójában [28]. 2014-ben 441 férfit vontak be az Iwaki-vizsgálatba. Ezek közül a következőket kizártuk a jelenlegi vizsgálatból: 9 a szérum PRL szintje meghaladja a 25 ng/ml-t, 45 a cukorbetegségben és 17 az éhomi vércukorszinttel 63 mg/dl alatt, a HOMA-indexek jobb értékelése érdekében. A cukorbetegséget a Japan Diabetes Society 2010-es kritériumai szerint határozták meg (éhomi vércukorszint ≥ 126 mg/dl) [29]. Azoknál az egyéneknél, akiknek éhomi vércukorszintjét nem mérték, a cukorbetegséget HbA1c ≥ 6,5% -nak határozták meg. A cukorbetegség kezelésében részesülteket szintén diabéteszként határozták meg. A kizárások után 370 52,0 ± 14,8 éves személyt vontak be a vizsgálatba.

Ezt a tanulmányt a Hirosaki Egyetem Orvostudományi Karának Etikai Bizottsága hagyta jóvá, és a Helsinki Nyilatkozatban foglalt elvekkel összhangban készült. Minden résztvevő írásos beleegyező nyilatkozatot kapott.

Klinikai jellemzők

statisztikai módszerek

A klinikai jellemzőket átlagként ± SD-ként adjuk meg. A két csoport (paraméteres) jellemzői közötti különbségek statisztikai szignifikanciáját és a csoportok közötti eset-kontroll összefüggést (nem paraméteres) varianciaanalízissel, illetve χ 2 teszttel értékeltük. Lineáris regressziós analízissel értékeltük a szérum PRL-szintek és a klinikai jellemzők, köztük a HOMA-indexek közötti összefüggéseket. Ezenkívül a Gauss-modellhez igazított görbeillesztéssel végzett nemlineáris regressziós elemzéseket alkalmaztunk a szérum PRL szintek és a HOMA indexek közötti korreláció értékelésére. A statisztikai elemzésekhez a HOMA indexeket és a PRL, az adiponektin és a leptin szérumszintjét log-transzformáltuk (log10), hogy megközelítsük a normális eloszlást. A p 1. táblázat: A vizsgálati alanyok jellemzői.

Korrelációk a szérum PRL szintek és a HOMA indexek között (inzulinrezisztencia és szekréció)

A klinikai jellemzők és az inzulinrezisztenciát képviselő HOMA-R közötti összefüggéseket az S1 táblázat mutatja. A szérum PRL szintek szignifikánsan korreláltak a HOMA-R-vel, még akkor is, ha az egyváltozós korrelációs elemzések során a HOMA-R-vel korrelált több tényező korrekciója (ß = 0,084, p = 0,035). HbA1c mint kovariátum nélkül végzett érzékenységi elemzés nem változtatta meg a korrelációt (β = 0,081, p = 0,043).

A klinikai jellemzők és az inzulin szekréciót képviselő HOMA-ß közötti összefüggéseket szintén megvizsgáltuk (S1 táblázat). Bár az egyváltozós regressziós elemzések összefüggéseket mutattak ki a szérum PRL szintje és a HOMA-ß között (ß = 0,108, p = 0,037), ezek a korrelációk jelentéktelenné váltak, miután az egyváltozós korrelációs elemzések során a HOMA-ß-vel korrelált több tényezőt korrigálták.

Amint az 1. ábrán látható, az adatpontok grafikonjai alátámasztották a szérum PRL szintje és a HOMA-R közötti ilyen összefüggést. A grafikon azt is jelzi, hogy a korreláció nem képezhet egyenes vonalat. Így nem lineáris regresszió-analízissel vizsgáltuk a korrelációkat, amelyek 12,4 ng/ml szérum PRL-szintnél egy csúcsot mutató regressziós görbét mutattak. Amikor az alanyokat a szérum PRL szintje alapján rétegezték, a szérum PRL szint és a HOMA-R közötti pozitív korreláció p értéke tovább csökkent, még a több tényezőre történő kiigazítás után is azoknál az egyéneknél, akiknek a szérum PRL szintje a csúcs alatt volt (ß = 0,119, p = 0,004), míg ilyen összefüggéseket nem figyeltek meg azoknál az egyéneknél, akiknek a szérum PRL szintje meghaladta a csúcsot (2. táblázat). Ezeket a megállapításokat további elemzésekkel igazolták, amelyek során az alanyokat felekre osztották (magas vagy alacsony) minden rétegzett csoportban. Ezekből az elemzésekből kiderült, hogy a magas szérum PRL-szintek szignifikánsan korreláltak a HOMA-R-vel, még akkor is, ha több tényezőt kiigazítottak azoknál az egyéneknél, akiknek a szérum PRL-szintje a csúcs alatt volt (ß = 0,082, p = 0,046), miközben ilyen összefüggéseket nem figyeltek meg olyan betegeknél, akiknek a szérum PRL szintje meghaladta a csúcsot (2. táblázat).

A szérum prolaktin (PRL) szintje és az inzulinrezisztencia index közötti korrelációt mutatják a homeosztázis modell (HOMA-R) segítségével. A nyíl a férfiak regressziós görbéjének csúcsát jelzi 12,4 ng/ml szérum PRL szinten.

Vita

Ebben a nem diabéteszes japán populáció keresztmetszeti vizsgálatában megvizsgáltuk a szérum PRL-szintek fiziológiai tartományon belüli kapcsolatát a férfiak glükóz-anyagcseréjével, és pozitív összefüggést találtunk a HOMA-R-vel 12,4 ng/ml alatti szérum PRL-szinttel., amelyet nemlineáris regresszióanalízissel találtunk csúcsnak. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a fiziológiás tartományon belüli magasabb szérum PRL-szint az inzulinrezisztenciával jár férfiaknál.

Amint az 1. táblázat mutatja, a HOMA indexek eloszlása nagyon korlátozott volt, és ezért a szérum PRL szintek és a HOMA indexek közötti kapcsolat értékelésének statisztikai ereje alacsonynak tűnt. Ezért kísérletileg kibővítettük a mintapopulációt azáltal, hogy hozzáadtuk azokat, akik cukorbetegségben szenvedtek a gyógyszeres kezelés nélkül, és azokat, akiknek szérum PRL-szintje 25 és 50 ng/ml között volt (nevezetesen 3-at, amelynek szérum PRL-szintje meghaladja az 50 ng/ml-t, 32-et a cukorbetegség kezelésére szolgáló gyógyszerrel, és A HOMA-indexek jobb kiértékeléséhez az éhomi vércukorszint 63 mg/dl vagy 140 mg/dl fölött lévő éhomi vércukorszintjét kizártuk az eredeti 441-es mintából (n = 386). Az ezzel a mintakészlettel végzett elemzések igazolták a pozitív összefüggést a szérum PRL szintek és a HOMA-R között, a szérum PRL szintek mellett pedig a nemlineáris regressziós analízissel meghatározott csúcs alatt (S2 táblázat). Továbbá, bár nagyon önkényes, amikor az inzulinrezisztenciát HOMA-R ≥1,6-ként határozták meg, az ilyen alanyok számának növelése (n = 33) és ezáltal a statisztikai teljesítmény növelése, a többszörös logisztikus regressziós elemzések azt mutatták, hogy a magas szérum PRL szint szignifikánsan társult inzulinrezisztenciával (OR: 2,67, 95% CI: 1,01–7,06) olyan férfiaknál, akiknek a szérum PRL szintje a csúcs alatt van (S3 táblázat).

Lehetséges, hogy az ösztrogén felelős lehet a korábban jelentett nemspecifikus asszociációkért, mert úgy gondolják, hogy az ösztrogén központi szerepet játszik a PRL felszabadulásának szabályozásában. Ez a javaslat azonban többnyire rágcsáló adatokon alapul, kevés közvetlen humán adat áll rendelkezésre, és ezért az endogén ösztrogén csak mérsékelt hatással lehet a PRL felszabadulásának stimulálására normális emberi alanyokban [1]. Noha az ösztrogénről önmagában ismert, hogy inzulinérzékenyítő tulajdonságokkal rendelkezik, és védőhatással bír a hasnyálmirigy ß-sejtjein, az ösztrogénszint és a cukorbetegség közötti összefüggések ellentmondásosak [34]. Ezért úgy tűnik, hogy a nemspecifikus asszociációban szerepet játszó mechanizmusokat nem pusztán az ösztrogénszint magyarázza; további vizsgálatokra van szükség az ilyen mechanizmusok tisztázásához.

Az agyalapi mirigy PRL felszabadulását a dopaminerg neuronrendszer szabályozza a 2-es típusú dopamin-receptoron (D2R) keresztül, amelynek aktiválása gátolja a PRL felszabadulását, valamint számos más funkciót szabályoz, mint például a kogníció, a motiváció, a fitnesz, az étvágy és az energia homeosztázis [1, 27, 35]. Egy kísérleti tanulmány, amely a D2R genetikai zavarait vizsgálta, glükóz-intoleranciát eredményezett, károsodott inzulinszekrécióval [36]. A dopaminreceptorokat blokkoló antipszichotikus gyógyszerek adagolása súlygyarapodást és a glükóz tolerancia romlását eredményezheti [27, 35]. Ezzel szemben a bromokriptin javítja a glikémiás kontrollt a 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél, és jelenleg gyógyszerként alkalmazzák a 2-es típusú cukorbetegség kezelésében [19]. A szérum PRL szintje tükrözheti a dopaminerg tónust, ezért a szérum PRL szintek és a HOMA-R közötti megfigyelt összefüggés csupán a dopaminerg tónus és a HOMA-R közötti kapcsolat tükröződése lehet. Ez a lehetőség a jövőben értékelhető.

Noha a PRL keringő hormonként működik a legtöbb állatban, az embereknél a PRL-t több szövet (emlő-, bőr-, prosztata- és zsírszövet) és sejt (decidua, miometrium, limfociták és adipociták) termeli, és ezért citokin [1]. Különösen érdekes a PRL termelése az emberi zsírszövetben, mivel a zsírszövet kulcsfontosságú szerepet játszik az anyagcserében. Úgy tűnik, hogy a PRL felszabadul az elhízott nők zsírtömegének arányával, és az ilyen személyek fogyása a 24 órás PRL felszabadulás csökkenését eredményezte [37, 38]. Továbbá kimutatták, hogy a zsírszövetből származó makrofágok szintetizálják a PRL-t válaszul a gyulladásra és a magas glükózkoncentrációkra [39]. Ezért úgy tűnik, hogy az elhízás és/vagy a magasabb glükózszint (vagy glikémiás szint) befolyásolja a szérum PRL szint és a HOMA-R közötti megfigyelt összefüggést. Az elemzésekhez használt, az elhízáshoz és a glikémiás kontrollhoz kapcsolódó tényezőkkel történő kiigazítások azonban úgy tűnik, hogy a megfigyelt összefüggést függetlennek és így alapvetőnek.

Összefoglalva, a fiziológiai tartományon belüli szérum PRL-szintek és a HOMA-R közötti összefüggéseket pozitívnak találták a férfiak számára. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a fiziológiás tartományon belüli magasabb szérum PRL-szintek úgy tűnik, hogy összefüggenek az inzulinrezisztenciával ebben a nem cukorbeteg japán populációban. További vizsgálatokra van szükség annak megállapításához, hogy az ilyen megállapítások alkalmazhatók-e más etnikumokra, és hogy az egyesületek felhasználhatók-e a 2-es típusú diabetes mellitus előfordulásának kockázatának előrejelzéséhez.