Kezelési algoritmus enyhe és közepesen súlyos súlyos fekélyes vastagbélgyulladás esetén: frissítés

Emanuel Burri, orvos

Gasztroenterológiai és Hepatológiai Osztály

Kantoni Kórház Baselland

Rheinstrasse 26, CH – 4410 Liestal (Svájc)

Kapcsolódó cikkek a következőhöz: "

Facebook
Twitter
LinkedIn
Email

Absztrakt

Háttér: A fekélyes vastagbélgyulladásban (UC) szenvedő betegek ellátása továbbra is kihívást jelent a kialakult kezelési lehetőségek és az új terápiák megjelenése ellenére. Az UC-terápia kezelését a gyulladás endoszkópos kiterjedése, a betegség súlyossága és a rossz kimenetelű prognosztikai tényezők alapján kell irányítani. A teljes remisszió, amelyet tartós tüneti és endoszkópos remisszióként definiálnak kortikoszteroid terápia nélkül, a kívánt kezelési cél. Összegzés: Ez az áttekintés a különféle klinikai forgatókönyvek kezelésére vonatkozó ajánlásokra összpontosít közepesen súlyos vagy súlyos UC esetén: bármilyen mértékű aktív UC, amely nem reagál az aminosalicilátokra, a szteroidfüggő UC, a szteroid-refrakter UC, az immunmodulátor-refrakter UC és az akut súlyos UC-re. A napi klinikai gyakorlat átfogó kezelési algoritmusait a közzétett irányelvek és a jelenlegi szakirodalom alapján fejlesztették ki. Kulcsüzenetek: Míg a jelenlegi kezelési lehetőségek, köztük számos biológiai és kis molekula, az UC-kezelést úgy fejlesztették ki, hogy a betegek többségénél tartós remisszió érhető el, a különböző molekuláris útvonalakkal és különböző hatásmódokkal rendelkező közelgő kezelési lehetőségek tovább növelik a személyre szabott orvoslás iránti igényt.

Bevezetés

A fekélyes vastagbélgyulladást (UC) a vastagbél krónikus immunmediált gyulladása jellemzi. Az aberrált immunválasz oka továbbra sem ismert, de az étrendi és környezeti kockázati tényezőknek ugyanúgy szerepük van, mint a fogadó tényezőknek, például a genetikai fogékonyságnak és a bél mikrobiotájának [1]. Az éves előfordulás magasabb az iparosodott országokban, és az elmúlt évtizedekben világszerte folyamatosan növekedett [2].

Az UC klinikai megjelenését a hematochezia, a hasmenés és a hasi fájdalom fokozatos vagy hirtelen megjelenése jellemzi [3]. A tünetek közé tartozhat a sürgősség és a széklet inkontinencia is, míg a súlyvesztés és a láz a súlyos betegségaktivitás jellemző jellemzői. Az anaemia, a hypoalbuminemia és az emelkedett C-reaktív fehérje (CRP) jelenléte gyulladásos bélbetegségre utalhat, az emelkedett fekális kalprotektin a bélgyulladás érzékeny (de nem specifikus) mutatója [4]. Az UC diagnózisa klinikai, laboratóriumi, képalkotó és endoszkópos paraméterek kombinációján alapul, beleértve a hisztopatológiát is. Az endoszkópos leletek között szerepel a folyamatos vastagbélgyulladás, amelyet erythema, a normális érminta elvesztése, szemcsésség, erózió, morzsálódás, vérzés és fekélyek jellemeznek [5, 6].

A diagnózis felállításakor a legtöbb beteg bal oldali UC-vel rendelkezik (40%), enyhe vagy közepesen súlyos aktivitással [7]. Az UC természetes lefolyása a betegség kiterjesztésének fokozatos progresszióját követi, amelyet a betegek 10–30% -ánál észlelnek. A legtöbb beteg krónikus remisszióval és relapszussal járó betegségben szenved, 10 éves kumulatív relapszus-kockázat 70–80% [8, 9]. A colectomia 5 és 10 éves kumulatív kockázata 10–15% [10, 11].

Az UC terápiás kezelését a gyulladás endoszkópos kiterjedésének, a betegség súlyosságának és a rossz kimenetelű prognosztikai tényezőknek, például 60 mg/nap életkornak kell figyelembe vennie [33, 34]. 2 hét elteltével meg kell vizsgálni a betegeket, és a napi dózist minden héten 5–10 mg-mal csökkenteni kell klinikai válasz esetén. A korai relapszus megelőzésére 8 hetes terápia megfelelő.

Azoknál a betegeknél, akik nem reagálnak megfelelően a hagyományos orális kortikoszteroidokra, a székletet újra meg kell vizsgálni baktériumok, paraziták és Clostridium difficile toxin szempontjából, valamint biopsziákkal végzett sigmoidoszkópiát kell végezni a citomegalovírus (CMV) kizárása érdekében [35]. Ha a fertőző betegség kizárva, intravénás kortikoszteroid-kezelést lehet indítani, és sikertelensége esetén a beteget szteroid-refrakter UC-nak kell tekinteni (lásd alább a megfelelő szakaszt). Ha a páciensnek nem sikerül a kortikoszteroidokat 3 hónapon belül 10 mg/nap prednizolon egyenérték alatt elkeskenyítenie, vagy 3 hónapon belül visszaesik, akkor szteroidfüggőnek tekintik (lásd a megfelelő részt alább). Sikeresen kúpos kortikoszteroidokkal rendelkező betegeknél meg kell kísérelni a fenntartó terápia helyreállítását téma és/vagy orális 5-ASA segítségével [36, 37]. Relapszus esetén kortikoszteroidokkal és azatioprinnal (AZA)/6-merkaptopurinnal (6-MP) kombinált terápiát vagy biológiai terápiát kell fontolóra venni [38-41].

Alternatív stratégiák az 5-ASA-ra nem reagáló UC ellenőrzésére a VSL # 3 [42], a foszfatidil-kolin [43] és a széklettranszplantáció [44, 45], de a hatékonyságra vonatkozó adatok korlátozottak, és a klinikai vizsgálatokon kívül nem ajánlhatók.

Szteroidfüggő UC

A szteroidfüggő UC olyan betegség lefolyását határozza meg, amely kezdetben reagál az orális kortikoszteroidokra, de 3 hónapon belül nem csökken a 10 mg/nap prednizolon egyenérték alatt, vagy 3 hónapon belül visszaesik a szteroid abbahagyása után (46. ábra) (2. ábra). A kortikoszteroidok UC-ben történő alkalmazása a relapszus és a kolectomia magasabb kockázatával jár [47]. Tekintettel a kortikoszteroidok rövid és hosszú távú káros hatásaira, továbbra is a kortikoszteroidmentes remisszió elérése és fenntartása a legfontosabb. A kortikoszteroidokkal való kezdeti expozíció körülbelül kétharmada után szükségessé válik a kortikoszteroidok újbóli bevezetése, egyharmada pedig idővel szteroidfüggővé válik [48]. Az orális kortikoszteroid indukciós terápiában részesülő betegeket ezért 2 héten belül klinikailag fel kell mérni a nem levelezők korai azonosítása és a terápia késleltetett eszkalációjának elkerülése érdekében [13]. Részleges válasz esetén a teljes dózisú kortikoszteroidokkal történő indukciós terápia további 2 hétig meghosszabbítható bizonyos betegeknél, de ha klinikai válasz nem tapasztalható, a terápiát módosítani kell.

2. ábra.

Szteroidfüggő fekélyes vastagbélgyulladás (UC). 5-ASA, 5-amino-szalicilátok; TNF, tumor nekrózis faktor; AZA, azatioprin; CMV, citomegalovírus; 6-MP, 6-merkaptopurin.

A terápia fokozódása előtt a diagnosztikai munkának tartalmaznia kell a fertőzéses vastagbélgyulladás székletvizsgálatát és a sigmoidoszkópiát a CMV kizárása érdekében. Emellett az 5-ASA gyógyszeres kezelés betartása a betegség relapszusának tényezője, és ezt meg kell vitatni a pácienssel. A gyógyszeres kezelés figyelmen kívül hagyásának gyakorisága általában magas (40–50%), és a> 4 vényköteles gyógyszert szedő betegeknél 68% -ra nőhet [49, 50]. Az alacsony adhézió további prediktorai: 8 éves vörösvérsejtek AZA/6-MP monoterápiában és> 125 pmol/8 × 108 vörösvérsejtek TNF-gátlóval kombinált terápiában [65]. A kezelési választ már 12 héten belül értékelni kell, amikor az AZA/6-MP terápia várhatóan teljes mértékben hatékony lesz [66]. Összefoglalva: az AZA/6-MP fenntartó terápia a legalkalmasabb azok számára a betegek számára, akiknek alacsony a progresszió kockázata, és akik jól reagálnak az első kortikoszteroid-terápiára.

Az összes többi, kortikoszteroid-függő UC-s kimenetelű beteg esetében a biológiai terápia vagy anti-TNF gyógyszerrel, önmagában, vagy AZA/6-MP, vedolizumab vagy tofacitinib kombinációval. Számos tanulmány kimutatta, hogy az anti-TNF-terápia (infliximab, adalimumab, golimumab) hatékony a kortikoszteroid-mentes remisszió elérésében (kb. 30% -ban) a placebóval összehasonlítva a közepesen súlyos és súlyos UC-s betegeknél [67-70]. Az anti-TNF terápia bevezetésekor mindig figyelembe kell venni az AZA/6-MP kombinációs terápiát. A biológiailag még nem kezelt betegeknél végzett UC SUCCESS vizsgálatban kortikoszteroidmentes remissziót 40% -ban értek el kombinációs terápiával, szemben az önmagában infliximabdal kezelt 22% -kal [71]. Adalimumabbal vagy golimumabbal végzett kombinált terápiát, szintén AZA/6-MP előzetesen exponált kortikoszteroid-függő betegeknél, randomizált, kontrollált vizsgálatokban nem vizsgáltak.

A vedolizumab egy humanizált monoklonális antitest, amely a bélben elhelyezkedő limfocitákon kötődik az α4β7 integrinhez, és ezért gátolja az endoteliális sejtek tapadását és a bélfalba történő migrációt. Kimutatták, hogy hatásos kortikoszteroidmentes remisszió kiváltásában és fenntartásában mind az anti-TNF-ben tapasztalt, mind az anti-TNF-ben nem részesült betegeknél, valamint az AZA // 6-MP korábbi expozícióban szenvedő betegeknél [72]. Úgy tűnik, hogy a TNF-ben nem kezelt betegeknél a hatékonyság magasabb, és összehasonlítható az anti-TNF biológiai gyógyszerekével ebben a populációban [73]. A kevesebb szisztémás mellékhatással járó vedolizumab bélszelektív tulajdonságai előnyösek lehetnek a hosszú távú biológiai terápiát igénylő betegek számára.

Egy másik kezelési lehetőség a tofacitinib, egy orális janus kináz inhibitor, amelyet nemrégiben engedélyeztek mérsékelt vagy súlyos UC kezelésére. Kimutatták, hogy a tofacitinib remissziót vált ki és tart fenn az orális kortikoszteroidokkal, AZA-val vagy anti-TNF-terápiával végzett kezelés sikertelensége után [74]. A tofacitinib hatásának gyors megindulását mutatta, a tünetek (széklet gyakorisága, rektális vérzés) jelentős javulásával 3 napon belül [75]. Az endoszkópos remisszió 17–19% -ban valósult meg (szemben a placebóval kezelt 4–8% -kal) 8 hét után.

Szteroid-tűzálló UC

Immunmodulátor-refrakter UC

Az AZA (2–2,5 [max. 3] mg/ttkg/nap) vagy a 6-MP (1–1,5 mg/ttkg/nap) alkalmazása legalább 3 hónapig és az optimalizált adagolás ellenére aktív betegségben vagy visszaesésben szenved a 6-tioguaninszint szerinti kezelés immunmodulátor-refrakter UC-vel rendelkezik. Meg kell fontolni az anti-TNF ágenssel vagy a vedolizumabbal végzett biológiai terápiát (3. ábra). Ezeknek a vegyületeknek a klinikai hatékonyságát számos randomizált, kontrollált vizsgálat bizonyította, de az összehasonlító vizsgálatok többnyire hiányoznak egy adott kezelési mód megválasztásának irányításához [67-70]. Az infliximab hatékonyságát összehasonlították más anti-TNF szerekkel hálózati meta-analízis technológiával, és (nem jelentékeny) tendenciát mutatott az infliximab magasabb remissziós arányára vonatkozóan [68, 69]. A közelmúltban mutatták be a VARSITY vizsgálat eredményeit [79]. Mérsékelt-súlyos UC-ben szenvedő betegeknél 31,3% (n Az iv. Vedolizumab-ot kapó betegek = 120/383) az 52. héten elérték a vizsgálat elsődleges klinikai remissziós végpontját, amelyet az összes Mayo-pontszám ≤2-ben határoztak meg, és <1> pontszám nélkül>n = 87/386) azok közül, akiket szubkután adalimumabbal kezeltek az 52. héten (o = 0,0061).

3. ábra.

Szteroid-refrakter fekélyes vastagbélgyulladás (UC). CMV, citomegalovírus; TNF, tumor nekrózis faktor; AZA, azatioprin; 6-MP, 6-merkaptopurin.

Az anti-TNF-ek (főként infliximab) és az AZA/6-MP kombinált terápia adatai egy olyan tanulmányból származnak, amely UC-s betegeket vett fel, akik az AZA/6-MP-t többnyire nem kezelték, valamint közvetett vizsgálati adatokból [71, 79, 81]. AZA/6-MP-ben tapasztalt betegeknél a kombinált terápia csökkentheti az immunogenitást (pl. A gyógyszerellenes antitestek termelődése, növelheti a szinteket), és növelheti a kezelés hatékonyságát, amikor az anti-TNF terápiát bámulják. Ez csökkentheti az elsődleges vagy másodlagos veszteség vagy reagálás kockázatát. Csak korlátozott adatok állnak rendelkezésre a vedolizumab és AZA/6-MP kombinált terápiájáról. Egyes bizonyítékok arra utalnak, hogy a kombinált terápiával alacsonyabb a gyógyszerellenes antitestek szintje, a klinikai hatékonyságra és biztonságosságra gyakorolt hatása továbbra sem tisztázott [82]. A tofacitinib kombinációs terápia nem ajánlott, mivel az opportunista fertőzések fontos kockázatát hordozza magában [74].

Anti-TNF kudarc esetén a reindukció vagy a dózis intenzitása gondos értékelés után lehetséges lehet, beleértve a terápiás gyógyszer monitorozását az átmeneti szintek és a gyógyszerellenes antitestek mérésével. Különböző anti-TNF terápiára való áttérés pozitív antidrog antitestekkel rendelkező betegeknél javallott, míg a primer (és szekunder) kudarc esetén a vedolizumabra való áttérés az előnyben részesített választás [12-14]. A vedolizumab elsődleges sikertelensége utáni anti-TNF terápia adatai jelenleg nem állnak rendelkezésre, de ebben a klinikai szcenárióban továbbra is meg kell kezdeni az anti-TNF gyógyszerrel történő kezelést. A tofacitinib ismét megfelelő alternatíva lehet.

Akut súlyos UC

Az UC-ben szenvedő betegek körülbelül 20% -a legalább egy súlyos exacerbációt tapasztal a betegség során. Az akut súlyos UC-t Truelove és Witts kritériumai szerint diagnosztizálják (1. táblázat) [21]. A meghatározás napi ≥6 vérfoltos székleten alapszik, a további 4 kritérium közül 1 vagy több mellett: hemoglobin 30 mm/h vagy CRP> 30 mg/l, láz> 37,8 ° C és tachycardia> 90 b/perc. Ezeket a betegeket kórházba kell szállítani, lehetőleg olyanba, amely speciális műtéti háttértámogatást nyújt, arra az esetre, ha colectomia indokolt lenne [12-14]. Az akut súlyos UC jelentős morbiditást és mortalitást hordoz (1%) [83].

Az intravénás kortikoszteroidok vagy metilprednizolonnal, vagy hidrokortizonnal továbbra is az első vonalbeli kezelés, és körülbelül 65% -uk reagál [84] (4. ábra). Válaszban részesülő betegeknél a hosszú távú kezelés kiválasztásakor figyelembe kell venni a betegek betegségjellemzőit és társbetegségeit. Ez magában foglalhatja az 5-ASA alkalmazását, de általában az AZA-val történő immunszuppresszióból áll. Alternatív megoldásként figyelembe vehetők a biológiai anyagok vagy a kis molekulák.

4. ábra.

Akut súlyos fekélyes vastagbélgyulladás (UC). CRP, C-reaktív fehérje; AZA, azatioprin; 6-MP, 6-merkaptopurin.

A ciklosporin mentő terápia alternatívájaként megkezdhető az infliximab [98-102]. Az indukciós terápia hagyományos szokásos adagolási ütemezése azonban nem biztos, hogy ideális, és intenzívebb adagolási stratégiákat javasoltak a colectomia arányának megfelelő csökkentésére akut, súlyos UC esetén [103]. A bélfehérje-veszteség az infliximab gyors eltávolításával, de a magas TNF-terheléssel, az anti-TNF-semlegesítéssel és a csökkent szöveti behatolással együtt mind az anti-TNF-gyógyszerek gyorsított clearance-jének tulajdonítható. [104, 105] A betegség súlyossága a szérum és a nyálkahártya TNF magasabb szintjével jár együtt [106]. Ha 7–10 napon belül klinikai javulás nem következik be, vagy klinikai állapotromlás következik be, mérlegelni kell a műtétet [107]. Az infliximabbal kezelt akut súlyos UC-ben a colectomia jelenlegi arányát 35-50% között jelentik [94]. Az infliximabra reagáló betegeknél az AZA-val végzett kombinált terápia 6–12 hónapig mérlegelhető, amíg a tartós remisszió el nem ér. Az infliximab és az AZA egyaránt alkalmas fenntartó terápiára. A takrolimusz alternatívát jelenthet a speciális központokban [108].

Mind a ciklosporin, mind az infliximab használható megmentő terápiára. A jelenlegi adatok szerint azonos hatékonyságú a rövid és hosszú távú colectomia megelőzése, hasonló kudarcarányokkal [86]. Az infliximabra vagy a ciklosporinra adott válasz nélkül folytatott szekvenciális mentőterápia értéke továbbra is ellentmondásos. Noha a szekvenciális terápiával végzett klinikai válasz rövid távú válaszarányt 62% -kal, a colectomia arányát 28% -kal mutatott, az intenzív immunszuppresszió 7% -ban súlyos fertőzésekhez vezet, és az eddig korlátozott adatok nem teszik lehetővé a klinikai útmutatást [109]. A szekvenciális terápiát csak szakosodott központokban szabad elvégezni.

Következtetés

A közepesen súlyos vagy súlyos UC-ben szenvedő betegek ellátása továbbra is kihívást jelent, annak ellenére, hogy az elmúlt évtizedekben csökken a morbiditás és a halálozás. Az 5-ASA, a tiopurinok, az anti-TNF és a vedolizumab jól bevált kezelési rend a remisszió kiváltására és fenntartására UC-ben. Az 5-ASA-t standardnak tekintik az enyhe vagy közepesen súlyos UC, végül kombinált orális és rektális kezelésben. Azok a betegek, akiknek az optimális 5-ASA terápiára adott válasza nem megfelelő, budesonid-MMX vagy orális prednizonná nőnek. Súlyosabb betegség esetén a remisszió kiváltása érdekében az intravénás kortikoszteroidok maradnak az első vonalbeli terápia, míg a ciklosporin és az infliximab a mentő terápiák fő támasza az akut, súlyos UC-ben, amelyek nem reagálnak az iv. Kortikoszteroidokra. A súlyos fellángolások korai felismerése, az orvosi terápiának több terápiás lehetősége, a jobb intenzív ellátás és a jobb műtéti technikák a morbiditás és a mortalitás jelentős csökkenését eredményezték az akut súlyos UC esetén. Az egyik legfontosabb tényező továbbra is a gasztroenterológus és a tapasztalt kolorektális sebészek közötti interdiszciplináris csapatmunka a klinikai kúra során bármikor, annak érdekében, hogy döntsenek a colectomia legjobb időzítéséről, amelyre a betegek 30% -ában még mindig szükség van.

A jövőben még mindig sok nyitott kérdés és ismerethiány tisztázandó. A jövőben a közelgő kezelési lehetőségek különböző molekuláris utakkal és különböző hatásmódokkal tovább növelik a személyre szabott orvoslás iránti igényt. A kórélettani folyamatok, a farmakogenomika és a betegség aktivitásának prediktív markereinek jobb megértése segít azonosítani az UC-s betegek azon alcsoportjait, akik számára előnyös lehet a személyre szabott kezelési rend.