Liraglutid (Novo Nordisk’s Victoza) az elhízás kezelésére?

Az elhízás elleni gyógyszerek területe nagyon nehéz volt a gyógyszeripar számára. Ezeknek a gyógyszereknek a kifejlesztésére tett kísérleteket súlyos biztonsági kudarcok sújtották, nevezetesen a hírhedt „Fen-Phen” eset, amely piac kivonásához és számos perhez vezetett. Újabban a rimonabant (Sanofi-Aventis ’Acomplia) pszichiátriai káros hatások miatt nem szerezte meg az FDA jóváhagyását, és a társaság később kivonta a gyógyszert az európai piacról is. A jelenleg forgalmazott gyógyszerek marginális hatékonysággal és kellemetlen mellékhatásokkal rendelkeznek. A súlykontroll összetett fiziológiája és az energiaegyensúlyt szabályozó utak nem megfelelő ismerete megnehezíti a hatékony szerek kifejlesztését.

Sőt, továbbra is fennáll az a felfogás, hogy az elhízás pusztán „életmódbeli kérdés” és a „személyes felelősség” kudarca. Ez annak ellenére következetes, hogy a súly ugyanolyan örökölhető, mint a magasság, és hogy vannak olyan élettani tényezők, amelyek a túlsúlyos vagy elhízott egyének hosszú távú, orvosilag jelentős súlyvesztése ellen hatnak. Ezek a kutatási eredmények azt mutatják, hogy az étrend és a testmozgás mellett biztonságos és hatékony elhízási gyógyszerekre lesz szükség az elhízás és társbetegségei elhárításához a gyorsan növekvő, világszerte túlsúlyos populációban.

Jelenleg három kaliforniai kisvállalkozás, a Vivus Pharmaceuticals, az Orexigen Therapeutics és az Arena Pharmacuticals által kifejlesztett késői stádiumú gyógyszerek közelednek az NDA benyújtásához. Ez hosszú szünetet követ, mivel az FDA 1999 óta nem engedélyezett elhízás elleni gyógyszereket. A vállalatok remélik, hogy a gyógyszerek 2010 végén vagy 2011 elején kerülnek a piacra. Mindhárom gyógyszer az agyban fejti ki az étvágyat, csakúgy, mint az jelenleg vényköteles szibutramint forgalmaznak (Abbott Meridia/Reductil). A másik jelenlegi szer, az orlisztát vényköteles formában kapható a Roche Xenical néven, alacsony dózisú vény nélkül kapható formában pedig a GlaxoSmithKline alli néven. Az orlisztát a bélben csökkenti a zsírok felszívódását.

Most jön egy jelentés a Lancet 2009. október 23-i számában, amely összehasonlítja a liraglutid (Novo Nordisk's Victoza) és az orlisztát súlycsökkenésre gyakorolt hatását egy 20 hetes kettős-vak, placebo-kontrollos II. Fázisú vizsgálatban, 564 elhízott egészséges önkéntesnél hipokalorikus étrend és fokozott fizikai aktivitás. (A teljes cikk megtekintéséhez előfizetés szükséges.) A kutatók azt találták, hogy a 20 hetes periódusban a liraglutiddal kezelt alanyok az adagtól függően jelentős 4,8-7,2 kilogrammot (10,6-15,8 font) vesztettek, szemben az orlisztáttal számolt 4,1 kilogrammal (9,0 font) és 2,8 kilogrammal (6,2 font) ) a placebón. A 3,0 milligramm/nap dózisú liraglutidot kapó betegek 76% -a vesztette testtömegének több mint 5% -át, szemben a placebóval kezeltek 30% -ával. A liraglutid minden dózisa csökkentette a vérnyomást, az 1,8 mg és 3,0 mg közötti dózis pedig 84-96% -kal csökkentette a prediabetes előfordulását (pl. Az éhomi plazma glükóz normálisnál magasabb, de a cukorbetegségnek minősített szint alatt). A liraglutid leggyakoribb mellékhatásai az émelygés és a hányás voltak, amelyek általában a kezelés első hónapjában jelentkeztek. Ezek a hatások azonban főleg átmenetiek voltak, és ritkán vezettek ahhoz, hogy az alanyok abbahagyták a kezelést. Súlyos káros hatásokat nem tapasztaltak.

A vizsgálat nyílt kiterjesztésében a liraglutiddal kezelt alanyok megtartották fogyásukat a Novo Nordisk szerint. További kérdésekkel kell foglalkozni, többek között azzal, hogy a liraglutiddal kezelt alanyok fenntartják-e a fogyásukat a gyógyszer szedésének abbahagyása után.

A jelenleg forgalmazott két elhízás elleni gyógyszerrel ellentétben a liraglutidot szubkután öninjekció formájában adják be. A liraglutidot ez év elején hagyták jóvá Európában, és jelenleg Európában forgalmazzák a 2-es típusú cukorbetegség kezelésére. Azonban az FDA jóváhagyására vár erre a jelzésre. Még nem engedélyezett az elhízás kezelésére egyetlen joghatóságban sem.

A liraglutid az inkretin utánzó szerek egyik osztályának tagja. Az inkretin egy emésztőrendszeri hormon, amely kiváltja a hasnyálmirigy inzulinszekréciójának növekedését, és csökkenti a gyomor kiürülését is. Ez utóbbi hatás lelassítja a tápanyagok felszabadulását a véráramba, és úgy tűnik, hogy növeli a jóllakottságot és ezáltal csökkenti az étel bevitelét. A fő fiziológiai inkretin a glukagon-szerű 1-es peptid (GLP-1), az inkretin-utánzó gyógyszerek pedig a GLP-1-vel homológ peptidek, amelyek felezési ideje hosszabb a véráramban, mint a GLP-1 esetében.

Az első inkretin utánzó szer, amely piacra került, az exenatid (Amylin/Lilly's Byetta), amely egy Gila szörny gyík nyálpeptidre épül, és 2005-ben engedélyezték a 2-es típusú cukorbetegség kezelésére. Az orvosok időnként exenatidot írnak elő elhízás kezelésére . Az exenatid felezési ideje viszonylag rövid, ezért naponta kétszer kell öninjekciózni. Amylin és Lilly ezért egy hosszabb hatású, heti egyszeri készítményt fejlesztenek ki a 2-es típusú cukorbetegség kezelésére. Az Amylinnel és Lilly-vel dolgozó kutatók az egyik korábbi tudományos ülésen beszámoltak az exenatid klinikai vizsgálatának pozitív eredményeiről az elhízás elleni nem cukorbetegek kezelésében. Az amylin két korábbi stádiumú biológiai gyógyszert is kifejleszt, a pramlintid/metreleptint és a davalintidot az elhízás kezelésére. Egyik sem inkretin utánzó.

A liraglutid egy GLP-1 analóg, amelyet arra terveztek, hogy a véráramban megkötődjön az emberi szérum albuminnal, és ezért hosszabb felezési ideje van, mint az exenatidnak, és naponta egyszer adják be önmagában. A liraglutid így kényelmesebb a betegek számára, mint az exenatid. A Lancet-ben az év elején megjelent tanulmány eredményei azt mutatják, hogy a liraglutid hatékonyabb, mint az exenatid, a vércukorszint hosszú távú csökkentésében (hemoglobin A1c-ként mérve) 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél.

Az elhízás elleni liraglutid kialakulása egy nagyobb tendencia részét képezi - a 2-es típusú cukorbetegséget és az elhízást egyaránt kezelő gyógyszerek kifejlesztése. Az elhízás elleni gyógyszerek kifejlesztése esetén a cukorbetegség szabályozási útja könnyebb, mint az elhízásé. A vállalatok ezért általában kettős cukorbetegség/elhízás elleni gyógyszereket fejlesztenek ki a cukorbetegség kezelésére. Mivel a gyógyszerek a klinikán bizonyítják magukat, tekintettel a biztonságra, az antidiabetikus hatékonyságra és a súlycsökkenésre gyakorolt hatásokra, a vállalatok az elhízás ellen is kifejleszthetik őket. Ez a helyzet a liraglutiddal.

A 2-es típusú cukorbetegség kezelése esetén a gyógyszeres kezelés alatt álló elhízott cukorbetegek súlyának csökkentése a fő kielégítetlen szükséglet. A testsúlycsökkenést is kiváltó antidiabetikumok ezért különleges értéket képviselnek. Ezt a kérdést „A kielégítetlen 2-es típusú cukorbetegség szükségleteinek kezelése” című 2008-as cikkünkben tárgyaltuk.

Legalább több vállalat rendelkezik korai stádiumú kettős cukorbetegség/elhízás elleni gyógyszerekkel. Ezek a vállalatok általában előszeretettel fejlesztik ezeket a gyógyszereket cukorbetegség ellen. Az elhízás korai szakaszában a gyógyszerek fejlesztése főként szünetel, várva az NDA benyújtásához közel álló három késői stádiumú gyógyszer hatósági jóváhagyását.

A Novo Nordisk arra is vár, hogy az FDA meghallgassa a liraglutid szabályozási jóváhagyását a 2-es típusú cukorbetegség kezelésében, mielőtt folytatná az elhízás elleni gyógyszer továbbfejlesztését.

Két további forrást készítettünk a gyógyszeres fejlődés megértéséhez a 2-es típusú cukorbetegségben és az elhízásban. Ezek a következők: Cukorbetegség és szövődményei: A terápia előmozdításának, valamint a kutatás-fejlesztési és elhízási kábítószer-vezetékes jelentés áttekintésének stratégiái, mindkettőt a Cambridge Healthtech Institute jelentette meg.