Lopakodó gyógyszerek: A csodaszer tabletták célzott öléseket okoznak

A gyógyszerek új generációja diagnózist, megfigyelést, lopakodást, precizitást és gyógyulást ígér - mindezt egy csomagban

(Kép: Simon Danaher)

A MODERN gyógyszerek a kompromisszum által tompított fegyverek. Csak annyit kell tenniük, hogy hazaérnek egy célpontra, és erősen eltalálják. De ez szinte lehetetlen a fajtájuk legfejlettebbjei számára is. A gyógyszer bejuttatása a véráramba, ahol a szervezet immunvédelme és a hulladékártalmatlanító szerek készen állnak a működésre, elég nehéz. Aztán, mint a klaszterbombák, mint az irányított rakéták, a legtöbb gyógyszer némi járulékos kárt okoz, mivel akarva-akaratlanul elterjed a testén. A találat ereje óhatatlanul kompromisszumot jelent a gyógyszer betegségre gyakorolt hatása és az Önre gyakorolt hatása között.

Tehát a fájdalomcsillapítók enyhítik a fájdalmat, de megzavarhatják az idegrendszer más részeit és elálmosíthatják; az autoimmun betegségek, például az ízületi gyulladás és a sclerosis multiplex elleni gyógyszerek elnyomhatják az egész immunrendszert és növelhetik a súlyos fertőzés kockázatát; és a rákellenes gyógyszerek egyaránt elpusztítják a daganatokat és az egészséges szöveteket. Az ilyen mellékhatások súlyosan korlátozzák egyes gyógyszerek adagolását, és teljesen kizárják mások alkalmazását.

Talán nem sokáig. A futuristák nagyrészt kiaknázzák a nanobotokat, apró, elektromosan kormányzott drónokat, amelyek egy napon bejuthatnak a testünkbe, és mindezt belülről gyógyíthatják meg. A csekély, multifunkcionális lopakodó gyógyszerek új osztálya azonban a komplexitásuk töredékével sokat tehet abból, amit a nanobotok ígérnek. Lopakodó köpenyekkel ellátva, amelyek átjutnak a véráramon, tudják, hogyan védekezhetnek mind testünktől, mind testünket ezektől. Be lehet programozni, hogy mérgező rakományukat pontosan oda vezessék, ahová szükség van, és sehol máshol (lásd a diagramot). Csípje őket még egy kicsit, sőt diagnosztizálhatják és figyelemmel kísérhetik a betegség progresszióját. És ezekkel az orvosi többeszközökkel az okosok mindegyike meg van tervezve.

Hirdetés

A rákos megbetegedések és más betegségek okos drogjairól évtizedek óta beszélnek, igazából alig lehet ezt megmutatni. Az egyik kivétel a Doxil nevű daganatellenes kezelés volt, amelyet az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatala (FDA) 1995-ben hagyott jóvá. A Kaposi-szarkóma nevű AIDS-szel összefüggő rákos betegek számára ez biztos lépésnek tűnt a jövőbe. A Doxil egy létező gyógyszeren, a doxorubicinen alapult, amelyet csak nagyon alacsony dózisban adhattak be egy zavaró mellékhatás miatt - ez kardiotoxikus volt, és potenciálisan kiváltotta a szívelégtelenséget.

Védőcsomagolás

A Doxil újítása az volt, hogy a gyógyszer hatóanyagát zsíros burokba csomagolta, csupán néhány tíz nanométer átmérőjű, liposzómaként ismert. Az 1960-as években felismerték a liposzómák azon képességét, hogy lassítsák a gyógyszer felszabadulását és csökkentsék a toxikus mellékhatásokat, de az első próbálkozások ennek kiaknázására elég reménytelennek bizonyultak. Ahelyett, hogy csak akkor rakodták volna ki rakományukat, amikor elérték a céljukat, lassan szivárogtak. Elkárhozóbb módon: kívülről a liposzómák inkább vírusoknak tűntek. Az immunrendszer gyorsan megsemmisítette őket, mielőtt még munkába állhattak volna.

Ennek a második problémának a megoldását két évtizedig kellett találni. A liposzómák felületét vízszerető anyagokkal, úgynevezett polietilénglikol vagy PEG polimerekkel kellett díszíteni. A PEG-vel bevont részecskékhez tapadó vízmolekulák burkolata elégnek bizonyult ahhoz, hogy elfedje a liposzómák valódi azonosságát az immunrendszer őrszemeitől, és lehetővé tegye számukra a szabad átjutást. Ha a gyógyszer aktív molekulája ebbe a nanoméretű kapszulába van zárva, akkor a daganatellenes szer lassú csepegése elengedhető a szív megzavarása nélkül.

"A Doxil mérföldkő volt a területen" - mondja Kostas Kostarelos vegyészmérnök, aki a londoni University College kábítószer-szállítási kutatásának központját vezeti. A gyógyszert azóta jóváhagyják más rákos megbetegedések, például a petefészekrák kezelésére. De ez és néhány más, a nanokapszula finoman különböző formáját alkalmazó gyógyszer ritka sikert aratott. Amikor a Kostarelos az 1990-es évek elején megkezdte munkáját, akár 40 laboratórium is foglalkozott a liposzóma technológiával. "Mindezek az erőfeszítések együttesen egy vegyület jóváhagyásához vezettek" - mondja.

És a Doxil csak részben teljesítette a kapszulázott gyógyszerek ígéretét. Bár csökkentette a mellékhatásokat, a rákos sejtek célzásában nem szelektívebb, mint a meztelen doxorubicin. "A jelenlegi rákterápia egy kalapácsos megközelítés" - mondja Ali Tavassoli kémiai biológus, az Egyesült Királyság Southamptoni Egyetemének munkatársa. "Válogatás nélkül minden sejtet nagyon mérgező molekulákkal ütünk meg."

Elméletileg ennek megváltoztatásának egyszerűnek kellett volna lennie. A Doxil kiadása óta a kutatók technikákat fejlesztenek ki a kapszulák olyan antitestekkel történő díszítésére, amelyek kifejezetten a daganatokra tapadnak. De nehéznek bizonyult egy olyan liposzóma burkolat megtervezése, amely elég robusztus ahhoz, hogy megakadályozza a hatóanyag szivárgását, miközben az ellenanyagok dokkolása után gyorsan kirakja a rakományt is. Túl sok marad benne, mire a test védekezőképessége felfedi a kapszulát és kiveszi, általában néhány napon belül.

Mint gyakran a kábítószer-felfedezés kanyargós útjain, az alternatív megközelítés hosszú utat jelent meg. Az 1970-es években olyan kutatók, mint Robert Langer, a Massachusettsi Műszaki Intézet, elkezdtek szabályozott hatóanyag-leadású polimereket kifejleszteni orvosi felhasználásra. A lényegében egyetlen összetevőt tartalmazó liposzómákkal ellentétben ezek a polimerek molekulák összetett keverékeiből állíthatók elő. A recept enyhe változtatásával különböző hatóanyag-felszabadító tulajdonságok indukálhatók.

Talán a legígéretesebb anyag a PLGA, a glikolsavat és a tejsavat ötvöző polimer. A test belsejébe kerülve lassan bomlani kezd. Minél több glikolsavat tartalmaz a keverék, annál gyorsabban történik ez, lehetővé téve a gyógyszergyártók számára, hogy bizonyos mértékben meghatározzák, milyen gyorsan szabadul fel a benne fészkelt gyógyszer. A PLGA-t használó implantátumokat az 1990-es évek közepe óta engedélyezték emberi felhasználásra, és a bőr alá helyezték, hogy a gyógyszer folyamatosan csepegjen a vérbe. Ilyen például a Gliadel agydaganat-kezelés és a Zoladex nevű prosztatarák-implantátum.

2002-ben Langer összefogott Omid Farokhzad-nal, a bostoni Harvard Orvosi Egyetemen. A pár azzal kezdett kísérletezni, hogy egy célirányos, hatékony gyógyszerbevitelhez szükséges összes komponenst egy nanoméretű csomagban egyesítette: a szabályozott hatóanyag-leadású mag, benne a hatóanyag, a környező PEG lopakodó köpeny és a célzó antitestek külső rétege. Egy ilyen csomag elég kicsi lenne ahhoz, hogy rakományát közvetlenül a cellákba juttassa. De ez az ígéret problémával járt. A komponensek és változók nagy száma, mint például a gyógyszer felszabadulásának és lebomlásának mérete, felületi tulajdonságai, sebessége, a leghatékonyabb gyógyszer gyártását óriási kihívássá tette.

Ennek megoldása érdekében Langer és Farokhzad úttörő szerepet játszott az öngyülekező jelöltek tömbjének létrehozásában, nagysebességű szűrővizsgálatokkal a legjobb kiválasztására. "A gyógyszer újbóli optimalizálásához a kapszulázás után kissé eltérő tulajdonságú nanorészecskékből álló könyvtárakat kell létrehozni" - mondja Farokhzad. Az összetevők arányának, hőmérsékletének vagy feldolgozási idejének kis változtatásával fokozatosan megváltoztathatják - és így optimalizálhatják - részecskéiket.

Az eredmény két, spin-off cégek által kifejlesztett gyógyszer, amelyek gyorsan átmentek a preklinikai vizsgálatokon és az I. fázisú kis léptékű klinikai vizsgálatokon. A BIND Therapeutics kipróbálja a BIND-014 nevű daganatvadászt, a docetaxel rákellenes gyógyszer polimer csomagolású változatát. Az eddigi eredmények a kapszulák javult keresési és elpusztítási képességeit mutatják: a kezeltek a meztelen változat (Tudomány Translational Medicine, 4. kötet, 128ra39. o.). Ösztönözzük Kostarelost, aki nem vesz részt a kutatásban. "A vizsgálat jól szemlélteti, hogy az aktívan megcélzott nanorészecskék a betegek számára előnyöket kínálhatnak" - mondja.

„Úgy tűnik, hogy az eddigi eredmények a kapszulák javult keresési és elpusztítási képességeit mutatják: a kezeltek a meztelen változat dózisának felével reagálnak ”

Eközben a Selecta Biosciences többkomponensű oltást fejleszt ki, hogy segítse az embereket a dohányzásról való leszokásban. Ellenőrzött felszabadulású polimerje szabadon enged egy „adjuvánst”, amely az immunrendszert működésre indítja, egy antigén mellett, amely az immunsejteket nikotin keresésére és elpusztítására irányítja. Ennek az elvnek működnie kell más potenciális oltások esetében is - mondja Farokhzad. Az egyik lehetőség az lehet, hogy szelektíven leállítják a túlzott immunreakciókat, például a sclerosis multiplexben előforduló betegségekben, anélkül, hogy veszélyeztetnék az immunrendszer képességét a fertőzések leküzdésére, mint a meglévő immunszuppresszáns gyógyszerek.

Túl korai megmondani, hogy az oltás milyen jól megy az emberekben, mivel a Selecta még nem közölt semmilyen adatot, de a társaság nemrégiben megállapodást jelentett be a Sanofi Aventis gyógyszeripari óriással nanorészecske-alapú vakcinák kifejlesztésére élelmiszerallergia ellen.

Eközben a laboratóriumban Farokhzad és Langer kiterjeszti a több rakomány elvét a rákos gyógyszerekre is. Az egyik koncepciókon alapuló vizsgálatban kimutatták, hogy a két gyógyszerrel töltött nanokapszulák - az egyik a daganat lágyítására, a másik pedig a pontosan időzített ütéses ütés leadására szolgál - legalább ötször olyan erősek, mint bármelyik kapszulázott gyógyszer önmagában (PNAS, 107. kötet, 17939. o.).

Joseph DeSimone, az észak-karolinai University, Chapel Hill, más megközelítést próbál. Saját összeszerelés helyett nanorészecskéket készít egy jégkocka tálcának megfelelő mennyiségben, teljes ellenőrzést biztosítva méretük és alakjuk felett, és szabadabb kezet adva alkotórészeiknek. Spinn cége, a Liquidia Technologies szezonális influenza elleni oltással rendelkezik az I. fázisú vizsgálatokban, egy másik gyógyszeripari óriás, a GlaxoSmithKline pedig saját oltóanyagával teszteli a technológiát.

Az öntött részecskék sokféle méretben és formában készíthetők különböző célokra. A pollen alakú részecskék például száraz port készítenek, amely inkább belélegezhető, mintsem befecskendezhető, és úgy is alakítható, hogy felhívja a test meghatározott célsejtjeinek figyelmét. Ez utat nyújthat a tuberkulózis elleni hatékonyabb vakcinákhoz, amely betegség akkor keletkezik, amikor a levegőben lévő baktériumok megtámadják a tüdőben makrofágként ismert immunsejteket. A makrofágok iránti affinitással rendelkező inhalációs vakcinarészecskék előidézhetik a sejteket, hogy antitestet termelő antigéneket hajtsanak ki, lehetővé téve az immunrendszer számára, hogy valódi fertőzés esetén felismerje és kezelje őket.

DeSimone úgy gondolja, hogy részecskéinek egységessége az öngyülekezés során keletkezett részecskékhez képest segítséget jelenthet, amikor a szabályozó ügynökségek jóváhagyják. "Az FDA gyűlöli a méret és forma heterogenitását, mert ez azt jelenti, hogy a részecskék különböző helyekre kerülhetnek" - mondja. Farokhzad a Doxil ellenpéldájára mutat, amely nem egyetlen méretű, hanem egységes tartományú részecskékből áll. A variáció akár áldás is lehet, mondja. A rák olyan heterogén betegség, például az érhálózat alakjában és méretében, amelyből daganatok alakulnak ki, hogy a különböző méretű részecskéken alapuló kezelés jobb kezelést kínál.

Kostarelos szerint a kapszulázott gyógyszerek előállítására szolgáló rivális megközelítések csak előnyösek lehetnek. "Az emberek által kutatott különböző nanorészecske-technológiáknak köszönhetően a gyógyszer-jóváhagyási arány gyorsulása biztosan bekövetkezik." Tavassoli a gyógyszerek célzásának alternatív módszerein dolgozik, például azzal, hogy bevonja őket a daganatok által létrehozni kívánt új kiterjedt vérellátásba. Ez feleslegessé teheti a védőkapszula szükségességét, de szerinte a megközelítés még így is segíthet. Mielőtt egy molekulát potenciális gyógyszernek tekintenének, meg kell felelnie a szigorú kritériumoknak. Például vízoldhatónak kell lennie ahhoz, hogy egy sejtben feloldódjon, de elég hidrofóbnak ahhoz, hogy átlépje az őket körülvevő lipidmembránokat. Ha meg tud adni egy kapszulának ilyen tulajdonságokat, akkor az aktív molekulának nem kell rendelkeznie velük, esetleg sokkal több struktúrát tesz elérhetővé.

Innováció előtt

Radikálisabb lehetőségek is vannak. Az egyik az, hogy olyan részecskéket tervezünk, amelyek képesek eljutni a rákos sejtek gépeivel, amelyek szállítmányokat szállítanak a belsejébe. A kapszula csak egyszer szívja be a sejt belsejébe a teherét, például a tumorsejtekben található viszonylag savas környezetre reagálva. Ezt tették nemrég Nobuhiro Nishiyama és Kazunori Kataoka a Tokiói Egyetemen és munkatársaik, egy DACHPt nevű, DNS-t célzó rákellenes gyógyszerrel feltöltött és egy további fluoreszkáló molekulával megjelölt kapszulákat használva. A fluoreszcencia nyomon követésével megmutatták, hogy a gyógyszer hogyan került a ráksejt magjának küszöbére, ahol a DNS tárolódott, elkerülve azokat a védekező fehérjéket, amelyeket a gyógyszerrezisztens tumorsejtek perifériájukon telepítenek (Tudomány Translational Medicine, 3. kötet, p 64ra2).

Ez a beépített képalkotó képesség egy lépést jelent a kutatók által nagydíjnak tekintett cél felé: teranosztika. Ezek olyan kapszulák, amelyek terápiás teherük mellett orvosi képalkotási teherrel is rendelkeznek, hogy az orvosok betegspecifikus diagnosztikai adatokat kapjanak. "Képzelje el, hogy képes kezelni a rákot, és minden alkalommal, amikor beadja a beteget, tesztvizsgálattal követi, hogy megmutassa a betegség regresszióját a gyógyszer beadásának függvényében" - mondja Farokhzad.

Ezt ő és mások már kísérletezik laboratóriumukban. Az egyik lehetőség fluoreszkáló festékek hozzáadása a kapszulákhoz, vagy a fényesen fluoreszkáló nanokristályok, az úgynevezett kvantumpontok. Ezeket csak akkor lehet fluoreszcenciára tervezni, ha a kábítószer-rakomány felszabadul, és nyomon követi a szállítást. Egy másik lehetőség egy mágneses anyag, például vas-oxid foltjainak hozzáadása, hogy a teranosztikát MRI-vizsgálatok segítségével lehessen követni. A tumorsejteket szelektíven megcélzó gyógyszer esetében annak megfigyelése, hogy hol tapadnak, feltárhatja, hogy a rák zsugorodik vagy terjed-e.

Az eddigi fejlődés alapján Farokhzad azt jósolja, hogy a teranosztikumok az évtizeden belül bekerülnek a klinikai vizsgálatokba. Kostarelos az ötleten is dolgozik, főleg eszközként, amely lehetővé teszi a kutatók számára, hogy felmérjék, egy nanokapszula rendeltetésszerűen viselkedik-e.

Klinikai körülmények között azonban Kostarelos kevésbé győződik meg arról, hogy ennyi funkciót egy gyógyszerben kell egyesíteni. "Minél bonyolultabbá válnak, annál kevésbé vonzóak a gyógyszergyárak és a szabályozó hatóságok számára" - mondja. Nehezebb és drágább olyan kereskedelmi terméket készíteni, amely minden helyzetben megbízhatóan biztonságos.

Bár Farokhzad nem ért egyet ezzel, mégis rámutat, hogy a kereskedelem mindig elmarad az innováció mögött. "Ha ugyanolyan innovatívak lehetünk a részecskék gyártásának módjában, akkor nincs ok arra, hogy végül ne jelenjenek meg a klinikán" - mondja. Időközben a nanokapszulás fegyvereket nem az alapján fogják megítélni, hogy milyen okosan vannak kialakítva, hanem az, hogy segítenek-e megnyerni a betegség elleni háborút. "Ha rákos beteg vagy, akkor csak ez érdekel igazán - hogy jobban legyél" - mondja Farokhzad.

Ez a cikk nyomtatott formában jelent meg „Panacea” címmel.