Máj steatosis: jóindulatú betegség vagy csendes gyilkos

Levelezés: Abdel-Rahman El-Zayadi, egyetemi tanár, az Ain Shams Egyetem és a kairói májközpont trópusi orvosi osztályának professzora, 5., El-Gergawy St. Dokki 12311, Giza, Egyiptom. ge.ten.atadet@zclc

Absztrakt

A steatosis számos májbetegség, nevezetesen az alkoholmentes steatohepatitis (NASH) és a hepatitis C vírus (HCV) fertőzés közös jellemzője, de a kórokozó mechanizmusok eltérőek. Az inzulinrezisztencia (IR), amely a metabolikus szindróma egyik fő jellemzője, döntő fontosságú a NASH fejlődése szempontjából, számos genetikailag meghatározott vagy megszerzett mitokondriális és anyagcsere-hibával összefüggésben, és a gyulladásig és a fibrózis kialakulásáig kulminálódik. Ennek potenciális következményei lehetnek az új gyógyszeres terápiára. HCV-vel kapcsolatos betegség esetén a steatosis mind a fibrózis progresszióját, mind a kezelésre adott választ befolyásolja. A HCV-vel kapcsolatos betegség steatosisa mind a vírusos tényezőkhöz (HCV 3. genotípus), mind a gazda tényezőkhöz (alkoholfogyasztás, túlsúly, hiperlipidémia, cukorbetegség) kapcsolódik. Többek között az IR elismert tényező. A máj steatosisról beszámolnak, hogy az interferon jelátviteli kaszkádjának megzavarásával és receptorainak visszaszorításával jár. Így a máj steatosisát nem szabad jóindulatúnak, inkább csendes gyilkosnak tekinteni.

BEVEZETÉS

Mind a hepatitis C fertőzés, mind az alkoholmentes zsírmájbetegség (NAFLD) a máj okozta morbiditás és mortalitás fő okai. A hepatitis C vírus (HCV) a krónikus májbetegségek egyik fő oka, világszerte körülbelül 170 millió ember fertőzött. A betegség súlyossága a tünetmentes krónikus fertőzéstől a cirrhosisig és a hepatocelluláris carcinomáig (HCC) széles skálán mozog [1].

A NAFLD a májbetegségek spektrumát képviseli, főként alkoholfogyasztás hiányában előforduló makrovesikuláris steatosis jellemzi. A máj szövettana változik az izolált máj steatosis egyedüli „első ütésétől” a zsírmájig, amelyet hepatocelluláris károsodás kísér, valamint a steatohepatitis néven ismert második gyulladás, amelyet fibrózis alakul ki.

A zsírszövet ma már nem egyszerűen a felesleges energia tárolója, hanem egy aktív endokrin szerv, amely számos molekulát, az adipocitokint választ ki. Ezen adipocitokinek közül számos kapcsolódik az inzulinérzékenység változásaihoz, ideértve az adiponektint, a leptint, az rezisztint és a tumor nekrózis-faktor α (TNF-a) [2,3].

Az inzulinrezisztencia (IR) a máj zsírfelhalmozódásához vezető fő patogén tulajdonság. Időközben a hepatitis C fertőzés elősegíti az IR-t. A krónikus hepatitis C-ben szenvedő betegeknél kétféle IR található: „vírusos” és „metabolikus” IR. Az IR krónikus hepatitis C-ben azért releváns, mert elősegíti a steatosist és a fibrózist [4]. A metabolikus IR-t feltételezhetően a máj FFA felhalmozódása váltja ki, amely súlyosbíthatja az általános IR-t [5].

METABOLIKUS SZINDRÓMA

A metabolikus szindróma (X-szindróma) a rendellenességek csoportja, beleértve a központi elhízást, az IR-t 2-es típusú DM-vel vagy anélkül, diszlipidémiát és magas vérnyomást. Felülvizsgálják azokat a legújabb eredményeket, amelyek összekapcsolják a metabolikus szindróma komponenseit a NAFLD-vel, valamint az alkoholmentes steatohepatitis (NASH), a fibrózis és a cirrhosis progresszióját. A metabolikus szindrómát először 1988-ban írta le Reaven GM [6]. Hogy a máj infravörös sejtkárosodást és gyulladást okoz-e a májban, vagy mind a gyulladás, mind a steatosis következménye, még mindig nem fedték fel [7]. A máj steatosisát a máj zsírszállítása és az azt követő szekréció vagy anyagcsere közötti egyensúlyhiány okozza. Más szóval, a zsír felhalmozódik, ha a zsírsavak májba juttatása, akár a keringésből, akár a májban történő de novo szintézissel, meghaladja a máj azon képességét, hogy a zsírt β-oxidációval metabolizálja, vagy nagyon alacsony sűrűségű lipoproteinek (VLDL). Ezen utak bármelyikének eltérései önmagukban vagy kombinációban a zsír felhalmozódását okozzák a májban.

Zsírsavak szállítása a perifériás raktárakból a májba

A triglicerideket (TAG) a zsírszövetben tárolják és FFA-ként szabadítják fel a keringésbe a lipoprotein lipáz hatására. A perifériás raktárakból felszabaduló FFA-k hidrofóbak és erősen kötődnek a keringő albuminhoz. Az FFA-kat az albumin szállítja a májba, ahol aztán felhasználhatók a β-oxidáció helyettesítőjeként, TAG-ként tárolhatók vagy VLDL-ként exportálhatók.

A felesleges glükóz a májba, a legtöbb aminosav gerincévé alakul, átalakulhat piruváttá, majd acetil-koenzimmé A (acetil-CoA), amely közvetlenül a citoszolos zsírsav szintézisébe táplálkozik.

Azok a folyamatok, amelyek túlzott FFA-k bejuttatásához vagy a β-oxidáció vagy szekréció károsodásához vezethetnek, máj steatosishoz, megnövekedett mitokondriális reaktív oxigénfajtákhoz (ROS) és lipidperoxidációs termékekhez vezethetnek [8,9].

A zsírsavak sorsa a májban

Böjt állapotban az adipocita TAG hidrolizálódik, és felszabadítja az FFA-kat, amelyeket a májba szállítanak, ahol a mitokondriális β-oxidáció szubsztrátjaiként szolgálhatnak. A zsírsavak β-oxidációja a máj életképességének megőrzéséhez szükséges fő energiaforrás az éhezés során. Emellett a ketontestek, az acetoacetát és az aceton forrása is. Ezek felszabadulnak a vérbe és nélkülözhetetlen üzemanyagforrások a perifériás szövetek számára, amikor a glükóz hiányban szenved. A máj β-oxidációjának hibái a máj mikrovezikuláris steatosisát okozzák, az extramitochondriális oxidatív stressz miatt megnő az oxidatív stressz. A ROS és a peroxidációs termékek citotoxikus eseményekhez, proinflammatorikus citokinek felszabadulásához, a máj stellát sejtjeinek aktiválódásához és fibrózisához vezetnek [8,9].

A VLDL képződése és szekréciója

Táplált állapotban a zsírsavak β-oxidációja nem szükséges energiaforrásként, és a májba szállított zsírsavak főleg TAG-vá alakulnak. Az inzulin szabályozza a zsírsavak májban történő metabolikus útját. Inzulin nélkül a kreatinin-palmitoil-transzferáz-I (CPTI) elkötelezi a zsírsavakat a mitokondriális β-oxidációban; magas inzulinszint esetén a glicerin-3-foszfát-acetil-transzferáz zsírsavakat köt a TAG képződéséhez. A citromsav-ciklusba jutó acetil-CoA nagy része elektronokat juttat a légzési láncba, ahol ROS-t generálnak.

A SZTEATOHEPATITISZ FEJLESZTÉSE

A steatosis önmagában nem mindig vezet hepatocelluláris sérüléshez, ami azt sugallja, hogy a steatohepatitis „második találatának” gyulladásos komponenséhez kétlépcsős modellre van szükség, amely további másodlagos inzultusokat is magában foglal [10].

A progresszív májkárosodáshoz vezető tényezők többtényezősek lehetnek, beleértve a fokozott lipidperoxidációt, az FA toxicitását, a mitokondriális károsodást, a citokin által közvetített hepatotoxicitást és az oxidatív károsodást. Az inzulinrezisztens állapotban lévő hiperinzulinémia fokozott FA-oxidációhoz vezet, elősegítve a ROS és az oxidatív sérülés kialakulását [11–13]. Bár nincs megbízható humán adat, amely alátámasztaná az oxidatív károsodás ok-okozati szerepét a humán NASH-ban, állatkísérletek szerint potenciális szerepet játszanak az oxidatív károsodásban [14–16].

A májban lévő zsírfelesleg hajlamosítja a májsejtes sérüléseket. Ennek oka lehet a felesleges FFA közvetlen sejtes citotoxicitása, oxidatív stressz, lipidperoxidáció vagy más mechanizmusok. Időközben az IR hozzájárulhat a máj zsírfelhalmozódásához, és kulcsszerepet játszik a steatohepatitis kialakulásában és a betegség előrehaladásában [4]. Ezenkívül a zsírszövet makrofágjai által kiválasztott TNF-a, amely közvetlenül károsítja az inzulinszignálást, és döntő fontosságú a steatosis steatohepatitisbe való átjutásában [17] számos proinflammatorikus citokin indukciója révén. Ezenkívül az FFA-k hepatocita apoptózishoz vezethetnek, amely a sejtsérülés egyik mechanizmusa a NAFLD-ben [5].

A hepatocelluláris károsodás gyulladásos választ okozhat későbbi citokinindukcióval, mitokondriális diszfunkcióval és progresszív fibrózissal a betegek egy részében [10].

Állatmodellekben a steatohepatitis kialakulása további tényezőktől függ, például endotoxin expozíciótól, akut májkárosodástól (például ischaemia-reperfúzió), alkoholtól, étkezési többszörösen telítetlen zsírsavaktól vagy öregedéstől. Egyesítő hipotézis szerint a hepatocita redox egyensúlyának megváltoztatására alkalmas minden ok májgyulladást és fibrogenezis aktiválódást eredményezhet. A ROS elősegítheti a máj stellate sejtjeinek aktiválódását és a kollagén rostok lerakódását [18]. A lipidperoxidációs termékek kiválthatják a nukleáris faktorok aktiválódását, amelyek prokollagén típushoz vezetnek Ioverexpresszió [19].

Egyes kutatók taxonómiai megkülönböztetést alkalmaztak a másodlagos NASH-tól, amely a könnyen azonosítható gyógyszereknek, toxinoknak vagy genetikai rendellenességeknek, valamint az elsődleges NASH-nak tulajdonítható, amely valószínűleg összefügg az IR-vel [20].

FIBROZIS FOLYAMAT NASH-ban

A fibrózis progresszióját a NASH-ban szövettanilag igazolták a betegek 32-37% -ánál [21,22]. A cirrhosis 10 év alatt bekövetkezett becsült, 5% -20% -os arányáról 3 független tanulmány számolt be [23–25]. Az előrehaladott fibrózisban szenvedő NASH betegeknél fennáll a máj szövődményeinek kialakulásának kockázata [25]. Az elhízás, a cukorbetegség, az IR és a fibrózis kezdeti súlyossága a fibrotikus progresszióval leginkább összefüggő tényezők [23–25].

Az IR elősegíti a fibrózis progresszióját: steatosis, hyperleptinemia, megnövekedett TNF-termelés, a PPAR-y receptorok károsodott expressziója [4]. A NASH májkárosodása oxidatív stresszt, ROS-t és peroxidációs termékeket idéz elő, amelyek citotoxikus eseményekhez, proinflammatorikus citokinek felszabadulásához vezetnek, amelyek aktiválják a máj sztellátsejtjeit, és kollagén lerakódáshoz vezetnek [8,9].

A HCC-t számos NASH-betegnél észlelték, leggyakrabban a diagnózis idején, és ritkán, a nyomon követés során [23,26,27]. A nagyobb Olmsted megyei közösségi tanulmányban [26] a NAFLD 420 betegéből 2-ben HCC alakult ki egy 7 éves követési időszak alatt. A májhoz kapcsolódó halálozások becsült aránya 10 év alatt 12% volt a NASH-betegeknél [24,25].

A HYPERTENSION SZEREPE

A magas vérnyomás a metabolikus szindróma egyik fő összetevője. A renin-angiotenzin rendszer (RAS) szerepet játszik a krónikus májbetegség fibrózisokká és HCC-ként történő előrehaladásában, és ezt a hatást számos mechanizmus közvetíti, például az aktivált HSC-kre gyakorolt közvetlen hatás és a neovaszkularizáció [28].

A RAS gyakran aktiválódik krónikus májbetegségben szenvedő betegeknél. Állatmodellekben a bizonyítékok azt mutatták, hogy az angiotenzin 2 receptor antagonista és az angiotenzin konvertáló enzim (ACE) inhibitorok antifibrotikus tulajdonságokkal rendelkeznek a máj stellát sejtjeinek proliferációján keresztül [29]. Az angiotenzin 2 receptor antagonisták terápiás hatékonyságát vizsgáló kísérleti vizsgálat során a lozartánt NASH-ban és magas vérnyomásban szenvedő betegeknél tanulmányozták. Hét beteget kezeltek losartánnal (50 mg/nap) 48 hétig. 48 hét után a betegek nemcsak a májfibrózis vérmarkereinek jelentős csökkenését mutatták, hanem a szérum aminotranszferáz szintjének javulását is [30]. Azonban a legújabb bizonyítékok arra vonatkozóan, hogy az angiotenzin 2 receptor antagonisták és az ACE inhibitorok antifibrotikusak a májfibrózis állatmodelljeiben, arra utalnak, hogy ezeket a szereket érdemes megvizsgálni a klinikai vizsgálatokban [29]. A magas vérnyomást megfelelő módon kell keresni és kezelni a NAFLD-ben szenvedő betegeknél, különösen a 2-es típusú DM-ben szenvedő betegeknél, akiknél szoros vérnyomás-szabályozás van (Asselah T, Rubbia-Brandt L, Marcellin P, Negro F. Steatosis krónikus hepatitis C-ben: miért számít ez valójában ? Gut. 2006; 55: 123–130. [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Google Tudós]