Az elhízás fellendült az ellenőrzőpont blokád fokozásában

A kutatók szerint az elhízás ma már potenciálisan pozitív prognosztikai tényezőnek tekinthető

Legfrissebb az ASCO olvasótermében

Avelumab mint alternatív a terhességi trofoblasztikus betegségben

Ígéretes megközelítések, amelyek immungazdag ER-pozitív mellrákban célozzák meg a TGF-béta, M2-makrofágokat

Magas arányú robusztus válasz CD30 CAR T-sejtekkel R/R HL-ben

Ez az olvasóterem a MedPage Today® és:

Szakértői kritika

A kutatók meglepő eredménynek nevezték, hogy az elhízott rákos betegek jobban reagálnak az immunterápiára, mint vékonyabb társaik.

A legújabb klinikai vizsgálatok preklinikai értékelésekre építették az elhízás összefüggését a kontrollpont blokád fokozott hatékonyságával a programozott death-1 (PD-1) és a programozott death-ligand 1 (PD-L1) inhibitorokkal mind a daganatot hordozó egerekben, mind a rákos betegek.

"Ironikus, hogy annak ellenére, hogy az elhízás pandémiás szinten van az Egyesült Államokban, rendkívül kevés preklinikai tanulmány vizsgálja az immunterápia és a rák hatását. Nemrégiben végzett kutatásaink azt mutatják, hogy egy új típusú immunterápia, az ellenőrzőpont blokád valóban jobban működik az elhízás terén." William J. Murphy, PhD, a kaliforniai Davis Egyetem Bőrgyógyászati Tanszékének kutatási alelnöke elmondta az olvasóteremnek.

Az elhízás immunállapotra gyakorolt hatása még mindig kevéssé ismert - magyarázta, megjegyezve, hogy az elhízás általában társul az úgynevezett meta-gyulladásos állapottal. "Úgy tűnik, hogy a meta-gyulladás részben a makrofágoknak köszönhető, amelyek minden szövetet és szervet átjárnak. A szisztémás aktivációs jelek megnövekedett károsodása következik be" - mondta Murphy, aki a JAMA Viewpoint cikkét írta az onkológia fejlődő problémáiról "címmel. Meglepően pozitív asszociáció az elhízás és a rák immunterápiájának hatékonysága között. "

Társszerzőjével, Dan Longo, MD, a Harvard Medical School munkatársaival azt írták: "A Checkpoint blokád egy új terápiás megközelítés, amelyben az elhízás ma már potenciálisan pozitív prognosztikai tényezőnek tekinthető. rák, például antivirális és vakcina válaszokkal. Ezt a gyulladásos állapotot általában úgy gondolják, hogy immunszuppresszív az immunválasz minden vonatkozásában. A gyulladásos kifejezést a károsodott adaptív immunválasz leírására hozták létre. "

Az elhízás rákra és immunterápiára gyakorolt hatása bonyolult, mondta Murphy, kifejtve, hogy az elhízás rák-immun kölcsönhatásban történő tanulmányozásakor az a probléma, hogy az elhízás közvetlenül befolyásolhatja magát a rákot. Az elhízásról beszámoltak, hogy mind a rák előfordulásának, mind a rák progressziójának elősegítő tényezője, a magas tápanyagban gazdag környezet elősegíti a rák növekedését, a gyulladás pedig elősegíti a rák angiogenezisét és invazív tulajdonságait. Összességében úgy gondolják, hogy az elhízás negatív hatással van a rák előrehaladására és eredményeire.

"A legnagyobb meglepetés a fokozott daganatellenes hatás, a toxicitás növekedése nélkül az elhízott betegeknél, akik immunterápiát kaptak. A másik meglepetés az volt, hogy az egérmodellek tükrözték az emberi kimenetel adatait" - mondta Murphy.

BMI

Az év elején publikált tanulmányban Murphy és munkatársai az elhízás paradox hatásait vizsgálták a T-sejtek működésével a tumor progressziója és a PD-1 gyógyszerekkel végzett ellenőrzési pont blokád során. 250 betegből álló kohorsz kontrollpont blokádot kapott több rák miatt, és testtömeg-index (BMI) szerint rétegezték őket. Az eredmények jobb válaszokat mutatnak a magasabb BMI-vel rendelkező betegek körében.

Az elhízott betegeknél (BMI 30 felett) szignifikánsan hosszabb volt a progresszió nélküli túlélés (medián 8 hónap) és az általános túlélés (medián 17,4 hónap) azokhoz a betegekhez képest, akik normális BMI-vel (progressziómentes túlélés [PFS] 4,7 hónap, teljes túlélés 12 hónap), a nemkívánatos események növekedése nélkül. "Annak ellenére, hogy az elhízás során fokozódik a tumor progressziója és az immunszuppresszió, az ellenőrzési pont blokád terápiát követően jelentősen megnövekedett immunválasz következett be" - mondta Murphy.

Hasonló klinikai eredményeket jelentettek 170 magas BMI-vel rendelkező melanómás (30 év feletti) beteg között, akik kontrollpont blokádot kaptak. Az elhízás a PFS javulásával és az általános túléléssel társult, összehasonlítva a normál BMI-s betegek kimenetelével; ezt az összefüggést főleg célzott vagy immunterápiával kezelt férfi betegeknél tapasztalták. A férfiak és a nők testzsír-lerakódásának jelentős különbségei, valamint a nyilvánvaló hormonális különbségek fontos nemi vonatkozású különbségekre utalnak, amelyek összekapcsolják az immunterápiás válaszokat és eredményeket - mondta.

Leptin

Úgy tűnik, hogy a leptin szerepet játszik az elhízás és az immunterápiás válasz közötti dinamikus kapcsolatban - folytatta Murphy. "Úgy tűnik, hogy az elhízásra reagálva termelődő leptinnek immunmoduláló hatása van a T-sejtek csillapításában is a PD-1 felemelkedésével", ami arra utal, hogy önmagában a gyulladás nem az egyetlen út, amelyben az elhízás befolyásolja az immunválaszokat.

Az elhízással járó hazavitel üzenete az, hogy "nem tudunk minden immunterápiát egy ernyő alá helyezni" - mondta. "A szisztémás immunstimuláció - több benzin hozzáadása - fokozott toxicitást eredményez, míg az ellenőrzőpont blokk, PD-1 vagy PD-L1 célzása (a fék levétele) nagyobb válaszokat eredményez, valószínűleg azért, mert a meta-gyulladásos állapot és a magas tápanyagok az elhízás már biztosítja a „gázt”. "Rámutatott, hogy az immunterápiák nem egyenértékűek mind céljukban, mind alkalmazásukban, hatásmechanizmusaikban és hatásuk mértékében, beleértve a célon kívüli hatásokat és toxicitásokat is.

Diéta vs testzsír

A diéta és a testzsír hatása az immunválasz modulációjára a rákban még mindig nem egyértelmű - mondta. "Ebben a szakaszban nem világos, hogy mi a diéta szerepe, mivel csak magas zsírtartalmú és nyugati étrendeket használtunk, amelyek szintén magas cukortartalommal bírnak, más kérdések mellett. Azt sem tudjuk, hogy szükség van-e magas zsírszövetre, ill. ha a diéta önmagában is segíthet. Ezeket a tanulmányokat most végzik "- mondta Murphy.

Elmondta, hogy a jövőben kollégáival azt is tervezi, hogy meghatározza a bélmikrobiom szerepét ebben a folyamatban, valamint az életkor és a nem hatását.

Emellett elmondta, hogy a jelenlegi tanulmányok immunterápiát használtak monoterápiaként, és a kombinációban alkalmazott más terápiák hatása eltérő eredményeket hozhat: "A hosszú távú hatásokat még meg kell határozni. További meghatározni kell azokat a tényezőket, amelyek szintén érintettek az elhízás, például a sztatinok és egyéb gyógyszerek, amelyek felelősek lehetnek a hatásokért. Végül kritikus fontosságú, hogy az immunterápiát ne egy módozatként dolgozzuk fel. Minden, ami befolyásolja az immunrendszert és az elhízást, valószínűleg hatásmechanizmusában multifaktoriális . "