Melanokortin-4 receptorhiányos fenotípus intersticiális 18q törléssel: Esetjelentés a súlyos gyermekkori elhízásról és magas testtartásról

1 Orvostudományi Kar, Queen's University, Kingston, ON, Kanada

receptorhiányos

2 Orvosi Képalkotó Tanszék, Torontói Egyetem, Toronto, ON, Kanada

3 Gyermekgyógyászati ​​Osztály, Kingstoni Általános Kórház, Kingston, ON, Kanada

4 Patológiai és laboratóriumi osztály, IWK Egészségügyi Központ, Halifax, NS, Kanada

5 Pathology Department, Dalhousie University, Halifax, NS, Kanada

Absztrakt

A gyermekkori elhízás egyre növekvő egészségügyi probléma, amely jelentős fizikai és pszichológiai morbiditással társul. A gyermekkori elhízásnak erős genetikai összetevője van, mutációival a melanokortin-4 receptor (MC4R) gén az elhízás leggyakoribb monogenetikai oka. Több mint 166 különböző MC4R hiperfágia, súlyos gyermekkori elhízás és fokozott lineáris növekedés esetén mutációkat azonosítottak. Nem világos azonban, hogy az MC4-R hiány fenotípusa a haploinsufficiency vagy a mutáns receptor domináns-negatív hatásainak köszönhető-e. Beszámolunk egy négy és fél éves fiú esetéről, amelynek intersticiális deléciója a 18. kromoszóma hosszú karját (46, XY, del (18) (q21.32q22.1)) foglalja magában, és MC4R gén. Ennek a betegnek az első 18 hónapja során magas termete és hyperphagia volt, ami jelentős elhízáshoz vezetett. Ez az eset alátámasztja az MC4-R haploinsufficiency-jét, mivel egy teljes heterozigóta beteg MC4-R-hiány-fenotípusát írja le. MC4R gén törlés. Az intakt funkcionális allél és az MC4-R haploinsufficiency képes elősegíteni a gyomorműtét terápiás válaszát. Jelenleg a kis molekulájú MC4-R agonisták fejlesztése folyamatban van a farmakológiai terápiához.

1. Bemutatkozás

A gyermekkori elhízás globális járvány, amelynek súlyos fizikai és pszichológiai következményei vannak. Világszerte 42 millió 5 év alatti gyermek túlsúlyos vagy elhízott [1]. A túlsúlyos gyermekeket nagyobb kockázat fenyegeti a 2-es típusú cukorbetegség, a magas vérnyomás, agyvérzés, az alvási apnoe, az osteoarthritis és bizonyos rákos megbetegedések [2]. Rossz életminőség, alacsony önértékelés és negatív sztereotípiák is szenvednek [3]. Az iker-, a családi és az örökbefogadásos vizsgálatok az elhízás jelentős genetikai összetevőjét igazolták, a gyermekeknél a BMI örökölhetősége eléri a 80% -ot [4, 5]. Egyetlen génmutáció az elhízott gyermekek 5–7% -ánál köthető az elhízáshoz, és a gyermekkori elhízás leggyakoribb monogenetikai oka a melanokortin-4 receptor (MC4R) gén [6, 7].

MC4R egy exon gén a 18q21.3 kromoszómán. Főleg az agyban expresszálódó G-fehérjéhez kapcsolt receptort kódol [8]. Az MC4-R aktiválása anorexigén hatású, ami csökkent energiafogyasztást és katabolikus folyamatokat eredményez. Több mint 166 különböző MC4R elhízott személyeknél mutációkat, köztük frame-shiftet, deléciót, hülyeséget és nem szinonimát azonosítottak [8, 9]. A közös fenotípus MC4R a mutációhordozók az első életévben fellépő hyperphagia, amely súlyos gyermekkori elhízáshoz, megnövekedett sovány tömeghez, fokozott lineáris növekedéshez és extrém hiperinsulinémiához vezet [10].

A haploinsufficiency okozati hatásának bemutatásához a betegek teljes mértékben heterozigóta MC4R a géndeléciónak ugyanazzal a fenotípussal kell rendelkeznie, mint azoknak a betegeknek, akik a gén funkcióvesztésének mutációjának hordozói. Egy olyan négy és fél éves fiúról számolunk be, aki hyperphagia, kóros elhízás és magas termetű, citogenetikai analízissel azonosított, hogy a 18. kromoszóma egyedi intersticiális deléciója a MC4R gén. Ez az esettanulmány leírja a beteget, amelynek teljes törlésével egy példányt törölnek MC4R akinek hasonló fenotípusa van MC4R mutációs hordozók, alátámasztva azt a hipotézist, miszerint az MC4-R haploinsufficiency-je felelős ezért a fenotípusért.

2. Esettanulmány

Egy négy és fél éves fiú elhízással, magas testalkattal, globális fejlődési késéssel és nyugodt temperamentummal jelentkezett (1. ábra). Születési súlya 7 font és 4 uncia volt, és növekedése gyenge volt 15 hónapig, amikor gyorsan hízni kezdett. 18 hónapos korára jelentős mennyiségű súlyt kapott, mivel gyakran és túlzottan evett. A beteg szülei arról számoltak be, hogy nem vette észre, mikor kell abbahagynia az étkezést, bár nem táplálkozott élelemmel.

4,5 éves korában a gyermek magassága és súlya nagyobb volt, mint a 95. percentilis, súlya aránytalanul nagyobb, mint a magassága (2. ábra). A feje kerülete a 90. percentilisnél volt. Rövid volt a homloka, jól formált, húsos karéjú fülekkel, kiemelkedő szemöldökkel és kis, gödrös állával. Az elhízás sztrájákkal és megfordított mellbimbókkal társult. Kétoldalúan áthidalta a tenyérráncokat, bal kezén klinodaktíliásan az ötödik ujját, és az első és a második lábujj között megnövekedett tér volt.


4,5 éves korában a páciens csontkora 6,5-7 év volt, ami több mint 2 standard eltéréssel haladja meg a kor átlagát. Tízéves korában szemérem- és hónaljszőrzete volt. Pénise 10-es és 15 éves korában kicsinek tűnt a vizsgálat során. 15 éves korában a beteg magassága 180,7 centiméter (90. percentilis), súlya 150,8 kilogramm (> 97. percentilis), a fej kerülete 58 centiméter (75. – 90. Percentilis). A BMI 46,2 volt, ami jóval meghaladja a 99. percentilis értéket. Hormonvizsgálatok nem álltak rendelkezésre.

Családban korábban elhízás volt, de nem magas termetű. A beteg apja BMI-je 43,4 (elhízott), édesanyja BMI-je 41 volt (elhízott). A beteg idősebb testvérének BMI-je 26,2 (túlsúlyos) volt. A beteg testvére állítólag megfelelően teljesítette korai fejlődési mérföldköveit. Ezt követően a testvérnek nehézségei voltak a beszéddel, az olvasással és a memória feldolgozásával, de segítséggel tudott haladni az iskolában.

A genetikai vizsgálatok, beleértve a metilációs vizsgálatokat Prader Willi-szindrómával és Southern Blot-ot az FMR1 esetében, normálisak voltak. A kariotípus eredmények 46, XY, del (18) voltak (q21,32q21,32). A. Szekvenciája MCR4 gén nem mutatott ki mutációt. CGH mikrorajzot készítettünk a páciens deléciójának további meghatározására.

Microarray kiértékelés egy 180k CGH microarray platform (hg19) alkalmazásával az arr [hg19] 1p13.3 (109,336,197–109,779,618) eredményét kapta.

Fizikai aktivitást és étrendkezelést javasoltak a beteg elhízásának kezelésére. Részt vett egy tornateremben, és tanácsot kapott, hogy minimalizálja a túlzott cukor- és egészségtelen ételek fogyasztását. Ezenkívül a beteg háziorvosának azt tanácsolta, hogy kövesse nyomon a beteget az elhízás szövődményei, beleértve a hiperinsulinémiát, a cukorbetegséget és a szívbetegségeket.

3. Megbeszélés

Mivel csak egy példánya van MC4R páciensünknél ez az eset alátámasztja a haploinsufficiency-t, mint az elhízás fenotípusának okát. Az MC4-R haploinsufficiency modellje összhangban van a rágcsálókkal mc4r modellek, valamint Farooqi et al. (2003) [11, 12]. A 18q21.32q22.1-es deléciók áttekintése a Megfejtés adatbázisban 3 beteget azonosított olyan deléciókkal, amelyek MC4R. Megfejteni a 248187-es beteget, betegünkhöz hasonlóan, csonka elhízással és értelmi fogyatékossággal. Megfejteni a 249747 beteg klinikai jellemzőit az arc aszimmetriája és görcsössége volt, amelyek esetünkben nem voltak láthatók. Megfejteni 264313 beteg értelmi fogyatékossággal. Az utóbbi 2 megfejtő beteg nem mutatta az elhízás fenotípust MC4R mutációk. Ennek oka lehet, hogy a delécióikban jelen lévő többi gén módosíthatja elhízási fenotípusukat. Alternatív megoldásként előfordulhat, hogy ezek a betegek nem voltak elhízottak, mert heterozigóta MC4R mutációk penetranciája csak 63,5% [17].

Nemrégiben Turner és mtsai. (2015) 2,9 Mb-os delécióval rendelkező beteget írt le [hg18] 18q21,31-nél [18]. Ez a beteg törlése felölelte MC4R és elhízással jelentkezett. Ennek a betegnek az apja is törli a 18q21.31-et, de nem volt elhízott. Ez az esettanulmány lehetséges összefüggést javasolt a MC4R deléció és figyelemhiányos hiperaktivitási rendellenesség (ADHD), mert a beteg apja oldalán számos egyénről beszámoltak ADHD-ról [18]. Betegünknek azonban nincsenek ADHD-jelei, és családi kórelőzményében sem szerepel ADHD.

Esetünk fontossága, hogy megmutatja az elhízás fenotípusát MC4R mutáció hordozók egy teljes heterozigóta betegben MC4R gén törlés. Ez azt jelzi, hogy az MC4-R haploinsu-elégtelen, és nem valószínű, hogy a mutáns MC4-R fehérjék domináns-negatív hatást fejtenek ki. Ez a hipotézis összhangban áll in vitro olyan mutáns MC4-R aktivitás vizsgálata, amelyek a legtöbb esetben nem tudták kimutatni a domináns-negatív hatásokat MC4R mutációk [8].

Az MC4-R Haploinsufficiency-nek inkább kezelhetőnek kell lennie, mint domináns-negatív hatásoknak. A rágcsálóban mc4r modell szerint az önkéntes futókerék-aktivitás lelassította az elhízás lefolyását [19]. Ezért, ahogy ebben az esetben a páciens esetében is tették, minden páciens MC4R mutációkról azt kell tudni, hogy az életmód módosítása szembeszállhat az MC4-R hiány elhízási hatásával. A Roux-en-Y gyomor bypass hatékonyabban termeli a fogyást mc4r modell egerek, amelyeknek egyetlen normál példánya van MC4R [20]. Mivel az MC4-R haploin-elégtelen, egyetlen mutációt hordozó betegek MC4R ugyanolyan választ kell adnia a gyomor bypass-ra, mint a mutációk nélküli betegeknek [21]. A haploinsufficiency agonistákkal is sikeresen kezelhető a fennmaradó normális működésű allél számára. Számos ígéretes MC4-R agonista fejlesztés alatt áll, és belépnek az I. és II. Fázisú klinikai vizsgálatokba [22, 23].

4. Következtetés

Korábban nem volt világos, hogy a MC4R gén a gyermekkori elhízás fenotípusát termeli a mutáns MC4-R fehérje haploinsufficiency vagy domináns-negatív hatásai révén. Ez az esettanulmány támogatja a haploinsufficiency mechanizmusát, bemutatva, hogy az egyének törlik az egyetlen példányát MC4R hyperphagia, súlyos gyermekkori elhízás és magas testalkat jelentkezhet. Az MC4-R haploin elégtelensége potenciálisan kezelhető a jelenlegi műtéti kezelésekkel és a jövőbeni farmakológiai terápiákkal.

Rövidítések

MC4-R:Melanokortin 4 receptor fehérje M
MC4R:Melanocortin 4 receptor gén
BMI:Testtömeg-index
CGH:Összehasonlító genomi hibridizáció
FMR1:Törékeny X mentális retardáció 1
Mb:Megabázisok (DNS)
ADHD:Figyelemhiányos hiperaktív rendellenesség.

Beleegyezés

A beteg beleegyezését megszerezték az eset részleteinek, valamint a beteg fényképeinek közzétételéhez.

Versenyző érdekek

A szerzők egyike sem rendelkezik versengő érdekekkel.

Hivatkozások

  1. KI, Elhízás és túlsúly, 2015, http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs311/en/.
  2. WHO, Gyermekkori túlsúly és elhízás, 2010, http://www.who.int/dietphysicalactivity/childhood/en.
  3. R. S. Strauss: „Gyermekkori elhízás és önbecsülés” Gyermekgyógyászat, köt. 105. sz. 1, 2000. e15. Cikk. Megtekintés: Publisher Site | Google ösztöndíjas
  4. H. H. M. Maes, M. C. Neale és L. J. Eaves: „A genetikai és környezeti tényezők a relatív testtömegben és az emberi zsírtartalomban” Viselkedésgenetika, köt. 27. sz. 4, 325–351, 1997. Megtekintés: Publisher Site | Google ösztöndíjas
  5. C. M. A. Haworth, S. Carnell, E. L. Meaburn, O. S. P. Davis, R. Plomin és J. Wardle: „A BMI öröklődésének növelése és erősebb asszociációk az FTO génnel gyermekkorban” Elhízottság, köt. 16. sz. 12., 2663–2668., 2008. Megtekintés: Publisher Site | Google ösztöndíjas
  6. I. S. Farooqi és S. O'Rahilly: „Monogén elhízás az emberekben” Az orvostudomány éves áttekintése, köt. 56, p. 443–458, 2005. Megtekintés: Publisher Site | Google ösztöndíjas
  7. I. S. Farooqi, G. S. H. Yeo, J. M. Keogh et al., „A melanokortin 4 receptor hiányával járó kóros elhízás domináns és recesszív öröklődése”. A Journal of Clinical Investigation, köt. 106. sz. 2, 2000. 271–279. Oldal. Megtekintés: Publisher Site | Google ösztöndíjas
  8. A. Hinney, A.-L. Volckmar és N. Knoll: „Melanokortin-4 receptor az energia homeosztázisában és az elhízás patogenezisében” Haladás a molekuláris biológiában és a transzlációs tudományban, köt. 114., 147–191., 2013. Megtekintés: Publisher Site | Google ösztöndíjas
  9. V. Neocleous, C. Shammas, M. Phelan és mtsai. "Az FTO és MC1R génvariánsokkal együtt létező új MC4R deléció súlyos korai elhízást okoz". Hormonok, 2016. Megtekintés: Kiadói webhely | Google ösztöndíjas
  10. C. E. Martinelli, J. M. Keogh, E. Greenfield Henning Jr. és mtsai: „A melanokortin 4 receptor (MC4R) hiányának következtében fellépő elhízás a megnövekedett lineáris növekedéssel és a végső magassággal, az éhomi hiperinzulinémiával és a növekedési hormon szekréciójának hiányos elnyomásával jár.” A Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, köt. 96. sz. 1, p. E181 – E188, 2011. Megtekintés: Publisher Site | Google ösztöndíjas
  11. D. Huszar, C. A. Lynch, V. Fairchild-Huntress et al., "A melanokortin-4 receptor célzott megzavarása elhízást eredményez egerekben" Sejt, köt. 88. sz. 1, 1997: 131–141. Megtekintés: Publisher Site | Google ösztöndíjas
  12. I. S. Farooqi, J. M. Keogh, G. S. H. Yeo, E. J. Lank, T. Cheetham és S. O'Rahilly: „Az elhízás és a melanokortin 4 receptor gén mutációinak klinikai spektruma” A New England Journal of Medicine, köt. 348. sz. 12, 1085–1095, 2003. Megtekintés: Publisher Site | Google ösztöndíjas
  13. J. D. Cody, X. T. Reveles, D. E. Hale, D. Lehman, H. Coon és R. J. Leach: „A melanokortin-4 receptor gén haplosufficiency-je 18q delécióval rendelkező egyéneknél” Emberi genetika, köt. 105. sz. 5, 424–427, 1999. Megtekintés: Publisher Site | Google ösztöndíjas
  14. Johns Hopkins Egyetem, Online mendeli öröklés az emberben, 2016, http://www.omim.org/.
  15. R. Lien, S. Flaisher-Grinberg, C. Cleary, M. Hejny és H. Einat: „A Bcl-2 hiány viselkedési hatásai: következmények affektív rendellenességekre”. Farmakológiai jelentések, köt. 60. sz. 4, 490–498., 2008. Megtekintés: Google Scholar
  16. I. Feenstra, L. E. L. M. Vissers, M. Orsel et al., „A 18q kromoszóma delécióinak genotípus-fenotípus leképezése nagyfelbontású tömb CGH-val: a fenotípusos térkép frissítése” American Journal of Medical Genetics A. rész, köt. 143. sz. 16., 1858–1867., 2007. Megtekintés: Publisher Site | Google ösztöndíjas
  17. F. Stutzmann, K. Tan, V. Vatin et al., „A melanokortin-4 receptor hiányának elterjedtsége európaiaknál és korfüggő penetranciájuk multigenerációs törzskönyvekben”. Cukorbetegség, köt. 57. sz. 9, 2511–2518, 2008. Megtekintés: Publisher Site | Google ösztöndíjas
  18. L. Turner, A. Gregory, L. Twells, D. Gregory és D. J. Stavropoulos: „Az MC4R gén deléciója egy 9 éves elhízott fiúnál” Gyermekkori elhízás, köt. 11. sz. 2, 2015. 219–223. Megtekintés: Publisher Site | Google ösztöndíjas
  19. I. J. Hatoum, N. Stylopoulos, A. M. Vanhoose és mtsai: „A melanocortin-4 receptor jelátvitel szükséges a gyomor bypass műtét utáni súlycsökkenéshez”. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, köt. 97. sz. 6, p. E1023 – E1031, 2012. Megtekintés: Kiadói webhely | Google ösztöndíjas
  20. B. G. Irani, Z. Xiang, M. C. Moore, R. J. Mandel és C. Haskell-Luevano: „Az önkéntes testmozgás késlelteti a monogenetikus elhízást és legyőzi a melanokortin-4 receptor knockout egér reproduktív diszfunkcióit.” Biokémiai és biofizikai kutatási kommunikáció, köt. 326. sz. 3, 638–644., 2005. Megtekintés: Publisher Site | Google ösztöndíjas
  21. I. R. Aslan, G. M. Campos, M. A. Calton, D. S. Evans, R. B. Merriman és C. Vaisse: „Súlycsökkenés a Roux-en-y gyomor megkerülés után elhízott, MC4R mutációkra heterozigóta betegeknél” Elhízási sebészet, köt. 21. sz. 7, 930–934, 2011. Megtekintés: Kiadói webhely | Google ösztöndíjas
  22. K. Y. Chen, R. Muniyappa, B. S. Abel és munkatársai: „Az RM-493, egy melanokortin-4 receptor (MC4R) agonista, növeli a nyugalmi energiafelhasználást elhízott egyéneknél.” Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, köt. 100, nem. 4, 1639–1645, 2015. Megtekintés: Kiadói oldal | Google ösztöndíjas
  23. L. Fani, S. Bak, P. Delhanty, E. F. C. van Rossum és E. L. T. van den Akker: „A melanokortin-4 receptor az elhízás kezelésének célpontjaként: a feltörekvő farmakológiai terápiás lehetőségek szisztematikus áttekintése”. International Journal of Obesity, köt. 38. sz. 2, 163–169., 2014. Megtekintés: Publisher Site | Google ösztöndíjas