Monogénes cukorbetegség túlsúlyos és elhízott, 2-es típusú cukorbetegséggel diagnosztizált fiatalokban: a TODAY klinikai vizsgálat

Tárgyak

Absztrakt

Célja

A monogénes cukorbetegség a cukorbetegség 1-2% -át teszi ki. Gyakran diagnosztizálatlan, ami nem megfelelő kezeléshez vezethet. Ezt a vizsgálatot a monogénes cukorbetegség prevalenciájának becslésére végezték túlsúlyos/elhízott serdülők 2-es típusú cukorbetegséggel (T2D) diagnosztizált csoportjában.

Mód

Az egyedi monogénes diabétesz gén panel használatával végzett szekvenálást 488 túlsúlyos/elhízott T2D-s serdülők faji/etnikailag sokszínű kohorszán végeztük a 2. típusú cukorbetegség serdülők és fiatalkorúak kezelésének lehetőségei (TODAY) klinikai vizsgálatban. Elemeztük a monogénes cukorbetegség-variáns és a klinikai jellemzők, valamint a kezelés sikertelenségéig fennálló összefüggéseket.

Eredmények

Több mint 4% -nak (22/488) volt genetikai változata, amely monogén cukorbetegséget okozott (hét GCK, hét HNF4A, öt HNF1A, kettő INS, és egy KLF11). A monogénes cukorbetegségben szenvedő betegek statisztikailag, de klinikailag nem szignifikánsan alacsonyabb testtömeg-indexet (BMI) mutattak. z-pontszám, alacsonyabb éhomi inzulin és magasabb éhomi glükóz. A legtöbb (6/7) páciens HNF4A a variánsok gyorsan sikertelenné tették a MA kezelését a vizsgálati csoportokban (a kockázat aránya = 5,03, P = 0,0002), míg egyik sem GCK változatok sikertelen kezelés.

Következtetés

A T2D-ben szenvedő gyermekek és serdülők túlsúlyos/elhízott kohorszában a monogénes cukorbetegségben szenvedő betegek 4,5% -ának megállapítása azt sugallja, hogy a monogénes diabétesz diagnózisát fontolóra kell venni azoknál a gyermekeknél és serdülőknél, akiknek nincs cukorbetegséggel társult autoantitestje és fenntartják a C-peptidet, a BMI-től függetlenül, irányíthatja a megfelelő klinikai kezelést.

Bevezetés

Bár a T2D-t történelmileg főként a 40 év feletti túlsúlyos felnőtteknél tapasztalták, a túlsúlyos vagy elhízott serdülők közelmúltbeli növekedése a T2D fokozott előfordulásához vezetett a fiatal populációkban. A serdülőknél a T2D növekvő prevalenciája és a serdülőkre jellemző T2D kezelési módszerek adatainak hiánya miatt a 2. típusú cukorbetegség kezelésének serdülőknél és fiataloknál (TODAY) vizsgálata a metformin önmagában, illetve rosiglitazonnal vagy életmóddal kombinálva hatékonyságát elemezte. nemrégiben diagnosztizált T2D-s serdülők változásai. A csak metforminnal kezelt 699 résztvevő körülbelül fele (48,3%) fenntartotta a glikémiás kontrollt, míg a metformin és a rosiglitazon kombinációja kismértékű, de jelentős javulást mutatott a glikémiás kontroll tartósságában (61,4% fenntartotta a kontrollt, 25,3% -kal csökkent az elsődleges eredmény csak a metforminnal összehasonlítva, P = 0,006) a kezelés viszonylag rövid időtartama alatt (a betegeket átlagosan 3,86 évig követték nyomon). 13 Jelen tanulmányunkban elemeztük a monogénes cukorbetegség prevalenciáját a TODAY vizsgálatban résztvevőkön és azok eredményeit.

Anyagok és metódusok

A beteg jellemzői

A TODAY vizsgálat résztvevői 10–17 év közötti serdülők voltak, akiknek a T2D-t diagnosztizálták az American Diabetes Association kritériumai szerint, a tanulmány beiratkozását követő 2 éven belül. A TODAY vizsgálat protokollját minden részt vevő intézmény intézményi felülvizsgálati testülete jóváhagyta (ClinicalTrials.gov: NCT00081328), és minden alanytól megkapta a tájékozott beleegyezést. Az alkalmassági kritériumok között szerepelt a 85. percentilis feletti testtömeg-index (BMI) is, miközben figyelembe vették az életkort és a nemet, negatívak voltak a cukorbetegséggel társult autoantitestek (GAD65 és ICA512), valamint az éhomi C-peptid ≥0,20 nmol/L értéket. Befutási periódust követően, amelyben a glikémiás kontroll (HbA1c 12, 13

Ez a tanulmány 488 serdülő (177 férfi és 311 nő) egy részének DNS-ét elemezte a 699 résztvevő TODAY teljes kohorszából. Néhány TODAY résztvevőnek nem állt rendelkezésre elemezhető DNS, mert a DNS-gyűjtési időszak alatt nem vettek részt tanulmányuton, vagy mert nem voltak hajlandók hozzájárulni a genetikai adatok megadásához. Ezen túlmenően, az összes meghatározatlan faj/etnikai hovatartozású, vagy egy kis mintaméretű faj/etnikum résztvevőjét kizárták az elemzésből. Az elemzésben szereplő alanyi adatok spanyolok voltak (n = 217), nem hispán fekete (NHB, n = 166), vagy nem spanyol fehér (NHW, n = 105), és nem mutattak nyilvánvaló különbségeket a TODAY teljes kohortól azokkal a fajokkal/etnikumokkal szemben (S1 és S2 kiegészítő táblázat online).

Szekvenálási módszerek

Variánselemzés

Nem gyakori (14 Ezeket az irányelveket a változatok kategóriákba („patogén”, „valószínűleg patogén”, „bizonytalan jelentőségű”, „valószínűleg jóindulatú” vagy „jóindulatú”) osztályozásának komplex folyamatának szabványosítása céljából hozták létre a populációs adatok, a számítási adatok, funkcionális adatok és szegregációs adatok: A kritériumokat (S5. kiegészítő táblázat) minden változat esetében értékeltük, és a patogenitást az összes bizonyíték alapján meghatároztuk az ACMG/AMP irányelvek algoritmusa szerint.

Statisztikai analízis

Eredmények

Monogén diabétesz génváltozatok

A vizsgálat megtervezésének idején a MODY-t okozó 13 gént elemeztük ebben a kohorszban a nem gyakori kódoló és a kötődési hely-variánsok szempontjából (S6 kiegészítő táblázat). Huszonhat korábban idézett MODY-változatot értékeltek az ACMG/AMP kritériumok alapján, 18-at pedig patogénnek vagy valószínűleg patogénnek minősítettek (1. táblázat), míg nyolcat jóindulatúnak, valószínűleg jóindulatúnak vagy bizonytalan jelentőségű változatnak (VUS) (kiegészítő táblázat). S7). Harminc új változatot fedeztek fel, és ebből négy változatot patogénnek vagy valószínűleg patogénnek minősítettek, míg 26 VUS volt (S8 kiegészítő táblázat). A patogén vagy valószínűleg patogén variánsokkal rendelkező betegeket monogénes cukorbetegségnek tekintették. Összegezve: 22 egyedet fedeztek fel, 22 különböző patogén vagy valószínűleg patogén variánssal; azaz az elemzettek 22/488-nak, vagyis a TODAY résztvevők e mintájának 4,5% -ának volt monogén cukorbetegsége. A monogénes cukorbetegségben szenvedő betegeket a TODAY klinikai vizsgálat mind a három faj/etnikum kategóriájában, mind az összes kezelési ágban megtalálták (1. táblázat, S2 kiegészítő táblázat). Míg ebben a vizsgálatban variánsokat találtak a nem MODY génekben, egyiket sem állapították meg patogénnek vagy valószínűleg patogénnek a monogénes cukorbetegségre vagy az elhízás monogén formáira (S9. Kiegészítő táblázat).

A monogénes diabétesz génváltozatokban szenvedő betegek jellemzői és a tanulmányi eredmények

Jellemzők a lehető legkorábbi elérhető időpontban (BMI z-pontszám, a HbA1c, a vérnyomás, a trigliceridek és a lipidszintek a szűrővizsgálatból származnak, míg az éhomi glükóz, az éhomi inzulin, az inzulinogén index és a DXA mértékek a kiindulási látogatásból származnak) a kórokozó vagy valószínűleg patogén monogénes diabéteszes változatokkal rendelkező alanyoktól (n = 22) összehasonlították a monogénes cukorbetegséggel nem rendelkezőkkel (n = 426) (2. táblázat, S10 kiegészítő táblázat). A monogén cukorbetegségben szenvedő személyek alacsonyabb BMI-t mutattak z-pontszámok (2,05 vs. 2,32, P = 0,004), magasabb éhomi glükóz (6,65 vs. 6,08 mmol/l), P = 0,02), alacsonyabb éhomi inzulin (152,1 vs. 213,9 pmol/l), P = 0,03), és magasabb az összkoleszterinszint (4,50 vs. 3,98 mmol/l), P = 0,003) monogén cukorbetegséggel nem rendelkező egyénekhez viszonyítva. Ezek az asszociációk a BMI-hez igazítva még mindig jelentősek voltak z-pontszám (S10 kiegészítő táblázat). A gén etiológiától elkülönítve a monogénes cukorbetegség alcsoportok hasonló tendenciákat mutattak a beteg jellemzőiben, bár általában nem voltak képesek jelentős különbségek kimutatására.

A TODAY vizsgálat elsődleges eredményének a kezelésig tartó kudarc elemzése a nem érintett személyeket hasonlította össze (n = 426) egyénekkel HNF1A-MODY, HNF4A-MODY, és GCK-MODY (1. ábra). Nincsenek betegek GCK-A MODY (0/7) kudarcot vallott a TODAY vizsgálatban. Mindhárom vizsgálati ágon 6-ból 7 alany volt HNF4A-A MODY kezelése sikertelen volt a vizsgálat első 2 évében, kockázati aránya 5,03 (2,18–11,58, 95% konfidencia intervallum) (P = 0,0002) monogén cukorbetegséggel nem rendelkező alanyokkal összehasonlítva. Három beteg HNF4A-A MODY elvesztette a glikémiás kontrollt az első posztvonalas tanulmányi látogatásukkal. Nem volt szignifikáns különbség a HNF1A-A MODY a monogénes cukorbetegséggel nem rendelkező egyénekhez képest.

A fiatal (MODY) gén altípusok és a nem érintett betegek érettségi kezdetű cukorbetegségének kudarc nélküli túlélési görbéje. x-tengely a kiindulási utáni látogatás napja, a meghibásodási intervallum kezdetéig. Az események meghatározása: emelkedett glikált hemoglobin (> 8,0%) 6 hónapos időtartam alatt, vagy képtelenség a résztvevőket a kezelés megkezdését követő 3 hónapon belül leszoktatni az inzulintól a 2. típusú cukorbetegség kezelésének lehetőségei serdülőknél és fiataloknál (TODAY) vizsgálatban. Veszélyességi arány (HR) minden altípusnál: GCK-MODY HR = undefined (nincs esemény), HNF1A-MODY HR = 1,26 (0,40–4,02 95% konfidencia intervallum) P = 0,7, és HNF4A-MODY HR = 5,03 (2,18–11,58 95% konfidencia intervallum) P = 0,0002.

Vita

Noha patogén és valószínűleg patogén monogénes diabétesz genetikai variánsokat találtak minden fajban/etnikumban, az NHW résztvevőinek nagyobb hányada hordozott monogénes diabétesz variánsokat (S2 kiegészítő táblázat). Hasonlóképpen, több NHB résztvevő hordozta a korábban idézett monogénes diabétesz variánsokat, amelyeket VUS-nak, valószínűleg jóindulatú vagy jóindulatú változatoknak minősítettek át. Az átsorolt variánsokat hordozó NHB-résztvevők esélyhányadosa 2,15 volt az NHW-vel összehasonlítva, 3,84 a spanyolokkal összehasonlítva, és 3,10 az NHW és a spanyol kombinált populációkkal összehasonlítva. Feltételezzük, hogy ez a tendencia annak köszönhető, hogy az ACMG/AMP szabványok és irányelvek támaszkodnak a genetikai változatokról korábban közzétett adatokra. Korábbi monogénes cukorbetegség-vizsgálatok elsősorban az európai populációkra összpontosítottak, ami torzítást okozhat a változatok osztályozásában. A genetikai vizsgálatokban a kisebbségi populációk alulreprezentációja közismert aggály, amellyel foglalkozni kell annak érdekében, hogy a precíziós genetikai orvoslás minden fajon/etnikumon belül hatékony legyen. Ezen a ponton fontos felismerni, hogy a monogénes cukorbetegség-variánsok megtalálhatók és megtalálhatók különböző fajok/etnikumok között.

A génpanel megtervezése révén potenciálisan korlátozott számban fedezhetjük fel a monogénes cukorbetegségben szenvedő betegeket ebben a kohorszban. Mivel a 27 nem MODY génben a bejelentett patogén MODY génvariánsok számához képest viszonylag kevés jelentett patogén variáns található, a nem MODY génekben található kódoló variánsokat kevésbé valószínű, hogy patogénnek vagy valószínűleg patogénnek minősítenék. Noha a kevésbé gyakori monogénes diabéteszes génekben a jövőben fokozódhat a patogénebb vagy valószínűbb kórokozó variánsok felfedezése, mivel a nem MODY monogénes diabéteszes génekben nem tudtunk meghatározni egyetlen valószínű patogén vagy patogén változatot sem, a megfelelőbb megközelítés a monogénes cukorbetegség szűrésére irányuló vizsgálatokhoz ebben az időben. Vannak potenciálisan más ismeretlen okozó monogén diabétesz gének vagy nemxonikus/splicing variánsok, amelyeket nem értékeltünk a génpanelünk segítségével.

Nagyobb arányú egyént találtunk HNF4A-MODY, mint a kohorszunkban várható volt (1. táblázat). Míg HNF1A-A MODY a MODY diagnózisok kb. 30–50% -át teszi ki HNF4A-A MODY kevesebb mint 10% -ot tesz ki, több beteget figyeltünk meg HNF4A-MODY, mint a HNF1A-MODY. 20 Érdekes, HNF4A-A MODY-t az újszülött korában megnövekedett születési súly és makrosomia jellemzi, függetlenül az anya genotípusától, de súlyosbítja az anya azonos mutációja és a kapcsolódó hiperglikémiás intrauterin környezet. 21 A macrosomia a serdülőkorban és a felnőttkorban korrelál a túlsúlyos vagy elhízott állapottal. 22 Így összefüggés lehet a között HNF4A-MODY magasabb BMI-vel, ami okozhat HNF4A-A MODY-t téves diagnózisként kell diagnosztizálni T2D-ként, amikor a BMI-t a monogénes cukorbetegség kritériumaként alkalmazzák. Feltételezzük, hogy a TODAY vizsgálat felvételi kritériumai (BMI ≥85. percentilis az életkor és a nem tekintetében) szelekciós elfogultságot teremthettek HNF4A-A MODY a többi génspecifikus alcsoporttal összehasonlítva; ezt azonban még bizonyítani kell. További vizsgálatok, amelyek magukban foglalják a születési súlyt és a T2D téves diagnózisának prevalenciáját HNF4A-A MODY szükséges a hipotézis teszteléséhez.

Ennek a tanulmánynak az eredményei erős következményekkel járnak a fiatalok cukorbetegségének kezelésével kapcsolatos információk tájékoztatásában. A T2D-vel diagnosztizált túlsúlyos és elhízott serdülők csoportjában minden fajon/etnikumon monogénes cukorbetegségben szenvedő személyeket fedeztünk fel, ami aggodalmakat vetett fel a BMI jelenleg ajánlott alkalmazása és a faj/etnikum korábban ajánlott használata miatt a betegek genetikai vizsgálatra való kiválasztásához. Javasoljuk, hogy a gyermekek és serdülők növekvő elhízásának szekuláris tendenciáival a monogénes cukorbetegséget lehetséges etiológiának kell tekinteni a cukorbetegséggel összefüggő autoantitest-negatív és C-peptid-pozitív serdülőknél, BMI-től függetlenül. A kohorszunk kis mintamérete ellenére a monogénes cukorbetegség diagnózisán alapuló kezelési válasz összhangban volt az előre jelzett eredményekkel, jelezve a monogénes cukorbetegség genetikai tesztelésének és a megfelelő genetikai értelmezés fontosságát az optimális kezelés érdekében a cukorbeteg fiatalok számára.

Hivatkozások

Tattersall RB, Fajans SS. Különbség a fiatalok klasszikus fiatalkori és érettségi típusú cukorbetegségének öröklődése között. Cukorbetegség. 1975; 24.: 44–53.

Murphy R, Ellard S, Hattersley AT. A monogén béta-sejtes cukorbetegség molekuláris genetikai osztályozásának klinikai következményei. Nat Clin Pract Endocrinol Metab 2008; 4: 200–213.