Normál plazmakoleszterin 88 éves férfiban, aki napi 25 tojást eszik - az alkalmazkodás mechanizmusai

Bevezetés

Az étrendi koleszterin növeli az össz- és alacsony sűrűségű lipoprotein (LDL) koleszterin plazmaszintjét, és felgyorsítja az érelmeszesedés kialakulását és szövődményeit, de az étrendi koleszterinszint adott változására adott egyéni válaszok nagyban eltérnek. 1 2 3 4 5 6 7 Az ilyen válaszok bizonyos mértékben reprodukálhatók, ami genetikai és fiziológiai determinánsokra is utal. 8., 9. Nem genetikai főemlősökben számos genetikai meghatározót azonosítottak. 10 11 12 13 A homeosztatikus és szabályozó mechanizmusok, amelyek viszonylag állandó plazma koleszterinszintet tartanak fenn az étrendi koleszterin bevitel változása ellenére, tartalmazzák a bél felszívódásának hatékonyságát és a koleszterin bioszintézisének sebességét, az LDL-receptor aktivitását, a koleszterin epébe való kiválasztódását és a koleszterin májkonverziója epesavakká, a koleszterin fő metabolikus termékévé. 5, 7, 14, 15

Embereknél az étrendi koleszterin bevitelének növekedésére adott válaszokat 25 éven keresztül vizsgálták, elsősorban metabolikus egyensúlyi vizsgálatokkal. Az egyensúlyi vizsgálatok időigényesek és költségesek, szokatlan szintű betegellátást igényelnek, ezért általában csak kis számú alanyra korlátozódnak. Az elmúlt években új eljárásokat fejlesztettek ki, amelyek lehetővé teszik a koleszterin-anyagcsere szabályozásának szinte teljes körű értékelését olyan betegeknél, akik nincsenek kórházban, minimális kényelmetlenséggel és kellemetlenséggel. Ezeket a technikákat még nem használták széles körben.

Kollégáimmal sok ilyen eljárást alkalmaztunk a koleszterin-mechanizmusok és a koleszterin epekövek számos kockázati tényezőjével, elsősorban a női nemi szteroid hormonokkal és az étrendi koleszterinszinttel való kapcsolatának tanulmányozásában. 16 17 18 Amikor nemrégiben megtudtunk egy 88 éves férfiról, aki napi 25 tojást evett és normális plazma koleszterinszintet tartott fenn, kihasználtuk a lehetõséget, hogy tanulmányozzuk, hogy többet tudjunk meg a koleszterin anyagcsere szabályozásáról. szokatlanul túlzott koleszterin bevitelre reagálva.

Esetleírás

Egy 88 éves férfi, aki nyugdíjas közösségben élt, felesége halála óta csak a magányra panaszkodott. Tagolt, jól képzett idős ember volt, egészséges, kivéve a rendkívül gyenge memóriát, egyéb specifikus neurológiai hiányok nélkül. Alzheimer-kór diagnózisát kapták, és időszakosan depressziós volt. Általános egészségi állapota kiváló volt, figyelemre méltó tünetek nélkül. Enyhe székrekedése volt. Súlya állandó volt, 82–86 kg (magasság, 1,87 m). A beteg és a 15 éves orvos szerint a kórelőzményében nem volt szívbetegség, stroke vagy vesebetegség, kivéve a három évvel korábbi enyhe mellkasi fájdalom epizódját. Az egyetlen objektív változás abban az időben az ST-szegmensek és a T-hullámok átmeneti depressziója volt az elektrokardiogramján. A beteget angina miatt kezelték, és nem volt ismétlődő. Nem volt kórelőzményben epekő vagy epeúti betegség tünetei, de a közelmúltban nem végeztek kolecisztográfiát vagy ultrahangvizsgálatot. Orvosa feljegyzései számos szérum koleszterin mérést mutattak, amelyek 3,88 és 5,18 mmol/liter között változtak (150-200 mg/deciliter).

A beteg soha nem dohányzott, és soha nem ivott túlzottan. Apja 40 éves korában ismeretlen okokból, édesanyja 76 évesen halt meg. Az egyik nővér 82 éves korában, egy másik 86 évesen élt; plazma lipidértékük nem volt elérhető.

A beteg gyenge memóriája rontotta az étkezési előzmények pontosságát, de a napi 20-30 tojás fogyasztását igazolták. Bár nem emlékezett ennek az étkezési szokásnak az időtartamára, orvosa 15 évig igazolta ennek jelenlétét; egy barát, még hosszabb ideig. A tojásokat mindig puhára főzte és egész nap megette. Óvatosan, tojásról tojásra nyilvántartotta a naponta elfogyasztott számot. Az idősek otthonában a nővér megerősítette, hogy hozzávetőlegesen két tucat tojást szállítottak neki naponta. Egy pszichiáter és egy klinikai pszichológus ezt a szokatlan étkezési szokást kényszeres magatartásként jellemezte, összetett pszichológiai tényezők alapján. A viselkedés módosítására irányuló erőfeszítések sikertelenek voltak. A beteg kijelentette: "Ezeknek a tojásoknak az elfogyasztása tönkreteszi az életemet, de nem tehetek róla."

Mód

A tanulmányokat a Colorado Egyetem Orvostudományi Egyetem humán tantárgyi bizottsága hagyta jóvá. A páciens írásos beleegyezését adta.

Plazma teljes, LDL és nagy sűrűségű lipoprotein (HDL) koleszterin; triglicerid; és az A-I és B apolipoproteineket standard klinikai laboratóriumi technikákkal mértük. A koleszterin felszívódását az izotóparányos módszerrel (16 17 18) határoztuk meg, amely 2 μCi [14 C] koleszterin orális és 2 μCi [3 H] koleszterin intravénás egyidejű beadását igényli. Vérmintákat 24 és 48 órával később veszünk az izotóp arányának mérésére. A szterolszintézist úgy számszerűsítettük, hogy a szterinbe beépített [14C] -acetátot 30 ml vérből frissen izolált mononukleáris sejtekkel mértük. 16 17 18 Az epesav kinetikáját a plazma epesavakat alkalmazó 19. stabil izotóp módszerrel határoztuk meg. A két elsődleges epesavat [13 C] kolinsavat és [13 C] chenodeoxycholsavat szájon át adták, és naponta öt napig vért vettek a jelöletlen epesavak moláris arányának mérésére gázkromatográfiai tömeggel. spektroszkópia. Kiszámítottuk az egyes epesavak részleges forgalmi sebességét, medenceméretét és szintézisének sebességét. 19.

A kapott adatokat összehasonlítottuk a jelenleg folyamatban lévő tanulmányban kapott adatokkal. Tizenegy önkéntest, 10 nőt és 1 férfit, 30 és 60 év közötti életkorban, hasonlóan vizsgáltak, miközben a szokásos étrendet követték, és ismét 16-18 nap után, amelynek során étrendjüket napi öt tojással egészítették ki, ami körülbelül 2590 μmol ( 1000 mg) további koleszterint. Az átlagos napi étrendi koleszterin-bevitel 567 μmol (219 mg) volt az alacsony koleszterinszint alatt és 2995 μmol (1156 mg) a magas koleszterinszint alatt. Minden alany egészséges volt, kivéve, hogy nyolcnak tünetmentes radiolucens epeköve volt.

Eredmények

A beteg plazma lipidszintje normális volt: összkoleszterinszint, 5,18 mmol/liter (200 mg/deciliter); LDL, 3,68 mmol/liter (142 mg/deciliter); HDL 1,17 mmol/liter (45 mg/deciliter). Az LDL és a HDL koleszterin aránya 3,15 volt.

1.ábra.

1. ábra Az étrendi koleszterin (összetett rudak) és az abszorbeált koleszterin (szilárd rudak) szintje az alacsony koleszterinszintet és a magas koleszterintartalmú étrendet követő normál alanyokban és a vizsgált betegekben.

Az alacsony koleszterinszintű felszívódott koleszterinszint 54,6 százalék volt az alacsony koleszterinszintű étrendben (a napi bevitt 567 μmol koleszterinből 300) és a magas koleszterinszintű étrendben 46,4 százalék (a napi étrendben 2990 μmolból 1390). (P 1. ábra). Az alanyok koleszterinszintézisének aránya a magas koleszterinszintű étrend alatt 16 százalékkal alacsonyabb volt, mint az alacsony koleszterinszintű étrend alatt (53,1 vs. 63,2 pmol/107 sejt/óra; P 2. ábra. 2. ábra Az epe mérete -A savtartalom és az epesavak mennyisége naponta szintetizálódik a normál alanyokban az alacsony koleszterinszintű (összetapadt rudak) és a magas koleszterinszintű (kikelt rudak) étrendet követően és a betegben (szilárd rudak).

A páciensben 967 μmol kolinsavat és 546 μmol chenodeoxycholsavat szintetizáltak naponta, az epesav-szintézis teljes sebessége napi 1513 μmol volt - ez körülbelül kétszerese a normál önkéntesek átlagos szintézisének (napi 766 μmol) alacsony koleszterinszintű étrenden és napi 812 μmol magas koleszterinszintű étrenden). Így napi 701 μmol-kal több koleszterint bontott epesavként, mint a normál alanyok a magas koleszterinszintű étrendben. A páciens frakcionális forgalmának mértéke némileg csökkent (kolinsav, 0,22 naponta, szemben a két diéta alanyainak 0,29; chenode-oxicholsav, 0,186 naponta, míg az alacsony fogyasztók napi 0,27 és 0,26 - illetve magas koleszterinszintek). Az epesav-készlet nagymértékben megnőtt a betegben, és az alacsony és magas koleszterinszintű étrend során legalább kétszerese volt a normál egyedeknek (kololsav, 4352 vs. 2070 és 2302 μmol; chenodeoxycholic acid, 2934 vs. 1162 és 1076 μmol; deoxikolsav, 3465 vs. 911 és 1360 μmol). A páciens teljes epesav-medencéje 10 751 μmol volt, szemben az alacsony és magas koleszterinszintű étrend alatt a normál alanyokban 4143 és 4738 μmol (2. ábra).

Vita

Bár kívánatos lett volna ezt a beteget alacsony koleszterinszintű étrenden, valamint szokásos napi 25 tojásos étrendjén tanulmányozni, ezt lehetetlen volt megtenni. Ezért hasonlítottuk össze koleszterin-anyagcseréjét más alanyokéval, akiket ugyanazon technikákkal tanulmányoztak. Az eredmények drámai módon magyarázzák az óriási étrendi koleszterinbevitel és a hosszú élettartam látszólagos paradoxonját 88 éves korig, klinikailag fontos ateroszklerózis nélkül. A páciensnek rendkívül hatékony kompenzációs mechanizmusai voltak - nevezetesen a koleszterin felszívódásának hatékonyságának jelentős csökkenése, az epesavak szintézisének jelentősen megnövekedett és a koleszterin felszívódásához képest látszólag csökkent a koleszterin szintézise.

A koleszterin felszívódásának hatékonyságának a szokatlanul nagy bevitelnek csupán 18 százalékáig történő csökkenése fontos szerepet játszott a normál plazma koleszterinszint fenntartásában. A naponta elfogyasztott 12 953 μmol koleszterinből kb. 10 622 haladt át a páciens gyomor-bél traktusán, hogy ürüljön ki. Noha még mindig 2331 μmol koleszterint szívott fel naponta (2032 és 941 μmol naponta több, mint az átlagos és a magas koleszterinszintű diéták alatt a normál alanyok által elnyelt mennyiség), további kompenzációt nyújtott, elsősorban a szokásos arány megduplázásával az epesav szintézisének.

Az epesav-szintézis sebessége a páciensben nagyobb volt, mint az elmúlt 13 év során vizsgált 200 alany bármelyikében, és ez jelentős kompenzációs válasz volt. Az epesavak kiválasztásának növekedését egyes, magas koleszterinszintű étrendben szenvedő betegeknél az egyensúlyi vizsgálatok jól dokumentálták, 28 de magát az epesav-szintézist nem gyakran mérték. Érdekes, hogy az azonos apolipoprotein E fenotípusú személyek (E2/2, E2/3, E2/4) csökkenték a koleszterin felszívódását és fokozták az epesavak szintézisét. Patkányokban néhány tanulmány arra utal, hogy a szubsztrát, a mikroszómás koleszterin hozzáférhetősége a sebességkorlátozó enzim koleszterin-7a-hidroxiláz fő szabályozója. Mivel a koleszterin epesavvá történő átalakulása a napi koleszterin körülbelül 70% -át teszi ki, a megnövekedett epesav-szintézis egyértelműen a koleszterin homeosztázis fenntartásának fő eszköze.

Betegünknél nem volt lehetséges mérni az epe koleszterin szekrécióját, ez az eljárás 8-10 órás nasoduodenalis intubációt igényelt, de figyelembe véve a páciens májában keringő nagymértékben kibővült epesav-medencét és az epe-koleszterin szekréciójának ismert szabályozását. az epesavak szekréciója, nagyon valószínű, hogy az epe-koleszterin szekréciója hasonlóan megnőtt. Amint azt egy nemrégiben elvégzett tanulmányban megállapítottuk, amikor az étkezési koleszterinszint növelésével az epesavak szekréciója megnő, a koleszterin szekréciója gyakran arányosan növekszik, és a túltelített epe, a koleszterin epekövek előfutára nem választódik ki. 18.

Összefoglalva, a koleszterin egyensúlyban és a normál plazma koleszterinszint fenntartásában szerepet játszó fiziológiai folyamatok többségét egy szokatlan betegen, egy 88 éves férfiban vizsgálták, aki pszichológiai okokból napi körülbelül 25 petét evett, a rendszeres étkezés, sok éven át. Szinte teljes mentessége a klinikailag fontos érelmeszesedéstől és szövődményeitől részben a bélből való koleszterin felszívódásának hatékonyságának jelentős csökkenésével és a koleszterin epesavvá történő átalakulásának jelentős növekedésével magyarázható. Ezenkívül valószínűleg koleszterinszintézise mérsékelten csökkent, és az epeinek koleszterinszekréciója fokozódhatott. Ezek a fiziológiai adaptációk kevéssé hagynák az étrendi koleszterin szintjét a plazma koleszterinszintjének emeléséhez és az artériák falaiban.

Finanszírozás és közzétételek

A Nemzeti Egészségügyi Intézet támogatásával (RO1 DK31765, 5P30 DK34914 és 5M01 RR00051) támogatva.

Hálával tartozom Dr. James T. Murphynak a beteg vizsgálatának engedélyéért, valamint Ellen deMoney és Radene Showalter asszonyért értékes segítségért.