Stressz, étrend és hasi elhízás: Y?

Az intenzív stresszre reagálva az Y neuropeptid megkönnyíti mindazokat a folyamatokat, amelyek a zsírszövet növekedését eredményezik, de csak akkor, ha az egereknek ízletes, magas zsírtartalmú étrendet táplálnak (803–811. Oldal).

A járványos elhízás jelenlegi légkörében a krónikus stressz és az elhízás 1 mechanisztikus összefüggéseinek megértése sürgetőbbé válik, mint valaha. A krónikus stresszorok számos hatást fejtenek ki, beleértve a fokozott glükokortikoid szekréciót és a szimpatikus idegrendszerből származó tartósan fokozott jelátvitelt. Mind a stresszorok, mind a magas glükokortikoid szint növeli az ízletes ételek bevitelét a szelíd ételekéhez képest 2. Ezekben az ételekben a megnövekedett zsír- és cukorérték két célt szolgál: egyrészt az agyra hatnak, hogy a kellemes reakciókat aktiválják, másrészt pedig extra szubsztrátot biztosítanak az új zsírsejtek feltöltéséhez. Nem értették, hogy a stressz és a szimpatikus idegrendszer hogyan jelezhetik a zsírszövetet. Ebben a számban Kuo et al. azt mutatják, hogy az intenzív krónikus stresszorok hatására a hasi fehér zsírszövetben lévő szimpatikus idegterminálokból kiválasztódik az Y neuropeptid (NPY) az angiogenezis és a preadipocyták szaporodása, valamint az adipocitákra történő érés elősegítése érdekében, ami közvetlenül a hasi elhízáshoz vezet 3. Ez a hatás azonban csak ízletes étrend esetén jelentkezik, amelyet felesleges zsírral és cukorral egészítettek ki.

Az NPY az egész agyban kifejeződik, és erőteljesen kifejeződik olyan áramkörökben, amelyekről ismert, hogy szabályozzák az etetést és a stressz reakciókészségét 4,5. Az NPY nem korlátozódik az agyra, és az egész testben szimpatikus idegterminálokból szekretálódik, és közismerten kardiovaszkuláris hatást fejt ki 6. A zsírraktárak szimpatikus idegtermináljai katekolaminokat választanak ki, amelyek lipolízist okoznak, és szabad zsírsavakat juttatnak az általános keringésbe; Az NPY azonban ezt gátolja a tenyésztett sejtekben 7. Amikor differenciált adipocitákat szimpatikus idegsejtekkel együtt tenyésztettek, az idegesen szekretált NPY gátolta mind a katekolaminok lipolitikus hatásait, mind a leptin szekrécióját; az adipociták jelenléte viszont jelentősen megnövelte az NPY-szekréciót 8. Most már világos, hogy az NPY további figyelemre méltó hatással van a zsírszövetre is (1. ábra).

Kuo et al. 3 a neuropeptid (NPY) adipocita fiziológiára gyakorolt közvetlen hatásaira összpontosít, többszörösen stresszes állatokban, ízletes, magas zsírtartalmú étrenddel. Az NPY a preadipocitákra, az endothelsejtekre és a makrofágokra hat, hogy elősegítse az adipocita szaporodását és érését, valamint új kapillárisokat indukál a tápanyagellátáshoz a megnövekedett zsírtömegben. Az NPY a szimpatikus idegterminálokból választódik ki a stresszorok hatására. Az NPY receptorok vagy a glükokortikoid receptorok blokkolása blokkolja a hasi elhízást, amely a stresszorok és a magas zsírtartalmú étrend esetén jelentkezik.

A zsírszövet mindkét adipogenezison keresztül tágul, amikor az éretlen preadipocyták érett zsírsejtekké differenciálódnak, amelyek képesek zsírsavakat tárolni, és növeli az egyidejű angiogenezist a megfelelő véráramlás érdekében. Kuo et al. megállapította, hogy az NPY mindkét folyamatot kiváltotta a preadipocyták és az endothelsejtek bevett modellsejtjeiben 3. Mind a tenyésztett preadipociták, mind az endoteliális sejtek expresszálták a neuropeptid Y receptorokat (Y2R), és mindkét sejttípus szaporodott válaszként akár exogén NPY-re, akár NPY-t tartalmazó neuroblastoma sejtek kondicionált táptalajára. Az NPY utánozta az inzulin hatását a preadipocyták érésének elősegítésében adipokint szekretáló és lipideket tároló érett adipocitákká. In vivo, A zsírszövetbe injektált NPY növelte a raktár tömegét. Nevezetesen, az NPY ezen intézkedéseit mind blokkolta az Y2R antagonizmus. Ezek az eredmények együttesen azt mutatják, hogy az NPY adipogenezist indukálhat.

Tudva, hogy a stressz fokozott szimpatikus idegi aktivitást vált ki, Kuo et al. azt javasolta, hogy az NPY párosíthatja a stresszt és az elhízást. Négy különböző napi stresszt alkalmaztak különböző egércsoportokra: két főt, a jéghideg vizet és a társadalmi agressziót, és kettőt, amelyek kevésbé voltak fenyegetőek, visszafogottak és a víz feletti emelvényen álltak. A két további fenyegető stresszor egyértelmű metabolikus következményekkel járt. A szerzők az NPY és Y2R mRNS-ek fokozott expresszióját mutatták ki a szubkután és intraabdominális mesenterialis zsírraktárak edényeiben és adipocitáiban.

A súlyos stresszorok elhízáshoz is vezettek: Kuo et al. megnövekedett szubkután és zsigeri zsírtömeg, valamint makrofág infiltráció, amelynek kulcsszerepe van az inzulinrezisztenciában 9. Ezek a hatások nagyobbak voltak stresszes állapotban, mint stressz nélküli egerekben, amelyek magas zsírtartalmú étrendet fogyasztottak, és ezeknek a hatásoknak egyikét sem figyelték meg egerekben normál chow-étrend mellett. Sőt, a magas zsírtartalmú étrendet fogyasztó stresszes egerekben csökkent a glükóz tolerancia, és nőtt az inzulin, a rezisztin, az adiponektin és a lipid szint, ami metabolikus szindrómára emlékeztet. Kuo et al. kimutatta, hogy az Y2R gátlása megakadályozta a krónikus stressz és a magas zsírtartalmú étrend okozta elhízást, esetleg az adipogenezis és a makrofágok beszivárgásának csökkentésével 3. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a zsírraktárakban az NPY aktivitás szabályozza a krónikus stressz adipogén és néhány metabolikus reakcióját.

Kuo et al. ezután megvizsgálták a stressz által kiváltott emelkedés szerepét a glükokortikoidokban, a stresszre reagáló mellékvesekérgi hormonokban. Megállapították, hogy a stressz és a magas glükokortikoidok összefognak az aktivált szimpatikus idegrendszerben, hogy kiváltsák az NPY és az Y2R expresszióját a zsírraktárakban 3. A stresszorok szintén fokozták a 11β-hidroxi-szteroid-dehidrogenáz-1 enzim intracelluláris expresszióját az adipocitákban. Ez az enzim az inaktív kortizont kortizollá alakítja, ami a glükokortikoidok magasabb koncentrációjához vezet a zsírban. Az Y2R antagonistához hasonlóan egy glükokortikoid receptor antagonista blokkolta a krónikus stressz és az étrend zsírtömegre gyakorolt hatását.

Összefoglalva, ez a széles körű vizsgálat szilárd bizonyítékot szolgáltat a perifériás NPY-Y2R mechanizmusra vonatkozóan, amely súlyos, de nem kisebb stressznek kitett állatokban hasi elhízást okoz, miközben nagyon ízletes, magas zsírtartalmú étrendet fogyaszt. A vizsgált rendszer egyértelműen összetett és követelményei legalább négy komponenst tartalmaznak: krónikus stresszorok, nagyon ízletes ételek, fokozott szimpatikus idegi jelátvitel a zsír számára és az emelkedett glükokortikoid szint. Ez utóbbi három azonban intenzív krónikus stresszoroknál jelentkezik, valószínűleg a limbikus agy krónikus stressz hálózatának aktiválásával 10 .

Hivatkozások

Brunner, E. J., Chandola, T. és Marmot, M. G. Am. J. Epidemiol. 165, 828–837 (2007).

Dallman, M.F. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 100, 11696–11701 (2003).

Kuo, L.E. et al. Nat. Med. 13., 803–811 (2007).

Gray, T.S., O'Donohue, T.L. & Magnuson, D.J. Peptidek 7, 341–349 (1986).

Dumont, Y., Martel, J. C., Fournier, A., St-Pierre, S. & Quirion, R. Prog. Neurobiol. 38, 125–167 (1992).

Huidobro-Toro, J. P. és Donoso, M. V. Eur. J. Pharmacol. 500, 27–35 (2004).

Bradley, R. L., Mansfield, J. P. R. & Maratos-Flier, E. Obes. Res. 13., 653–661 (2005).

Turtzo, L. C., Marx, R. & Lane, M. D. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 98, 12385–12390 (2001).

Xu, H. és mtsai. J. Clin. Invest. 112, 1821–1830 (2003).