Az étrend, a bél mikrobioma és az alultáplált gazdaszervezet közötti beszélgetés mechanizmusai

Felülvizsgálat

Teljes cikk
Ábrák és adatok
Hivatkozások
Idézetek
Metrikák
Újranyomtatások és engedélyek
PDF

ABSZTRAKT

Az alultápláltság továbbra is az egyik legsürgetőbb globális egészségügyi kihívás, amely az öt évnél fiatalabb gyermekek halálának közel feléhez járul hozzá. Jóllehet az elégtelen táplálékbevitel és a környezeti enterális diszfunkció gyakran ösztönző tényezők, a bizonyítékok arra utalnak, hogy az egészségtelen bélmikrobiális populációk örökítik meg a patofiziológia ördögi körforgását, amely tartós növekedéskárosodást eredményez a gyermekeknél. A metagenomikai korszak megkönnyítette az alultáplált gazdaszervezetekben a megváltozott mikrobióm azonosítására szolgáló új kutatásokat, és betekintést engedett számos olyan mechanizmusba, amelyek révén ezek a változások befolyásolhatják a növekedést. Ez a cikk egy sor megfigyelési tanulmányt foglal össze, amelyek rávilágítanak a bél mikrobiota összetételében és funkciójában mutatkozó különbségekre az alultáplált és egészséges gyermekek között; az étrendi, a környezeti és a gazda tényezőket tárgyalja, amelyek alakítják ezt a megváltozott mikrobiomot; megvizsgálja e változások következményeit a gazdaélettanra; és megfontolja a mikrobiomra irányuló terápiák lehetőségeit a gyermekek alultápláltsága globális kihívásának leküzdésére.

Az alultápláltság továbbra is a gyermekek globális egészségének csapása

Az alultápláltság, egy olyan kóros állapot, amelyben az étrendi bevitel nem felel meg a test energia- vagy tápanyagigényének, a makroelemek vagy mikrotápanyagok elégtelen mennyiségéből, rendellenesen magas energiafogyasztásból, a tápanyagok felszívódásának vagy asszimilációjának zavarából vagy ezek bármely kombinációjából eredhet. Az alultápláltság több mint 800 millió embert sújt, aránytalanul megterhelve a kisgyermekeket. 1 A Millenniumi Fejlesztési Célok közelmúltbeli előrehaladása ellenére a világ 667 millió 5 év alatti gyermekéből 159 millió továbbra is akadozik (alacsony az életkora), és 50 millió gyermek pazarolja (alacsony a testmagasság), 2 krónikus, illetve akut alultápláltság. Évente az alultápláltság 3,1 millió gyermek életét követeli - ez az összes globális gyermekhalálozás 45% -a. 3

Az alultápláltság áll az „ördögi kör” 4,5 középpontjában, amelyben egy megváltozott bél mikrobiota („dysbiosis”), amely gyakran nem szaniter környezetből származó enteropatogén anyagokat tartalmaz, a bél kórképeinek szubklinikai konstellációját váltja ki, amelyek magukban foglalják a gyulladást, a gát működési zavarait, a kórokozó invázió, megváltozott tranzit és felszívódási zavar. Ezek a patológiák együttesen környezeti enterális diszfunkciónak (EED) 6 nevezik a növekedési kudarcot és a tartós dysbiosist. Amikor ez az ördögi kör egy kritikus korai fejlődési időszakban jelentkezik, a gyermekeket fokozottan veszélyeztetik az egész életen át tartó társbetegségek, beleértve az alacsony termetet, az alacsony fitnesz- és kereseti potenciált, a kognitív károsodást, az elhízást, a 2-es típusú cukorbetegséget és a kardiovaszkuláris betegségeket. 4,7 Ez a cikk összefoglalja a legutóbbi megfigyelési és mechanisztikus vizsgálatokat, amelyek elősegítették annak megértését, hogy pontosan hogyan különbözik a bél mikrobioma alultáplált gyermekeknél, miként változnak a mikrobiális közösségek és funkciók a tápanyaghiányos gazdaszervezetben, valamint a mechanizmusok által. amelyek ezek a változások hozzájárulnak az ördögi kört örökítő patofiziológiákhoz (1. ábra).

Online közzététel:

1. ábra A bél mikrobiális „dysbiosis” és az alultápláltság ördögi köre fogékony gyermekeknél. Elsevier engedélyével adaptálva: Gasztroenterológia, 5 szerzői jog 2011.

Az alultáplált gyermekeknél a bélbaktériumok közösségének konfigurációja eltérő

1958-ban P.M. A Dél-Afrikában dolgozó Smythe az elsők között vizsgálta a bélbaktériumokat a kwashiorkort, a fehérje-energia alultápláltság súlyos ödémás formáját mutató gyermekeknél. Noha „a baktériumok elterjedésének kimutatására tett kísérletét a bélrendszerben” korlátozta az akkor rendelkezésre álló tenyészettől függő mikrobiológiai technikák, meglepően sok koliform baktériumot észlelt a gyomorszivattyúkban. 8 Az elkövetkező két évtizedben az alultáplált gyermekek körében megerősödik a baktériumok szaporodása a proximális gyomor-bél traktusban Guatemalában, 9,10 aboriginal Australia, 11 Indonézia, 12 Brazil, 13 és Gambia, 14, valamint trópusi sprue és akut alultáplált felnőttek körében. Bengáliában. 15,16 A vékonybél biopsziák megerősítették a megváltozott nyálkahártya architektúra 17 és a gyulladás együttes létét. 9 Bár az invazív mintavételt már nem szigorúan kutatási célokból végzik, ezek a korai vizsgálatok mind a megváltozott baktériumpopulációt, mind az alultápláltság megváltoztatott bélfiziológiáját megerősítették.

Az alultáplált gyermekek késleltetik a bél mikrobiota érettségét

Az étrendi tényezők, amelyek megváltoztatják a bél mikrobiomját alultápláltság esetén

A gyermek bél mikrobiotáját kezdetben számos perinatális tényező alakítja. Ezek közé tartozik az anya táplálkozási állapota, immunitása és mikrobioma; szállítási és korai etetési módok; antibiotikumok használata; valamint a higiénia, a higiénia és a kórokozók expozíciója. Az elválasztás utáni, az élelmiszer-hozzáférhetőség és az étrendi hagyományok világszerte változnak. A fejlődő régiókban élő emberek általában komplex növényi poliszacharidokban gazdag gabona- és növényi étrendet fogyasztanak, ellentétben a nyugati étrendben szereplő energiasűrű állati eredetű ételekkel és feldolgozott szénhidrátokkal. Az étrendi szénhidrát típusa és mennyisége valószínűleg részben felelős a széklet-mikrobák közösségbeli különbségéért a szubszaharai afrikai és az európai gyermekek között. 28,31 Egészséges olasz gyermekekhez képest a burkina-fasói egészséges gyermekek székletében a Bacteroidetes törzs nagyobb arányban található, a nemzetségek sajátos dúsításával (Prevotella és Xylanibacter), amelyek enzimeket tartalmaznak a nem emészthető étrendi cellulóz és xilánok metabolizálásához, amelyek a Burkino Faso étrend fő alkotóelemei. 28 Így egy kultúra étrendi szénhidrát-összetétele ösztönözheti a genomi repertoárt tartalmazó baktériumok szelekcióját, hogy ezeket a tápanyagokat energiaforrásként metabolizálják.

Más glikánok endogének a bélben, és glikánhiányos étrend keretében a mikrobiota szubsztrátjaiként szolgálhatnak. Néhány baktérium, mint pl Akkermansia muciniphila 43 és Bacteroides thetaiotaomicron Széndioxidot és energiát nyerhet a bélnyálka O-kapcsolt glikán szerkezeti komponenseiből. Amikor az étrendben lévő N-kapcsolt glikánok korlátozottá válnak, ezek a baktériumok fokozzák a különféle enzimek, köztük a hexozaminidázok, az a-fukozidázok és a szialidázok transzkripcióját az endogén O-kapcsolt glikánok metabolizálásához. 33,45 Ennek megfelelően, A. muciniphila úgy tűnik, hogy versenyképes növekedési előnye van az alultáplált újszülött egerek anyatejében nélkülözött újszülötteknél, amelyek kevesebb mikrobiális gént tartalmaznak, amelyek metabolizálják az N-hez kapcsolódó glikánokat. 46 Még meg kell határozni, hogy a mucofil mikrobák dúsulása károsíthatja-e vagy javíthatja-e az alultáplált gazdát, de az étrendi és endogén poliszacharidok egyensúlya és variációja befolyásolni látszik a mikrobiális közösség összetételét.

Az étrendi hiányosságok megváltoztathatják a mikrobiotát is. Az enterocita aminosav transzporter expressziójához szükséges egér angiotenzin I átalakító enzim (peptidil-dipeptidáz) 2 (Ace2) törlése mikrobiális dysbiosissal járó triptofánhiányt eredményez, amely az ileális antimikrobiális peptidek transzkripciós repressziójának köszönhető. 54 A triptofán-elegendő állatokhoz képest mind az Ace2-hiányos, mind a vad típusú egereknél, akiket egy triptofánhiányos étrenden tartottak, súlyosabb volt a súlyvesztés és súlyosabb bélkárosodás volt kémia által kiváltott vastagbélgyulladással. Ezeket a hatásokat triptofán-kiegészítéssel enyhítették, és a dysbiotikus bélmikrobák által kolonizált kolptonizált triptofán-elegendő egerekben összegezték őket. Így egy adott aminosav hiánya összekapcsolható a mikrobiális diszbiózissal és az enterális diszfunkcióval. Tekintettel a különböző kultúrájú és táplálkozási állapotú gyermekek étrendi bevitelének eltéréseire, fontos lesz tisztázni, hogy ezek a tényezők melyik klinikailag jelentős mértékben befolyásolják a mikrobiom működését és a gazdafiziológiát.

Az alultáplált gyermekek bélmikrobiómáját alakító környezeti és befogadó tényezők

Különböző genetikai háttérrel rendelkező gyermekek számára, akik rossz higiénés körülmények és mindenütt jelen lévő enteropatogének közepette élnek, az 55 étrend csak egy a sok tényező közül, amely alakítja a bél mikrobiotáját. A kórokozók többféle mechanizmus révén megváltoztathatják a mikrobiális populációt, beleértve a toxinok szekrécióját, a tápanyagokért folytatott versenyt és a gyulladás elősegítését. 56 Vibrio cholerae különféle bélnyálka-összetevőket metabolizál, a megváltozott nyálkaelválasztást alkalmazva versenyelőnyként, hogy a kommenzális baktériumok rezisztenciája ellenére kolonizálódjon. 57,58 Salmonella enterica Typhimurium szerovar (S. A Typhimurium) virulencia géneket fejez ki, amelyek gyulladást váltanak ki, gátolják a kommenzális közösségek növekedését, és fokozzák a kórokozó gyarmatosítási és behatolási képességét. 59,60

A megszakadt bél mikrobiota növeli az enteropatogén potenciált

Az egész baktérium metagenómájának (nem csak a 16S rRNS gén) nagy áteresztőképességű szekvenálása megkönnyítette a széklet mikrobioma éretlenségének kezdeti felfedezését alultáplált malawi gyermekeknél, 21 ugyanakkor felvetette az alultáplált gyermek dysbiosisának lehetséges funkcionális következményeit is. Például az alultáplált indiai és bangladesi gyermekek székletében csökkent a baktériumok génjeinek száma, amelyek szerepet játszanak a tápanyagok anyagcseréjében, valamint a virulenciát és a patogenezist közvetítő gének túlzott mennyisége. 18,19

A diszbiózis befolyásolhatja az étrendi energiatermelést, de novo mikrotápanyagok szintézise és epesav homeosztázis

A bélbaktériumok általi energiaszüret jelentősen hozzájárul a gazdaszervezet metabolizmusához. Azáltal, hogy a nem emészthető étrendi összetevőket olyan energiaformákká alakítja át, amelyeket a hámsejtek képesek elnyelni, a mikrobiota hozzávetőlegesen 10% -kal járul hozzá egy felnőtt kalóriaigényéhez. 75 Az alsósúlyú indiai gyermekek székletében azonban hiányosak voltak a mikrobiális gének, amelyek komplex növényi oligoszacharidokat és peptidoglikánokat erjesztenek. 18 Hasonlóképpen, a vakbél és a vastagbél csökkenése Bacteroides és az N-kapcsolt glikánok metabolizálására képes génjeik elvesztését figyelték meg egy újszülött egér fehérje-energia alultápláltság-modelljében. 46 A dysbiosis tehát kevésbé hatékony energiatermelést eredményezhet az étrendből.

A bélbaktériumok is képesek de novo mikrotápanyag-bioszintézis. Egyes mikrobák szintetizálhatják az aminosavakat azáltal, hogy különféle étrendi vagy endogén forrásokból (például karbamidból, ammóniából) nyerik ki és újrahasznosítják a nitrogént, 76 bár az, hogy ezek mennyiben járulnak hozzá az egyén teljes fehérjeszükségletéhez, rosszul vannak meghatározva. Mindazonáltal az aminosav-anyagcsere a legsúlyosabban zavart biológiai útvonalak között a súlyosan alultáplált gyermekek 77 és alultáplált egerek, 74,78 patkányok, 79 és sertések metabolomikus elemzésében. 80 Hasonlóképpen, a bél mikrobiota tagjai szintetizálják a K-vitamint és a vízoldható B-vitaminok egy részét. 81 Ezeknek a törzseknek a kimerülése elméletileg befolyásolhatja a gazda vitaminállapotát. Számtalan vitaminhiányt találnak alultáplált gyermekeknél, 82 és a fehérje-energia alultápláltság több vizsgálatában végzett metabolomikus elemzések során kiderült, hogy a vitamin-metabolizáló utakban megváltozott az intermedierek koncentrációja. 74,77,78, hogy a dysbiosis korrekciója képes-e enyhíteni a specifikus mikroelem-hiányokat.

Az emberből származó mikrobák gnotobiotikus egerekbe történő átültetéséből levont tanulságok

Az eddigi legmeggyőzőbb bizonyíték a bél mikrobiális dysbiosis és az alultápláltság növekedési károsodása közötti ok-okozati összefüggésre az egészséges és a túlsúlyos gyermekek székletmikrobáival kolonizált gnotobiotikus egerek tanulmányaiban található. A korábban ismertetett 317 ikerrel rendelkező malawi kohorszból 21 a szerző három 16–21 hónapos ikerpárt választott ki, akik nem voltak összhangban az alultápláltsággal. Ennek a hat donornak a fagyasztott székletmintáit gnotobiotikus egerek külön csoportjaiba ültették át. A három ikerpár közül kettőben a kwashiorkor gyermek mikrobái nagyobb súlycsökkenést okoztak az egészséges iker mikrobáihoz képest, amikor az egereknek alacsony fehérjetartalmú, alacsony zsírtartalmú chow-t kaptak, amely a donorok malawi étrendjét utánozta. Nem figyeltek meg eltérõ súlycsökkenést, amikor az egerek standard chow-t fogyasztottak. A donor táplálkozási fenotípusának mikrobiotán keresztüli továbbadását megerősítették a gnotobiotikus egerekben, amelyeket több más alultáplált vagy egészséges malawi gyermekből származó mikrobaközösségek telepítettek, 30,95, amely a bélmikrobák és a növekedés károsodása közötti közvetlen okozati összefüggést szemlélteti.

A mikrobiómát célzó terápiák eddig korlátozott hatékonyságot mutattak az alultápláltság szempontjából

Tekintettel a közelmúltban elért haladásunkra azon mechanizmusok megértésében, amelyek révén a bélmikrobák káros hatású növekedést okozhatnak az alultáplált gyermekeknél, a mikrobiómára irányuló terápiák ígéretesnek bizonyulnak a táplálkozási rehabilitáció adjuváns kezeléseként. Ambuláns körülmények között az alultáplált gyermeket általában felhasználásra kész terápiás táplálékkal (RUTF) kezelik, amely diópépből, cukorból, növényi olajból és vitaminokkal és ásványi anyagokkal dúsított tejporból áll. 99 100 A RUTF azonban drága lehet, és gyakran importálni kell. Ezenkívül a metaanalízisek hosszú távú eredményei vegyes eredményeket mutattak. A mai napig csak négy nagy, randomizált, placebo-kontrollos vizsgálat igyekezett javítani az alultáplált gyermekek növekedését azáltal, hogy az etetés során a bél mikrobiómáját célozta (1. táblázat).