A roziglitazon-vita mögött

Interjú

Teljes cikk
Ábrák és adatok
Hivatkozások
Idézetek
Metrikák
Újranyomtatások és engedélyek
PDF

Absztrakt

▪ Milyen előnyei és jelei vannak a roziglitazonnak?

Az elsődleges előny a vércukorszint csökkentése. Számos klinikai vizsgálat azt is kimutatta, hogy 1% -kal csökkenti a glikált hemoglobint (HbA1c), a cukorbetegség súlyosságának másik mérőszámát, ami az a szerény hatás, amelyet elvárhat az orális gyógyszerektől. További állítólagos előnyök a vérnyomás nagyon enyhe csökkenése, az inzulinérzékenység javulása és a gyulladáscsökkentő hatások. E korlátozásokig a diéta és a testmozgás kiegészítéseként jelölték a glikémiás kontroll javítására 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő felnőtteknél.

▪ Leírná röviden a gyógyszer működését és használatát eddig?

A roziglitazon a „tiazoledinedionok”, más néven „glitazonok” nevű gyógyszerek osztályába tartozik, amelyek érzékenyítik a szervezet sejtjeit az inzulin hatására. Inzulin hiányában a glükóz nem juthat be a sejtbe, így a vércukorszint emelkedik. Ugyanakkor a sejt belsejében nincs elegendő glükóz. Nevezheted éhezésnek a rengeteg közepette. A roziglitazon kötődik a sejtmembránon ülő PPAR-y receptorokhoz. Aktiválódva ezek a receptorok megváltoztatják bizonyos gének expresszióját, különféle fehérjék szintetizálódását idézik elő, amelyek befolyásolják az anyagcserét, így a sejtek érzékenyebbek az inzulin működésére.

A roziglitazont az étrend és a testmozgás kiegészítéseként alkalmazták, amely a 2-es típusú cukorbetegség kezelésének alapja. Általában a népszerűbb terápiák, például a metformin kiegészítőjeként használták. Alkalmanként monoterápiaként alkalmazták, de csak a betegek kisebbségénél. Elég népszerű volt, különösen az Egyesült Államokban, mert tovább csökkenti a vércukorszintet, és így el lehet halasztani az inzulinterápiát, ami nagyon népszerű a betegek körében. Mivel azonban szabadalmaztatott gyógyszerről van szó, meglehetősen drága, és mivel csak 1% -kal csökkenti a HbA1c szintet, úgy gondolták, hogy azokon a helyeken, ahol a kezelést közpénzből fizetik, rossz az ár-érték arány. Ennek ellenére abban az időben jelentős piaci részesedéssel rendelkezett.

▪ Milyen alapon engedélyezték a gyógyszert?

Az amerikai FDA 1999. május 25-én hagyta jóvá a roziglitazont, miután számos rövid távú, az I – III. Fázisú klinikai vizsgálat mind azt mutatta, hogy a gyógyszer képes csökkenteni a vércukorszintet és ésszerű biztonsági profillal rendelkezik. Számos mellékhatást észleltek - beleértve a súlygyarapodást, a perifériás ödémát és az alacsony sűrűségű lipoproteinek (LDL) koleszterin enyhe növekedését -, de semmi nagyon súlyos. A perspektíva szempontjából az ebbe az osztályba tartozó korábbi gyógyszert (troglitazont) visszavonták, mert májelégtelenséget okozott, így a roziglitazon bevezetésekor megkönnyebbült, hogy nincs ilyen mellékhatása. Ezért abban az időben biztonságos gyógyszernek tekintették.

▪ Mi változott azóta ezeknek a korlátozásoknak a megvalósítása érdekében?

▪ Miért volt elmozdulás 2007 és most között?

Két további cikk jelent meg, Belgyógyászati Levéltár [2] és a Az American Medical Association folyóirata [3]. A cikk a Belgyógyászati Levéltár egy frissített metaanalízis, amelyet ismét Steve Nissen készített, és több ezer beteget tartalmaz, mint az első meta-elemzés. Külön érdekesség, hogy a Rosiglitazone-t értékelték a kardiális eredmények és a cukorbetegség glikémiájának szabályozása (RECORD) vizsgálatban a Gerely 2009-ben [4]. A RECORD vizsgálat nem mutatta a miokardiális infarktus növekedését, és valójában a roziglitazont szedő betegeknél a kardiovaszkuláris mortalitás nem jelentős, 16% -os csökkenését mutatta. Azonban a frissített metaanalízis, beleértve a RECORD adatokat is, továbbra is a szívinfarktus megnövekedett kockázatát mutatja, 1,28-as esélyaránnyal - vagyis 28% -kal növekszik a szívrohamok kockázata [2] - bár nem volt a kardiovaszkuláris mortalitás növekedése. A szívrohamok növekedésének p-értéke 0,04 volt, tehát nem elsöprő eredmény.

A második cikket David Graham, az FDA Kábítószer-kiértékelő és Kutatóközpontjának (MD, USA) Felügyeleti és Epidemiológiai Hivatalának társigazgatója vezette, és a Az American Medical Association folyóirata 2010. júliusában [3]. Ebben a cikkben a szerzők összehasonlították a szívrohamok, agyvérzések és a halálozások számát azon betegek körében, akik roziglitazont vagy pioglitazont, az osztály másik gyógyszerét kapták. Az adatokat az amerikai Medicare adatbázisból szerezték be, amely több mint 227 000 65 év feletti beteg nyilvántartásával rendelkezik, akiket e gyógyszerek egyikével kezeltek. Az akut miokardiális infarktus esélyaránya 1,06 volt a roziglitazonnal szemben, ami nem szignifikáns, és így ellentmond Nissen metaanalízisének. Jelentős esélyarány volt: 1,27 a stroke-ra, 1,25 a szívelégtelenségre és 1,14 a halálra, így ezek mind negatív eredmények voltak a rosiglitazon esetében.

▪ Mennyire voltak robusztusak azok a kísérletek, amelyek eredményei vezettek ezekhez a korlátozásokhoz?

Perspektívába helyezve a megállapított rizikófaktorok, mint például a magas vérnyomás és a dohányzás, általában 2–3-as esélyhányadossal rendelkeznek, és az emberek nagyon jól érzik magukat a dohányzásban - nem érzik úgy, hogy le kellene vonnunk a dohányt, mert ez megduplázza a szívroham kockázatát . A Nissen-tanulmány másik szempontja, hogy a hozzávetőlegesen 50 vizsgálat közül csak három nagy, randomizált vizsgálat volt, a fennmaradó rész kicsi II-IV. A legtöbbnek több száz beteg volt minden csoportban, de a szívinfarktusok száma ezekben a vizsgálatokban nagyon kicsi volt. Ha három eseményed van, akkor a legvalószínűbb a felosztás 2: 1, tehát az esélyhányadosa 2; ha a felosztás 3: 0, akkor irreálisan nagy az esélyhányadosa (Peto módszerével 7), és ezek a felosztások teljesen véletlenül keletkezhetnek. Tehát, ha belefoglalja ezeket a kis kísérleteket, az megnövelheti az esélyhányadost.

A Graham-vizsgálat retrospektív volt, ezért nem randomizálták. Nagyon nehéz határozott következtetéseket levonni a nem randomizált vizsgálatokból. A szerzők nagyon jól megmutatták, hogy a két kohorszban a betegek jellemzői jól illeszkednek életkorukhoz, nemükhöz, a magas vérnyomás kórtörténetéhez és a dohányzók arányához; mivel azonban nem randomizálták, nem lehet biztos abban, hogy nem volt szelekciós torzítás. Ezenkívül az esélyarányok nagyon kicsiek - csak 25% -kal nő a kockázat, és veszélyes nagyon határozott következtetéseket levonni az ilyen nem elrendelt adatok alapján. A második megfigyelés az, hogy ez a tanulmány nem mutatja az akut miokardiális infarktus növekedését. Ezenkívül egyszerűen összehasonlítja a roziglitazont a pioglitazonnal; ha elfogadjuk, hogy jelentős különbség van ezek között a gyógyszerek között, csak annyit mondhatunk, hogy a pioglitazon jobb - a roziglitazon megakadályozhatja a szívrohamokat más gyógyszerekkel összehasonlítva, de nem annyira, mint a pioglitazon - nem tudjuk, hogy mennyi az ára, amikor összehasonlítva más kontrollokkal, például placebóval, metforminnal vagy szulfonilureával. Véleményem szerint nem tudok határozott következtetéseket levonni ebből a tanulmányból.

▪ Melyek az alternatívák?

Számos alternatíva létezik. A leggyakrabban használt gyógyszerek a szulfonilkarbamid és a metformin, amelyeket hosszú ideje használnak. Vannak olyan betegek, akik kizárólag rosiglitazont szednek, de a roziglitazont szedő betegek többsége metformint vagy szulfonilureát is kap, és ezért ha abba kell hagynia a rosiglitazon szedését, az orvos fontolóra veheti a másik gyógyszer adagjának emelését.

Az α-glükozid inhibitorok (akarbóz) úgy működnek, hogy blokkolják a glükóz felszívódását a bélből. Néhány beteg nem nagyon tolerálja őket, mivel a hasmenés gyakori mellékhatás, de ettől eltekintve nagyon biztonságos gyógyszerek.

Van egy új gyógyszerosztály, a „gliptinek”, és ez egy arany lehetőség a gliptinek számára. A gliptinek jelenleg sok izgalmat váltanak ki a cukorbetegek körében, és sok vállalat rakja ide a pénzét. A roziglitazonhoz hasonlóan ők is csökkentik a vércukorszintet és szájon át szedhető gyógyszerek, ezért jósolom, hogy sok új recept lesz ezekre a gyógyszerekre.

A pioglitazonra való áttérés egy lehetőség, bár a hatóságok többsége azon van, hogy ne javasoljon egyszerű cserét. Ülök a helyi kábítószer-felügyeleti hatóságommal, és javasoljuk az embereknek, hogy fontolják meg az összes alternatívát, bár a pioglitazon minden bizonnyal az alternatívák közé tartozik. Az inzulininjekciók természetesen egy másik lehetőség.

▪ Mi volt az orvosi közösség reakciója ezekre a korlátozásokra?

Az orvosi közösség nagyon pozitívan reagált az eseményekre. Európában, mivel az EMA ilyen határozott lépéseket tett, alig voltak ellentétek - az emberek úgy vélték, hogy itt a biztonságról van szó, 2007 óta aggályok merültek fel, és eljutott odáig, hogy ezt a gyógyszert el kellene távolítanunk a piacról. Az USA-ban a reakció kissé vegyes volt, de ha van ilyen, akkor az emberek többnyire a gyógyszer teljes tiltását támogatják.

▪ Milyen személyes érzéseid vannak az ügyben?

Véleményem szerint minden gyógyszer potenciálisan veszélyes, és minden gyógyszer csak akkor előnyös, ha a megfelelő beteg megfelelő dózisban, megfelelő módon veszi be. Az elmúlt években a személyre szabott orvoslás felé mozdult el - ami egy ember számára előnyös lehet, mérgező lehet másra. Úgy gondolom, hogy az egyik tanulság az, hogy alaposabban meg kell vizsgálnunk a kockázat-haszon profilokat. Ami a roziglitazont illeti, a cukorbetegség járványa azt jelenti, hogy ma már fiatalabb, 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeket kapunk - olyan 20-30 év körüli betegeket, akiknek nincs nagy kockázata a kardiovaszkuláris eseményeknek, de nagyobb a kockázata a hosszú távú szövődményeknek, mint pl. diabéteszes szembetegség és diabéteszes vesebetegség, ha a glikémiás kontroll nem érhető el. Azonban nagyon valószínűtlen, hogy a roziglitazont most tesztelik ezekben a csoportokban.

▪ Mit gondolsz, mi fog történni ezután? Ezzel vége az ügynek, vagy lesz-e fellebbezés/felülvizsgálat?

Nem hiszem, hogy bármilyen fellebbezés vagy felülvizsgálat lesz. Úgy tűnik, hogy a GlaxoSmithKline nagyon együttműködő álláspontot képvisel a szabályozó szervekkel. Az EMA szövege felfüggesztés; szerintem azonban nagyon valószínűtlen, hogy visszahozzák, mivel ehhez hatalmas erőfeszítésekre lenne szükség, sok idő és költség mellett, mire a szabadalom elfogy, tehát gazdaságilag nem éri meg. GlaxoSmithKline ennek folytatására.