Új felismerések és a tocilizumab hosszú távú biztonságossága rheumatoid arthritisben

Graeme Jones

Menzies Orvostudományi Kutató Intézet, 23. táska, Hobart, Tasmania 7000, Ausztrália

Elena Panova

Menzies Orvosi Kutató Intézet, Hobart, Tasmania, Ausztrália

Absztrakt

A rheumatoid arthritis a fogyatékosság vezető mozgásszervi oka a nyugati társadalomban. A terápiás lehetőségek gyorsan bővültek a biológiai ágensek, mint kezelési lehetőségek megjelenésével. Ezek egyike, a tocilizumab, az interleukin-6 receptorokat célozza meg, és a 2000-es évek vége óta engedélyezték számos jogrendszerben. Ez a jóváhagyás 6–12 hónapos vizsgálatokon alapult. Most helyénvaló hosszabb távú tanulmányokat vizsgálni, és azt, hogy milyen új meglátásokat nyújtottak ezzel az ágenssel kapcsolatban. Az adatok nagyrészt megfigyelési tanulmányokon alapulnak, amelyek jól ismert korlátaival, valamint néhány további randomizált kísérlettel készültek, és számos fontos megfigyelést nyújtanak mind a hatékonyság, mind a biztonság tekintetében. Összefoglalva, a hosszabb távú adatok arra utalnak, hogy a tocilizumab hatékonysága idővel növekszik mind a tünetek, mind a radiográfiai változások tekintetében. Kortikoszteroidokat is kímél. A biztonsági adatok összhangban vannak a rövidebb távú vizsgálatokkal és nagyrészt megnyugtatóak, de néhány kérdés továbbra is fennáll a szív- és érrendszeri biztonsággal és a rák kockázatával kapcsolatban.

Bevezetés

A rheumatoid arthritis (RA) viszonylag gyakori gyulladásos ízületi gyulladás. Az ausztrál lakosság 2% -a önmaga szerint (www.aihw.gov.au/report-statistics/rheumatoid-arthritis), és ez hasonló a többi nyugati országban is. Ez egy súlyos betegség, magas fájdalom, fogyatékosság, társbetegség és magasabb halálozási arány mellett. Hagyományosan az RA-t gyulladáscsökkentőkkel és betegségmódosító reumaellenes gyógyszerekkel (DMARD) kezelték. Ez utóbbi szerek mérsékelten hatékonyan kezelték a tüneteket, lassították a betegség progresszióját és csökkentették a mortalitást, és a metotrexát lett a sarokköve. 1 Az RA-ban azonban továbbra is nagy a kielégítetlen igény. A patofiziológia megértésében nagy előrelépések történtek, számos kritikus citokin útvonal tisztázásával. 2 Ezek közül sok sikeresen megcélzott biológiai DMARD-ok kialakulásához vezetett, amelyek a mérsékelt vagy súlyos RA kezelésének alappilléreivé váltak. A tocilizumab ezen szerek egyike, kötődhet mind az oldható interleukin (IL) -6R-hez, mind a transzmembrán IL-6R-hez, és gátolja az IL-6 kötődését a receptoraihoz, ami az IL-6 mindkét receptoron keresztüli szignalizációjának blokkolásához vezet, de nem blokkol más IL-6 család citokinjeinek szignalizációja. 3 Blokkolja az IL-6 hatását anélkül, hogy növelné az IL-6 felezési idejét. 4

A tosilizumabot placebokontrollált kísérletek alapján kezdetben intravénás, majd szubkután készítményként hagyták jóvá. 5 Ezek a vizsgálatok azonban hajlamosak voltak egyébként RA-ban szenvedő betegeket bevonni, és nem a hosszú távú hatékonyság és biztonságosság értékelésére készültek, a leghosszabb, placebo-kontrollos vizsgálat 12 hónap volt. A felülvizsgálat célja, hogy naprakész információkat nyújtson a tocilizumabbal kapcsolatos hosszú távú (12 hónaposnál hosszabb időtartamú) terápiáról.

Irodalomkutatást végeztünk az RA, a biztonság és a hosszú táv kifejezéssel. Az ezzel a kereséssel azonosított dolgozatok relevanciáját megvizsgálták, majd ebbe az elbeszélő áttekintésbe felvették.

Hatékonyság

Kitartás

Biztonság

Hosszabb távú vizsgálatok elengedhetetlenek a biztonság időbeli meghatározásához és a nagyobb kockázatú populációkban történő alkalmazáshoz. A tocilizumab biztonsági profilja jól ismert. Van azonban néhány hosszú távú kérdés.

A szív- és érrendszeri betegségek biztonsága

Fertőzések

Túlérzékenység

Egy nagy amerikai tanulmány kimutatta, hogy a biológiai ágenseket, a rituximabot és az infliximabot, és kisebb mértékben az intravénás tocilizumabot szedő RA-ban szenvedő betegek a legerősebben túlérzékenységi reakciókkal társultak. A túlérzékenységi események abszolút előfordulási aránya azonban minden RA biológiai ágens esetében alacsony volt 26-ban 1000/1000 betegévben, és ritkán fordult elő szubkután tocilizumab esetén. Egy francia tanulmány hasonló eredményeket talált, és hogy az ACPA pozitivitás és a hagyományos DMARD hiánya növelte az infúziós reakciók kockázatát. 27.

Rák

Az eddigi adatok arra utalnak, hogy a tocilizumab alkalmazása során a rák kockázatának változása nem történt meg, bár az események aránya alacsony volt. 28 A forgalomba hozatalt követő adatok összességében valamivel alacsonyabb arányra utalnak (incidencia arány 0,79). Hosszabb tanulmányi időszakokra lesz szükség a kérdés végleges megválaszolásához, mivel ezekben a tanulmányokban alacsony a rák aránya.

Használja terhesség alatt

Terhesség alatt a tocilizumab kerülendő az adatok hiánya miatt. 339 terhesség történt. Úgy tűnik, hogy a tocilizumab a spontán vetélés (22%) és a koraszülés (31%) magasabb kockázatával jár, de a halva születés (csak egy) vagy a fejlődési rendellenességek (4,5%) változását nem mutatták. Ez az információ felhasználható a nők kockázatának tanácsadására, ha véletlenül teherbe esnek a tocilizumab-kezelés alatt.

Következtetés

A hosszú távú vizsgálatok legfontosabb megállapításai a következők:

(1) a hatékonyság csúcsnak tűnik 12 és 24 hónap között;

(2) a tocilizumab kortikoszteroid-megtakarító;

(3) úgy tűnik, hogy a hagyományos DMARD-ok használata nem befolyásolja a hosszú távú perzisztenciát;

(4) a hatékonyság általában elvész, ha a terápiát visszavonják vagy csökkentik az adagot;

(5) a fertőzés aránya hasonlónak tűnik a forgalomba hozatalt követő vizsgálatokban;

(6) a lipidek növekedése ellenére úgy tűnik, hogy a CV végpontok nem növekednek;

(7) a terhességre vonatkozó adatok a vetélési arány és a koraszülés növekedésére utalnak;

(8) A túlérzékenység ritka, de súlyos mellékhatás, és főleg intravénás tocilizumab esetén tapasztalható.

Az eddigi hosszabb távú adatok szerint a tocilizumab hatékonysága idővel növekszik, és kortikoszteroidokat kímél. A biztonsági adatok összhangban vannak a rövidebb távú vizsgálatokkal és nagyrészt megnyugtatóak, de néhány kérdés továbbra is fennáll a CV biztonságával és a rák kockázatával kapcsolatban.

Lábjegyzetek

Finanszírozás: Ez a kutatás nem kapott külön támogatást egyetlen finanszírozó ügynökségtől sem az állami, sem a kereskedelmi, sem a nonprofit szektorban.

Összeférhetetlenségi nyilatkozat: GJ fizetését az Országos Egészségügyi és Orvosi Kutatási Tanács biztosítja. Az AMBITION tárgyalás vezető nyomozója volt, és a Roche tanácsadója és előadója volt.

Közreműködői információk

Graeme Jones, Menzies Orvostudományi Kutató Intézet, 23. táska, Hobart, Tasmania 7000, Ausztrália.

Elena Panova, Menzies Orvosi Kutatóintézet, Hobart, Tasmania, Ausztrália.