Uracil

Patkányoknak adott uracil, mivel az étrend 3% -a kalcium jelenlétéhez vezet a vizeletben, amely kiterjedt papillomatózist és végül húgyhólyagrákot okoz.

Kapcsolódó kifejezések:

Aminosav
Biszulfit
Enzim
Fehérje
DNS
RNS
Messenger RNS
Adenine
Citozin
Timin

Letöltés PDF formátumban

Erről az oldalról

Tegafur

Uracil-ftorafur (UFT)

Az Uracil -ftorafur a tegafur, a fluorouracil orális prodrugjának és az uracil kombinációja 1: 4 mólarányban. A tegafurt a CYP izoenzimek fluorouracillá alakítják, és az uracil megakadályozza a további lebomlást a dihidropirimidin-dehidrogenáz kompetitív gátlásával [6]. A válaszarány javul a leukovorin hozzáadásával [7]. Az Egyesült Királyságban a NICE jóváhagyta a kombinációt a metasztatikus vastagbélrák első vonalbeli kezelésére [8].

A hasmenés az uracil-ftorafur dózist korlátozó mellékhatása. Ugyanakkor kevésbé mérgező, mint a bolus fluorouracil, és lényegesen kevesebb myelosuppressziót és mucositist okoz [9, 10]. Egyéb gyakori mellékhatások a hányinger, hányás, fáradtság és hyperbilirubinemia. A kéz-láb szindróma nagyon ritka.

Osztálykapcsoló rekombinációs hibák

Anne Durandy, Sven Kracker, Stiehm Immunhiányai című művében, 2014

Genetika

Az Uracil-N glikozilázhiány AR betegségként terjed. Az UNG gén a 12q24.11 kromoszómán található. A három betegnél megfigyelt négy különböző mutáció mind az UNG izoformák (mitokondriális UNG1, mind a nukleáris UNG2) közös katalitikus doménjében található. Két betegnek vannak olyan kis deléciói, amelyek korai stopkodont hoztak létre (homozigóta mutáció egy rokongyermekes szülőknél szenvedő betegben és két heterozigóta mutáció a másik betegben). 100 A harmadik beteg homozigóta missense mutációt hordoz, amelynek hatására a nukleáris UNG2 a mitokondriumba lokalizálódik, ahol a fehérje lebomlik. 101

A gyógyszer mellékhatásaira és kölcsönhatásaira vonatkozó új adatok világméretű éves felmérése

Felicity Murphy, Mark Middleton, az éves kábítószer-mellékhatások, 2012

Uracil-ftorafur (UFT)

Az Uracil -ftorafur a tegafur, a fluorouracil orális prodrugjának és az uracil kombinációja 1: 4 mólarányban. A tegafurt a CYP izoenzimek fluorouracillá alakítják, és az uracil megakadályozza a további lebomlást a dihidropirimidin-dehidrogenáz [2 R] kompetitív gátlásával. A válaszarány javul a leukovorin [107 R] hozzáadásával. Az Egyesült Királyságban a NICE jóváhagyta a kombinációt a metasztatikus vastagbélrák első vonalbeli kezelésére [93 S].

A hasmenés az uracil-ftorafur dózist korlátozó mellékhatása. Ugyanakkor kevésbé mérgező, mint a bolus fluorouracil, és lényegesen kevesebb myelosuppressziót és mucositist okoz [108 C, 109 C]. Egyéb gyakori mellékhatások a hányinger, hányás, fáradtság és hyperbilirubinemia. A kéz-láb szindróma nagyon ritka.

Érzékenységi tényezők Genetikai A fluorouracil anyagcseréhez kapcsolódó orotátfoszforiboziltranszferáz (OPRT) polimorfizmusai súlyosabb mellékhatásokat jósolnak meg, beleértve a 3/4-es fokozatú hasmenést [110 c].

Hattagú gyűrűk két heteroatommal és ezek kondenzált karbociklusos származékai

8.02.5.3.8 Oxidáció

Az uracilok és rokon pirimidinek oxidatív addícióval rendelkeznek az 5,6-kettős kötés mellett, és a reakció számos oxidálószerrel 5,6-epoxidok és 5,6-diolok képződésére a CHEC-II (1996) szakirodalomban tárgyalt. Oxidatív halogénezés is előfordulhat, amit az 5-bróm-5,6-dihidro-6-metoxi-uracil képződése mutat 100 az uraciltól 99 kálium-bromát és kálium-bromid keverékével történő kezeléssel Dowex ioncserélő gyanta metanolban jelenlétében .

DNS-javítás ☆

Az Uracil eltávolítása a DNS-ből

Az Uracil két úton jut be a DNS-be: a DNS-replikáció során az A-val szemben lévő dUMP beépítésével és a citozin uracillá történő spontán dezaminálásával. Bár az U/A nem normális bázispár a DNS-ben, nem mutagén. A dezaminálásból eredő U/G elvesztés azonban mutagén ( 7. ábra ). Ha az U-t nem távolítják el, az eredeti CG-bázispárt TA-bázispárral helyettesítik a következő DNS-replikációs kör során. Az Ung (uracil – DNS-glikoziláz) eltávolítja az U-t az U/A és az U/G bázispárokból, az előbbit előnyben részesítve, míg a Mug (a nem egyezőségre specifikus DNS – uracil-glikoziláz) eltávolítja az U-t az U/G elvesztéséből. Az Ung hatékonysága olyan, hogy a bögre nagyrészt elengedhetetlen az uracil eltávolításához. Ehelyett elsődleges szubsztrátja in vivo úgy tűnik, hogy 3, N4-etenocitozin. Sem Ungnak, sem Mugnak nincs lyázaktivitása. Az uracil – DNS glikozilázok a prokarióta és az eukarióta számos különféle fajában fordulnak elő.

A Metallosphaera sedula bioleaching fokozása célzott rekombinációval és adaptív laboratóriumi evolúcióval

Samuel McCarthy,. Paul Blum, az alkalmazott mikrobiológia fejlődésében, 2018

2.3 Reverziós frekvencia elektroporáció után

Az 5-FOA szelekcióval izolált Uracil auxotrófok, amelyek nagy deléciókkal vagy transzpozíciós eseményekkel rendelkeznek a pyrE/F lokuszban, előnyösebbek célzott rekombinációs kísérletekhez. Ezek javítják a rekombinánsok visszanyerésének valószínűségét, mivel a pyrE/F mutációjuk nem visszatérő (White et al., 2017). Azonban az 5-FOA-szelekcióval izolált M. sedula uracil auxotrófoknak, köztük a PBL4001-nek, apró változásai voltak, például egy nukleotid szubsztitúciók vagy deléciók. A pyrE/F inaktivációja nagy deléciós vagy transzpozíciós esemény miatt nem volt megfigyelhető, valószínűleg az IS-elemek hiánya miatt a M. sedula genomjában (Auernik, Maezato, Blum és Kelly, 2008). Mivel ezek az egy nukleotidos változások visszafordíthatók, a valódi rekombinánsok megkülönböztetése a revertánsoktól kihívást jelent az M. sedula transzformánsok átvilágításakor, és a PBL4001 elektroporációja úgy tűnik, hogy növeli a reverziós frekvenciát. Míg az elektroporálatlan PBL4001 nem tud növekedni szilárd táptalajon, amely 0,025% peptont tartalmaz uracil kiegészítés nélkül, az elektroporált sejtek telepeket képeznek ugyanazokon a lemezeken. Ez háttérproblémát jelent a közvetlen bevonás utáni szűrésnél.

Riboswitch felfedezése, felépítése és működése

Luigi J. Alvarado,. T. Kwaku Dayie, in Methods in Enzymology, 2014

5 1. lépés: Az Uracil szintézise

5.1 Áttekintés

A különféle stabil izotópjelölési mintákkal rendelkező uracilok kémiai szintézissel érhetők el. Kálium-cianidból és 2-bróm-ecetsavból kiindulva a ciano-acetil-karbamid prekurzort jó hozammal kapjuk. Az utolsó lépésben az uracil reduktív reakciókörülmények között képződik bárium-szulfáton lévő palládium alkalmazásával hidrogénatmoszférában. Különböző 13 C/15 N-jelölési minták alkalmazhatók ezzel a megközelítéssel. Itt példaként szolgálunk a 6- 13 C– 15 N2-uracil származék uracil szintézisére.

5.2 Időtartam

3- 13 C-ciano-ecetsav szintézise: 6,99 g (50,3 mmol) 2-bróm-ecetsavat 20 ml vízben oldunk 100 ml-es gömblombikban, amely visszafolyó hűtővel és mágneses keverőrúddal van ellátva.

Adjunk hozzá nátrium-karbonátot (Na2CO3, 3,4 g, 32,1 mmol), amelyet feloldunk 10 ml vízben, amíg a pH 9 el nem éri. Ellenőrizze a pH-t pH-jelző papírral.

3,24 g (49 mmol) K13 CN-t 10 ml vízben oldunk, és a 100 ml-es gömblombikba adagoljuk. Melegítsük a reakcióelegyet olajfürdő vagy hőblokk segítségével 80 ° C-ra 3 órán át keverés közben.

Távolítsa el a fűtőforrást, és folytassa a keverést szobahőmérsékleten 20 órán át.

Ezután lépésenként hozzáadunk tömény sósavat, amíg a pH-érték el nem éri az 1-et. Minden adagolás után ellenőrizze a pH-t.

Távolítsuk el az oldószert rotációs bepárlóval végzett bepárlás útján. A maradékot ezután nagy vákuumban szárítjuk 30 percig. Sárga-fehér, félszilárd sótortát kapunk.

A sótort dietil-éterben (öt 100 ml-es adagban) szuszpendálva extraháljuk a 3-13 C-ciano-ecetsavat a félszilárd tömegből. Az éteres extraktumot leszívatjuk, és a sárga éteres oldatot szárazra pároljuk. Az olajos maradék jégre hűtve megszilárdul.

A megszilárdult sárgás-narancssárga 3- 13 C-ciano-ecetsavat ezután nagy vákuumban szárítjuk 2 órán át.

3- 13 C-15 N2-ciano-acetil-karbamid szintézise: Az előző lépésben kapott 3-13 C-ciano-ecetsavat (2,0 g, 23,3 mmol) visszafolyató hűtővel és 50 ml-es gömblombikba helyezzük. mágneses keverőrúd.

Adjunk hozzá 15 N2-karbamidot (1,5 g, 25 mmol) és 5 ml ecetsavanhidridet. A reakcióelegyet 30 percig 90 ° C-ra melegítjük. Körülbelül 5 perc elteltével fehér csapadék figyelhető meg.

Adjunk hozzá 1-2 ml vizet, és hagyjuk az elegyet szobahőmérsékletre hűlni. A 3-13 C15 N2-ciano-acetil-karbamidot ezután szűréssel izolálhatjuk, majd nagy vákuumban 5 órán át szárítjuk.

6–13 C– 15 N2 - Uracil szintézise: Adjunk hozzá 5% Pd/BaSO 4-et (800 mg) és 10 ml 50% -os vizes ecetsavat egy 100 ml-es háromnyakú gömblombikhoz, amely mágneses keverőruddal van felszerelve és meghajlítva NS dugókkal ellátott adapterek. Az adaptereket a lombik elpárologtatására vagy a kiürített lombik hidrogéngázzal történő kiömlésére használják ballon segítségével.

A kiürítési hidrogén kiömlési eljárást háromszor megismételjük. A barna szuszpenzió ezután feketévé válik.

Ezzel egyidejűleg 3-3 C-15 N2-ciano-acetil-karbamidot (1,6 g, 12,5 mmol) feloldunk 40 ml forrásban lévő 50% -os vizes ecetsavban, majd hozzáadjuk a redukált palládium-katalizátorhoz.

A reakcióelegyet szobahőmérsékleten hidrogénatmoszférában keverjük. Szükség esetén töltse fel a hidrogéngömböt.

Mielőtt celite párnán szűrnénk egy szívószűrőn, az elegyet 1 órán át 70 ° C-ra melegítjük.

A szűrletet addig töményítjük, amíg fehér csapadék nem lesz. Ezután a szuszpenziót egy éjszakán át 4 ° C-on tárolva 6-13 C-15 N2-uracilt kicsapunk.

Az uracilt szűrőn nyerjük ki, és a fehér szilárd anyagot nagy vákuumban szárítjuk. A várt hozam 1,15 g (82%).

5.3 Tipp

Mivel a jelölt vegyületek meglehetősen drágák, tanácsos először a címkézetlen vegyületek felhasználásával végrehajtani a reakciókat, hogy megismerjék az eljárást.

5.4 Tipp

Az 1.2 lépésben lassan adjuk hozzá a nátrium-karbonát-oldatot, hogy elkerüljük a CO2-képződés miatti habzást. Az 1.5. Lépésben lassan adjuk hozzá ismét a HCl-t, hogy elkerüljük a CO2-képződés miatti habzást.

5.5 Tipp

Az 1.11. Lépésben hozzáadott 1-2 ml vízre a kicsapódott termék újraszuszpendálásához van szükség, a szűréssel történő izolálás megkönnyítése érdekében.

5.6 Tipp

Az 1.12. Lépéstől kezdődő reakció előrehaladását 12 óránként ellenőrizni kell. Ebből a célból vegyen egy kis alikvot részt (500 μl) a reakció-szuszpenzióból, és centrifugálja a szuszpenzió megtisztításához. Távolítsa el a felülúszót, és helyezze át egy 10 ml-es gömblombikba. Ezután az oldószert lepároljuk, és a visszamaradt fehér szilárd anyagot nagy vákuumban 1 órán át szárítjuk. Ezután oldja fel a maradékot 500 μl deuterált dimetil-szulfoxidban (DMSO-d6), és szerezzen 1D 13 C-spektrumot. Az uracillé való konverzió hozama minőségileg megbecsülhető a kiindulási anyag 13 p-csúcsának 116 ppm-nél és a 13-C-termék csúcsának 142 ppm-nél mért összehasonlításával.

Purin, pirimidin és egyszénű anyagcsere

Pyrimidin Salvage

Az uracilt és a timint megmentheti a pirimidin-foszforibozil-transzferáz, amely PRPP-vel alakítja ki a megfelelő nukleotidokat.

A pirimidin-szintézis legfontosabb pontjai

Az N-acetil-glutamát, amely stimulálja a karbamoil-foszfát-szintetáz mitokondriális formáját (karbamid-ciklus), nem a citoplazmatikus forma alloszterikus aktivátora (pirimidin-szintézis).

A keresztreguláció az ATP követelményére utal a GMP szintézisében, és a guanozin-trifoszfát követelményére az AMP szintézisében; egy útvonalnak követelménye van a koordinált útvonal végtermékére.

Metotrexát akció

A timidilát-szintáz hatására a folát dihidrofolát formájában van, amelyet tetrahidrofoláttá kell regenerálni, mielőtt ismét egyszénes donorrá válhat. A regenerációt a dihidrofolát-reduktáz enzim katalizálja, amely enzim érzékeny a kompetitív inhibitor metotrexátra. Emiatt a metotrexát hatékony daganatellenes szerként szolgál. A metotrexátot általában más szerekkel kombinálva használják, mert egyes rákos sejtekben rezisztencia alakulhat ki.

Frissítés a 13C-os légzésvizsgálatokról: áttérés az elfogadhatóságra a klinikai gyakorlatban

Anil S. Modak, a Volatile Biomarkers-ben, 2013

14.4.7 Különféle légzési tesztek

Uracil -2- [13 C] légzésteszt (Ura-BT). A dihidropirimidin-dehidrogenáz (DPD) a sebességet korlátozó enzim, amely részt vesz a pirimidinek, például a timidin és az uracil katabolizmusában. A DPD emellett a struktúrailag rokon vegyületek, például az 5-fluorouracil (5-FU), egy széles körben alkalmazott rákellenes gyógyszer lebontásában is részt vesz. A DPD enzimaktivitás csökkenése toxicitást eredményez az 5-FU-ra rákos betegeknél. Az Ura-BT 131–134-et egyetlen idő-pont meghatározással, 50 percnél fejlesztették ki, hogy gyorsan azonosítsák a DPD-hiányos személyeket az 5-FU terápia előtt. Az Ura-BT szintén hasznos volt az S1 daganatellenes gyógyszer hatásának előrejelzésében, lehetővé téve az orvosok számára, hogy optimalizálják a DPD inhibitor mennyiségét. 135 Számos beteg 5-fluorouracillal társult toxicitással rendelkezik a normál DPD enzimaktivitás ellenére, ami a DPYS gén által kódolt dihidropirimidináz (DHP) és/vagy az UPB1 által kódolt béta-ureidopropionáz (BUP-1) lehetséges hiányosságaira utal. gén. A 136-os dihidrouracil-13 C légzési teszt megerősítette, hogy az 1635delC mutáció valójában csökkenti az in vivo DHP aktivitást.

A hiperkapnia olyan állapot COPD-ben, amikor a szervezet visszatartja a CO2-t a vérben, ami megemelkedett paCO2-szinthez vezet. A 13 C-nátrium-hidrogén-karbonátos légzési teszt lehetővé teszi a pulmonogisták számára, hogy noninvazív módon észleljék a hiperkapniában szenvedő betegeket és figyelemmel kísérjék őket a terápia után. 137