Urate

A proximális tubulussejtek apikális membránján keresztül szállított uráták cseréjére azok az anionok, amelyek Na + -csatolt transzporterekkel jutnak be a sejtekbe az apikális membránban, vagy szerves anion transzporterek a bazolaterális membránban (182, 307, 661, 662).

urate

Kapcsolódó kifejezések:

  • Allopurinol
  • Fehérje
  • Gyulladás
  • Urolithiasis
  • Kalcium-pirofoszfát
  • Hyperuricemia
  • Köszvény
  • Húgysav
  • Raptor

Letöltés PDF formátumban

Erről az oldalról

Elsődleges vese Uricosuria

Makoto Hosoyamada,. Hitoshi Endou, A vese genetikai betegségei, 2009

Urátkifolyó transzporter a bazolaterális membránon

A tubuláris sejtekből az interstitiumba áramló urát kiáramlását nem vizsgálták eléggé. Patkány bazolaterális membrán vezikulák segítségével urát/klorid anioncserélőt mutattak be (Kahn és mtsai 1985). Ezt az urát/klorid anioncserélőt a bazolaterális membránon nem gátolta a PAH és a laktát. Mivel a humán OAT1 által okozott uráttranszportot a PAH és a külső klorid-kimerülés gátolta, a humán OAT1 kedvezőtlennek tűnik, mivel az urát/klorid anioncsere molekulája (Ichida et al 2003). Bár a humán OAT3 jelöltje volt az urát/klorid anioncserélőnek a bazolaterális membránon, a humán OAT3 jelezte, hogy az szekréciós urát beáramlást közvetíti urát/alfa-ketoglutarát cserélőként (Bakhiya et al 2003). Ezek az OAT transzporterek a bazolaterális membránon úgy tűnik, hogy urát transzporterekként működnek a szekréciós urát beáramláshoz, nem pedig a reabsorptív urát kiáramláshoz; ezért úgy gondolják, hogy a reabsorptív urát kiáramlásának egy másik transzporter molekulája expresszálódik a bazolaterális membránon.

Frissítés a macskák urolithiasisáról

Urates.

Az ammónium-urát oldódását macskákban elősegítő orvosi protokollok nem kerültek kidolgozásra. Az alacsony purintartalmú étrend és az allopurinol (egy xantin-oxidáz gátló) alkalmazásával történő oldás azonban sikeres volt néhány macskában. 32

A megismétlődés megelőzését a mögöttes okok, például az ameroid szűkítő elhelyezésével lehet elérni az extrahepatikus portovaszkuláris rendellenességek kezelésével. Az idiopátiás urát urolitban szenvedő macskák esetében az étrend módosítása az elsődleges kezelés. A purinokban korlátozott és lúgos vizeletet elősegítő étrendeket táplálni kell. A macskák xantin-oxidáz-gátlói mellékhatásokat okozhatnak, beleértve a GI-t, a leukopéniát, a thrombocytopeniát, a hepatitist és a veseelégtelenséget. Ezért használatukat az erősen visszatérő betegségek számára tartják fenn. 32

A Parkinson-kór biomarkerei

Huajun Jin,. Anumantha G. Kanthasamy, in Toxikológiai biomarkerek (második kiadás), 2019

Urate

A hiperurikémia és a köszvény etiológiája és patogenezise

A kristályos urát sejtfelismerése

Az MSU kristályai számos gyulladásos sejtet kölcsönhatásba lépnek és hatékonyan stimulálnak. Az a mód, ahogy a kristályok aktiválják a sejteket, továbbra is fejlődő vizsgálati tárgy. Számos mechanizmust javasoltak, többek között (1) kristályfelismerést autópálya-szerű receptorokon (TLR) keresztül, (2) kölcsönhatásokat az urátkristályok és a sejtmembránban lévő koleszterin tutajok között, és (3) közvetlen fagocita mechanizmusokat.

A TLR-ek kritikus fontosságúak a veleszületett immunitás szempontjából, és lehetővé teszik az organizmusoknak, hogy a baktériumok és vírusok gyors felismerését a sztereotip tulajdonságok (azaz a kórokozókkal társult molekuláris minták) alapján, és ne a specifikus betolakodóra jellemző tulajdonságok alapján végezzék el. Mivel a kristályos urát elméletileg idegen molekulaként kezelhető, számos kutató megvizsgálta, hogy az urátkristályok aktiválják-e a TLR-eket. A TLR2 és TLR4 knockout egerekben a csökkent IL-1β és TNF termelés, valamint a csökkent neutrofil beáramlás az urátkristály által kiváltott légzsák gyulladásos modellben határozottan érvelnek a TLR-ek szerepéről az urátkristály válaszokban. Az urát-vezérelt gyulladás károsodása a CD14 knockout egerekben szintén alátámasztja a TLR-ek szerepét, mivel a CD14 elengedhetetlen a TLR2- és TLR4-függő jelátvitelhez. 204 Érdekes, hogy Joosten és munkatársai 205 szerint a TLR2 MSU kristályokkal történő aktiválása megköveteli a receptorok egyidejű expozícióját C18: 0 szabad zsírsavaknak. Más kutatók azonban nem figyelték meg a többszörös TLR-kiütések hatását az urát által kiváltott gyulladás egérmodelljeire. 206 A TLR-ek szerepe az urátjelzésben ezért továbbra is nyitott kérdés.

Más szerzők hangsúlyozzák az MSU kristályok azon képességét, hogy elektrosztatikusan kölcsönhatásba lépjenek a koleszterinnel. A plazmamembránok koleszterinben gazdag régiói (lipid tutajok) jellemzően sűrűek a jelátviteli molekulákban, és forró pontokat jelentenek a sejtek aktiválásához. A kristályos MSU és a lipid raftok közötti receptor-független kölcsönhatásokat dendritikus sejtekben bizonyították, amelyek közvetlenül a sejtek aktiválódását eredményezték. Úgy tűnik, hogy ennek a hatásnak a mechanizmusa összefügg a lipid tutajok hidrogénkötéstől függő aggregációjával; a transzmembrán receptorok aggregációja a tutajokon belül az immunoreceptor tirozin-alapú aktivációs motívumok aktiválódását eredményezi, amelyet a Syk jelző molekula aktiválása követ. 208 209 A Syk-aktiváció viszont sejtaktivációt indukálhat, beleértve a foszfatidil-inozitol-3-kináz (PI3K) jelátvitelt, a citoszkeletális átrendeződést és a kristályfagocitózist.

Amint azt korábban megjegyeztük, az MSU kristályai immunglobulinokkal és más szérumfehérjékkel bevonódhatnak, és szubsztrátként szolgálhatnak a komplement aktiválásához. Így a fehérjével bevont urátkristályok az Ig, a komplement és esetleg más sejtfelszíni receptorok megkötésére való képességük révén aktiválhatják a sejteket is. 210 Ennek a modellnek megfelelően az IgG-vel bevont, de nem az IgM-mel bevont urátkristályok megfigyelhetők nagyobb gyulladásos válaszokat gerjesztenek, mint azok, amelyek nincsenek bevonva. 211

A köszvény etiológiája és patogenezise

Lachy McLean, Nicola Dalbeth, Reumatológia (hatodik kiadás), 2015

Az urátkristályokhoz kötődő fehérjék

Az MSU kristályok erősen rendezett, szabályos urát- és nátriumionokból és vízmolekulákból állnak. Bár az MSU kristályfelületének nettó negatív töltése van, néhány pozitív töltés is ki van téve. Az MSU kristályfelületei sokféle lipidet, lipoproteineket és fehérjéket képesek megkötni, beleértve az immunglobulin G-t (IgG), amely mind töltés kölcsönhatáson, mind hidrogénkötésen keresztül kapcsolódik. Az ebből adódó konformációs változás az IgG-ben az Fcγ receptorokkal rendelkező sejtek fagocitózisát ösztönzi (pl. FcγRIII, CD16).

A komplement rendszer több szinten vesz részt az akut köszvénygyulladásban. A kristályhoz kötött IgG aktiválja a klasszikus komplement útvonalat. Az urátkristályok a komplementet közvetlenül aktiválják mind a klasszikus, mind az alternatív komplementer útvonalakon keresztül. Ezek az utak elősegítik a további opszonizációt a komplement hasított C3b termék lerakódásával a kristály külsején. A C3b iCb-re bomlik és kölcsönhatásba lép a CR3 komplement receptorral (CD11b/CD18).

A C3a és C5a oldható komplement hasított termékek további kemoattraktánsként működnek. Fontos szerepet játszhat a „membrán támadási komplex” (MAC) komplex, amely a C5b – C9 terminális komplement komponensekből áll; azoknál a nyulaknál, amelyekből hiányzik a C6 MAC komponens, csökkent az urátkristályokra adott neutrofil válasz. 51

Az MSU kristályainak apolipoproteinnel történő bevonása ellensúlyozhatja az IgG Fc opszonikus hatásait és kiegészítheti azáltal, hogy csökkenti az urátkristályok vonzerejét a fagociták iránt. Az apolipoprotein B (apo-B) a szérum alacsony sűrűségű lipoprotein-frakciójának fő alkotóeleme, és kristályokat képes bevonni a neutrofilek stimulációjának gátlására. Az Apo-E hasonló hatásokkal bír, és helyileg szinoviális makrofágok révén előállítható.

Az urátkristály felszínén kimutatott egyéb fehérjék közé tartoznak a további komplementaktivációs termékek, lizoszomális enzimek és a gyulladásgátló citokint átalakító β növekedési faktor (TGF-β). Az MSU kristályok gyulladásos potenciálja tükrözi a bevonat gyulladáscsökkentő és gyulladáscsökkentő elemei közötti egyensúlyt.

Purin, pirimidin és egyszénű anyagcsere

Karbamoil-aszpartát képződése

A karbamoil-aszpartát tartalmazza a végső pirimidingyűrű összes komponensét (14–7. Ábra). Az aszpartát karbamoil-foszfáttal történő kondenzációjából képződik. Miután a gyűrű bezárult, a szintetikus úton az uridin-trifoszfát (UTP), a citidin-trifoszfát (CTP) és a timidilát végtermékké alakul.

A karbamoil-aszpartát közvetlen előfutára a karbamoil-foszfát. Ez az előd képződik a citoplazmában egy reakcióban, amelyet a citoplazmatikus karbamoil-foszfát-szintetáz katalizál. A karbamid-ciklusban működő mitokondriális formához hasonlóan a citoplazmatikus karbamoil-foszfát-szintetáz ATP-t és hidrogén-karbonátot (CO2) használ a karbamoil-foszfát képződésében. E két enzim különbsége a nitrogénforrás. A karbamid-ciklussal összehasonlítva, amely a karbamid formájában a nitrogén ártalmatlanítási folyamataként szolgál (lásd a 12. fejezetet), a karbamoil-foszfát képződése szintetikus folyamat, amelynek nitrogénforrása a glutamin. Az N-acetil-glutamát nincs hatással a karbamoil-foszfát-szintetáz citoplazma formájának aktivitására, ellentétben a mitokondriális formára gyakorolt ​​stimuláló hatásával.

Nátrium-urát kristályok

Köszvényes betegeknél a húgysav felhalmozódik a vérben és a szövetekben. Alacsony, 5,4-es pH-értéke miatt a húgysav nátrium-urát formájában létezik, amely tű alakú kristályokat képez, amikor az oldatból kicsapódik. A nátrium-urát normál koncentrációja nem képez kristályokat, de vagy a megnövekedett termelés, vagy a csökkent kiválasztódás emelheti ezeket a koncentrációkat. Mivel az ízületi folyadék gyengébb oldószer a nátrium-urát számára, mint a plazma és a perifériás ízületek általában alacsonyabb hőmérsékleten vannak, a nátrium-urát nagyobb valószínűséggel kicsapódik, és irritációt és ízületi gyulladást okoz a perifériás ízületekben (pl. Lábujjak és ujjak).

A köszvény kezelése

A megnövekedett urátkoncentrációkat kolchicinnel vagy allopurinollal lehet szabályozni. A kolchicin a gyulladás gátlásával működik a neutrofil migráció és a fagocitózis megakadályozásával. A fagocita folyamat mikrotubulusok képződését igényli, de a kolchicin a mikrotubulusok szétesését okozza. Az allopurinol a xantin-oxidáz gátlásával működik. Ez megteremti a végtermékek megoszlását a hipoxantin, a xantin és az urát között, ezáltal csökkentve az urátkoncentrációt. A hipoxantin és a xantin emelkedése, amely szintén a vizelettel ürül, nem vezet kristályképződéshez a szövetekben.

Az aszpartát-transzkarbamoiláz az aszpartát teljes szerkezetét karbamoil-foszfáttal egyesíti, így karbamoil-aszpartátot képez. Ezt a reakciót, hasonlóan a karbamoil-foszfát-szintetázhoz, úgy szabályozzuk, hogy a purinok és a pirimidinek kiegyensúlyozott koncentrációban képződjenek a sejtben.

Purin, pirimidin és egyszénű anyagcsere

Karbamoil-aszpartát képződése

A karbamoil-aszpartát tartalmazza a végső pirimidingyűrű összes komponensét (14–7. Ábra). Az aszpartát karbamoil-foszfáttal történő kondenzációjából képződik. Miután a gyűrű bezárult, a szintetikus úton az uridin-trifoszfát (UTP), a citidin-trifoszfát (CTP) és a timidilát végtermékké alakul.

A karbamoil-aszpartát közvetlen előfutára a karbamoil-foszfát. Ez az előd képződik a citoplazmában egy reakcióban, amelyet a citoplazmatikus karbamoil-foszfát-szintetáz katalizál. A karbamid-ciklusban működő mitokondriális formához hasonlóan a citoplazmatikus karbamoil-foszfát-szintetáz ATP-t és hidrogén-karbonátot (CO2) használ a karbamoil-foszfát képződésében. E két enzim különbsége a nitrogénforrás. Összehasonlítva az ammónia nitrogénforrásként történő felhasználásával a karbamid ciklusban, amely a karbamid formájában a nitrogén eltávolítására szolgál (lásd a 12. fejezetet), a karbamoil-foszfát képződése szintetikus folyamat, amely glutamint használ nitrogénforrásként . Az N-acetil-glutamát nincs hatással a karbamoil-foszfát-szintetáz citoplazmatikus formájának aktivitására, ellentétben a mitokondriális formára gyakorolt ​​stimuláló hatásával.

Az aszpartát-transzkarbamoiláz az aszpartát teljes szerkezetét karbamoil-foszfáttal egyesíti, így karbamoil-aszpartátot képez. Ezt a reakciót, hasonlóan a karbamoil-foszfát-szintetázhoz, úgy szabályozzuk, hogy a purinok és a pirimidinek kiegyensúlyozott koncentrációban képződjenek a sejtben.

Nátrium-urát kristályok

Köszvényes betegeknél a húgysav felhalmozódik a vérben és a szövetekben. Alacsony, 5,4-es pH-értéke miatt a húgysav nátrium-urát formájában létezik, amely tű alakú kristályokat képez, amikor az oldatból kicsapódik. A nátrium-urát normál koncentrációja nem képez kristályokat, de vagy a megnövekedett termelés, vagy a csökkent kiválasztódás emelheti ezeket a koncentrációkat. Mivel az ízületi folyadék gyengébb oldószer a nátrium-urát számára, mint a plazma és a perifériás ízületek általában alacsonyabb hőmérsékleten vannak, a nátrium-urát nagyobb valószínűséggel kicsapódik, és irritációt és ízületi gyulladást okoz a perifériás ízületekben (pl. Lábujjak és ujjak).

A köszvény kezelése

A megnövekedett urátkoncentrációkat kolchicinnel vagy allopurinollal lehet szabályozni. A kolchicin a gyulladás gátlásán keresztül hat a neutrofil migráció és a fagocitózis megelőzésével. A fagocita folyamat mikrotubulusok képződését igényli, de a kolchicin a mikrotubulusok szétesését okozza. Az allopurinol a xantin-oxidáz gátlásával működik. Ez megteremti a végtermékek megoszlását a hipoxantin, a xantin és az urát között, ezáltal csökkentve az urátkoncentrációt. A hipoxantin és a xantin emelkedése, amely szintén a vizelettel ürül, nem vezet kristályképződéshez a szövetekben.

A nátrium-urát kristály által kiváltott gyulladás Tophus-biológiája és patogenezise

Ru Liu-Bryan, Robert Terkeltaub, köszvény és egyéb kristályos ízületi gyulladások, 2012

Egyéb jelátviteli mechanizmusok, amelyek segítségével az MSU kristályai aktiválják a sejteket a gyulladás elősegítése érdekében

Az MSU kristályok funkcionális válaszokat, például degranulációt, reaktív oxigénfajták képződését és gyulladásos génexpressziót váltanak ki sokféle sejtben. Az MSU kristályok fizikailag megzavarhatják a sejtmembránokat és növelhetik a membrán permeabilitását a membranolitikus hatások révén, amelyeket először az eritrociták jellemeztek. Azonban a plazma membrán aktiválása MSU kristályokkal sokkal összetettebb, és magában foglalja a membránfehérjék (például CD11b/Cd18, Fc receptor CD16) megkötését és csoportosulását, valamint olyan hatásokat, mint például a membrán G fehérjék (beleértve a Giα2) aktiválását a neutrofilekben. 99 A citoszolos kalcium mobilizáció MSU kristályai általi gyors indukcióját foszfatidil-inozitol-4,5-biszfoszfát (PIP2) hidrolízissel és inozit-1,4,5-triszfoszfát (IP3) előállításával moduláljuk. 100 Az MSU kristályok ezen hatásai lassan alakulnak ki a kemotaktikus faktorok neutrofil sejtekben kifejtett hatásához képest, és nem igényelnek pertussis toxin-érzékeny G fehérje aktiválást. 99 100 plazmamembrán-foszfolipid átalakítás magában foglalja az A2 és D foszfolipázok aktiválását is.

A fokális adhéziót közvetítő Pyk2 kináz MSU kristályok általi aktiválása alátámasztja a kristálynak a plazma membránhoz való ponttapadásának fontosságát. 17 MSU kristály az Src család tirozin-kinázainak aktiválódását is indukálja, amely számos más kináz, köztük a foszfolipáz C, a hagyományos protein kináz C (PKC), a Syk, a Tec és a PI3K aktiválásához szükséges, amelyek számos gyulladásos válaszban fontos szerepet játszanak. . Az IL-8 indukció egy jól tanulmányozott válasz példája. Az MSU kristályai aktiválják az Src-család tirozin-kinázait, amelyek a downstream mitogén-aktivált protein-kinázok (MAPK-k) ERK1/ERK2, JNK és p38 aktiválódásához vezetnek monocitikus törzssejtekben az IL-8 indukálására. 18 Különösen az ERK1/2 útvonal aktiválása közvetíti az NF-KB és az AP-1 transzkripciós faktorok aktiválódását, amelyek alapvető jelkészletet jelentenek az IL-8 mRNS indukálására az MSU kristályokra adott válaszként. 19.

A membrán transzporterek és transzporter szubsztrátok, mint a gyógyszer farmakokinetikájának, farmakodinamikájának és toxicitásának/nemkívánatos eseményeinek biomarkerei

Tóth Beáta,. Rémi Magnan, a Toxikológiai Biomarkerekben, 2014

Urate

Az urát az emberi purin nukleotidok bomlásterméke. Az urátképződés fő helye a máj; azonban sok szövet hozzájárul a kimenetelhez. A fő kiválasztási út vese, de a bél és az epe kiválasztása is figyelemre méltó.

Az OAT1 és az OAT3 azonban széles szubsztrát-specifitású gyógyszer-transzporterek, és ezek transzportereinek gátlása összefüggésbe hozható a gyógyszer által kiváltott hiperurikémiával (Sato és mtsai, 2008).

A hiperurikémia súlyos állapot, amely hajlamosítja a betegeket a köszvény fejlődésére. Ezért a szérum urátot oldható biomarkerként elfogadják a krónikus köszvényben (Stamp et al., 2011). Ezenkívül a gyógyszer által kiváltott szérum urátszint emelkedés lehet a jelölt gyógyszerek gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatásának első jele.