β ‐ 2 agonisták, mint kábítószerrel való visszaélés? A klenbuterollal és a szalbutamollal kapcsolatos Európai Gyógyszerügynökség farmakovigilanciai adatbázisának jelentéseinek értékelése

Belgyógyászati Klinika, Klinikai Farmakológiai és Toxikológiai Osztály, Genovai Egyetem, Genova, Olaszország

A levelezés szerzője: Giulia Milano, Belgyógyászati Klinika, Klinikai Farmakológiai és Toxikológiai Osztály, Genovai Egyetem, Viale Benedetto XV, 2. I-16132 Genova, Olaszország (e-mail: [email protected]). További cikkeket kereshet: ez a szerző

Pszichofarmakológia, kábítószerrel való visszaélés és új pszichoaktív anyagok kutatóegység, Élettudományi és Orvostudományi Kar, Hertfordshire-i Egyetem, Hatfield, Egyesült Királyság

Casa di Cura Villa Rosa, Viterbo, Olaszország

Belgyógyászati Klinika, Klinikai Farmakológiai és Toxikológiai Osztály, Genovai Egyetem, Genova, Olaszország

Casa di Cura Villa Rosa, Viterbo, Olaszország

Belgyógyászati Klinika, Klinikai Farmakológiai és Toxikológiai Osztály, Genovai Egyetem, Genova, Olaszország

Absztrakt

Az elmúlt években a kép- és teljesítménynövelő gyógyszerek (IPED) visszaélésszerű szintjének növekedését figyelték meg. Ezen gyógyszerek közül a béta-2 agonisták nemrégiben jelentek meg visszaélésszerű potenciáljuk miatt, különösen karcsúsító és testépítő célokra. Ebből a szempontból a klenbuterolról („nulla méretű tabletta”) számoltak be, hogy népszerű és széles körben elérhető az illegális piacról. Az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) EudraVigilance (EV) adatbázisából származó összes clenbuterol és salbutamol visszaélés/visszaélés/függőség/visszavonás/túladagolás/off-label spontán jelentés (2006–2016) összegyűjtése és elemzése életkor, nem, egyidejű terápiák és információforrás. Az EV adatbázisból 920 „gyanúsított” visszaélés/visszaélés/függőség/visszavonás/túladagolás/nem címkézett mellékhatások száma összesen 55 (pl. 5,97%; 138 egyénből 25-nek felel meg) és 1310 62 879 mellékhatásnak (pl. 2,08%); 6923 egyén 474-nek felel meg) rendre clenbuterollal (általában anabolikus szteroidok széles skálájával kombinálva fogyasztva) és szalbutamollal társultak. A visszaélések/visszaélések mellékhatásainak arányos jelentési aránya (PRR) magasabb volt (PRR = 18,38) a clenbuterol esetében, összehasonlítva a szalbutamollal. A klenbuterollal való visszaélés/visszaélés komoly aggodalomra adhat okot, különösen a sebezhető egyéneknél.

A kábítószerpiac az „ellenőrzött kábítószerek” 1 legális alternatíváinak széles skáláját kínálja eladásra, a kábítószer-fogyasztási szokások jelentős változását figyelték meg az elmúlt évtizedben 2, 3 .

A β ‐ 2 agonisták szimpatomimetikus aktivitású szintetikus molekulák, amelyeket általában emberek és állatok számára egyaránt felírnak, és számos országban bronchodilatátorként használják az asztma kezelésére 13-15. Bár mind a klenbuterol, mind a szalbutamol nagyfokú β-2 szelektivitással rendelkezik, szintjén β-1 agonista aktivitást is mutatnak, különösen nagyobb dózisoknál 16, 17 . Önmagában, A β-2 adrenerg agonista aktivitások megkönnyíthetik a lipolízis folyamatát 18, de a clenbuterol ugyanúgy hathat az adipociták β-3 adrenerg receptoraira, ezáltal tovább elősegítve a lipolízist és a fogyást 19. Ezzel összhangban a klenbuterol a 17., 20., 21. atlétikai teljesítménynövelő és izomépítő tevékenységeken kívül széles körben elérhető az internetről, mint „nulla méretű tabletta” 22, például az „ideális” fogyókúrás termék /. zsírégetés'. Annak ellenére, hogy antiasthmatikus clenbuterol írható fel a napi 20–40 mcg dózistartományban, a „zsírégető” csúcsdózis tipikusan a napi 120–160 mcg tartományban van, kezdve a napi 40 mcg-vel, fokozatosan növekszik és marad a legnagyobb dózis a 2–4 hetes ciklus időtartama alatt 23. A használat fő okai közé tartoztak a karcsúsító és testépítő célok, a betegek 84% -ánál tachycardia, emésztőrendszeri rendellenességek vagy remegés miatt kellett kórházi kezelésre 13 .

Ezzel ellentétben csak néhány anekdotikus jelentés van a szalbutamollal való 24-26. Összességében a β ‐ 2 agonisták káros hatásai, különösen túladagolás, krónikus alkalmazás vagy a 26., 27. intravénás injekció esetén fordulhatnak elő: remegés, feszültség, nyugtalanság, szorongás/izgatottság, tachycardia, pitvarfibrilláció és miokardiális ischaemia. Továbbá közvetlen β-1 és β-2 agonistával kapcsolatos hatások '16 nemkívánatos eseményről számoltak be, ideértve a hypokalaemiát, a hyperglykaemiát, a hypophosphataemiát, a hyperlactataemiát, a hypomagnesaemiát és a ketonaemiát 17, 28, 29. A sportban a β-2 agonisták használata korlátozott és ellenőrzött, ezek a molekulák felkerülnek a Doppingellenes Ügynökség (WADA) tiltott anyagok listájára 30. Ezzel párhuzamosan az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatala (FDA) 1991-ben betiltotta a clenbuterol alkalmazását az élelmiszerállatokban, és az Európai Unió (EU) 1996-ban követte ezt a helyzetet 19 .

A klenbuterol és a szalbutamol visszaélése/visszaélése/függősége/megvonása/túladagolása/nem címkével kapcsolatos kérdések jobb megértése érdekében az EMA EudraVigilance (EV) adatbázisának elemzésére törekedtünk 31, amely elektronikus jelentéseket gyűjt a feltételezett mellékhatásokról (ADR). az Európai Gazdasági Térségben (EGT) engedélyezett összes gyógyszer.

Anyagok és metódusok

A betegeket számos paraméter figyelembevételével elemezték, beleértve a szocio-demográfiai adatokat is; forrás/riporter ország (például az EGT-n belülről vagy kívülről); egyidejűleg bevitt gyógyszer (ek); és halálesetek. Felvettük azokat a mellékhatásokat, amelyek a klenbuterollal/szalbutamollal összefüggő gyanús gyógyszerként kerültek felsorolásra, ami azt jelenti, hogy az újságíró ezt a gyógyszert gyanította, és nem az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer (ek) okozta az ADR indexet.

A clenbuterol megfelelőbb értékeléséhez ellen a szalbutamol adatait, az arányos jelentési arány (PRR) megközelítést vették figyelembe, amelyet itt a következőképpen határoztak meg: „az az arány, amely gyakorisággal jelentik az adott nemkívánatos eseményt az érdeklődésre számot tartó gyógyszer esetében (a gyógyszerre vonatkozóan jelentett összes nemkívánatos eseményhez viszonyítva) és a gyakorisága, amellyel ugyanazt a nemkívánatos eseményt jelentik az összehasonlító csoportban lévő gyógyszer (ek) re vonatkozóan (az összehasonlító csoportban található gyógyszerek összes nemkívánatos eseményéhez viszonyítva) Az aránytalanság mércéjeként az 1-nél nagyobb PRR arra utal, hogy a nemkívánatos eseményről az összehasonlító gyógyszer (ek) hez képest gyakrabban számolnak be azoknál az egyéneknél, akik az érdeklődő gyógyszert szedik.

Eredmények

Az EV adatbázisból az összesen 920 „gyanús” mellékhatás közül 55 (5,97%; 138-nak 25-nek felel meg, pl. 18,1%, egyedi betegek) és 1310 62 879 „gyanús” mellékhatásnak (2,08%; ami 6923 474-nek felel meg), pl. 6,8%, egyének) a visszaélések/visszaélések/függőség/megvonás/túladagolás/nem engedélyezett termékek clenbuterollal és szalbutamollal társultak (1. táblázat).

Clenbuterol mellékhatások Salbutamol mellékhatások

Az ADR-ek teljes száma	920	62,879
Visszaélés/visszaélés száma; függőség/visszavonás-; túladagolás-; címkén kívüli mellékhatások	55	1310
Visszaéléssel/visszaéléssel küzdő egyének száma; függőség/visszavonás-; túladagolás-; címkén kívüli mellékhatások	25	474
A korosztály a legjellemzőbb	18–64 év	18–64 év
A legjellemzőbb mellékhatások	Kábítószerrel/szerekkel való visszaélés (49%), szándékos termékhasználat (31%), túladagolás (14,5%), nem címkézett (5,5%)	Túladagolás (55%), nem engedélyezett (20,8%), termékekkel való szándékos visszaélés (8,1%), kábítószer-megvonás (6,6%), kábítószer-függőség (5%), kábítószerrel való visszaélés vagy szerhasználat (4,7%)
A legjellemzőbb a nem	Férfi (F/M arány = 0,09) (22 férfi, két nő és egy ismeretlen)	Nő (F/M arány = 1,2) (253 nő, 207 férfi és 14 ismeretlen)
Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek a legjellemzőbbek	Anabolikus szteroidok, antipszichotikumok és fájdalomcsillapítók; egy személy (45,8%) monoterápiában részesült klenbuterollal	Szteroidok, antidepresszánsok és fájdalomcsillapító gyógyszerek; 189 személy (39,9%) volt szalbutamollal monoterápiában
Halálozások	Három alany	34 alany

A clenbuterol esetében az érintettek általában felnőtt férfiak voltak; ellenkezőleg, a felnőtt nőstények többnyire a salbutamol esetekben voltak jelen. Az idő múlásával mind a klenbuterol, mind a szalbutamol jelentései növekedtek, a clenbuterol eseteinek csúcsait 2014-ben azonosították (pl. Nyolc egyedi eset), a szalbutamol esetében pedig 2015-ben (pl. 153 egyedi eset).

Mind a klenbuterol (pl. 14 egyedi eset 25; 56%), mind a szalbutamol (115 a 474-ből; 24,3%) esetében a legtöbb mellékhatást az Európai Gazdasági Térség (EGT) gyógyszeripari vállalatai nyújtották be, majd a nemzetközi szabályozó hatóságok követték.

A klenbuterollal kombináltan leggyakrabban alkalmazott indexes gyógyszerek közé tartoztak az anabolikus szteroidok (pl. Tesztoszteron, trenbolon, sztanozolol és nandrolon), bár 25 betegből 11 (44%) csak klenbuterolt fogyasztott. Hasonlóképpen, a szalbutamollal kombinálva tipikusan azonosított gyógyszerek közé tartoztak a szteroidok (például flutikazon és prednizolon) felírása; ezek közül az esetek közül 474-ből 189 (39,9%) csak salbutamolt fogyasztott (1. táblázat).

A leggyakrabban jelentett clenbuterol mellékhatásokat a következőképpen osztályozták: „kábítószerekkel/szerekkel való visszaélés” (n = 27/55). Ezzel szemben az 1310-ből mintegy 720-at (55%) azonosítottak, köztük 43 „szándékos” szalbutamol-túladagolási mellékhatás eseteit; ezt 272 „off-label use” ADR követte (1. táblázat). Ezzel szemben nem találtak clenbuterollal kapcsolatos függőségi/megvonási mellékhatásokat (2. táblázat).

Clenbuterol mellékhatások Clenbuterol mellékhatások aránya Clenbuterol mellékhatások aránya Clenbuterol ellen szalbutamol (PRR)

Kábítószer-visszaélés (A1) + Anyagokkal való visszaélés (A2) + Szándékos termékhasználat (A3)	44.	0,0478	18.38
Túladagolás (A4) + Véletlen túladagolás (A5) + Szándékos túladagolás (A6)	8.	0,00869	0,76
Címkén kívüli használat (A7)	3	0,00326	0,75
Egyéb nemkívánatos események (B)	865	0,9402	0,96
Összesen (A1 + A2 + A3 + A4 + A5 + A6 + A7 + B)	920	1	2.9

Szalbutamol mellékhatások A mellékhatások száma A szalbutamol mellékhatásainak aránya

Kábítószer-visszaélés (C1) + Anyagokkal való visszaélés (C2) + Szándékos termékhasználat (C3)	167	0,00265
Túladagolás (C4) + Véletlen túladagolás (C5) + Szándékos túladagolás (C6)	720	0,011145
Címkén kívüli használat (C7)	272	0,00432
Egyéb nemkívánatos események (D)	61,720	0,9815
Összesen (C1 + C2 + C3 + C4 + C5 + C6 + C7 + D)	62,879	1

Halálozások

Mintegy három clenbuterolt (138 betegből; 2,2%) és 6923-ból 34 (0,5%) szalbutamollal összefüggő halálesetet azonosítottak. Ezen clenbuterol-halálesetek mindegyikét már leírták 36-38-ban, mivel egy polidrog eredménye volt, összefüggésben a fennmaradó IPED-ekkel (pl. AAS; pajzsmirigyhormon és tamoxifen), lenyeléssel.

Az arányos jelentési arány (PRR) számításai

A visszaélések/visszaélések/függőség/visszavonás/túladagolás/nem engedélyezett mellékhatások teljes tartományára vonatkozó PRR-értékek magasabbak voltak a clenbuterol esetében, szemben a szalbutamollal (PRR = 2,9) (2. táblázat). Konkrétan a kábítószerrel való visszaélés/visszaélés mellékhatásainak PRR értéke magasabb volt a clenbuterolnál, mint a szalbutamolnál (PRR = 18,38); Ezzel ellentétben a túladagolás (beleértve a véletlenszerű és szándékos), illetve a nem engedélyezett használatú mellékhatások PRR-értékei 0,76, illetve 0,75 voltak, ami azt jelenti, hogy ezeket az eseményeket gyakrabban ábrázolták a salbutamolban, szemben a clenbuterollal kapcsolatos jelentésekkel (2. táblázat ).

Vita

Legjobb tudomásunk szerint ez az első tanulmány, amelynek célja a clenbuterol értékelése, szemben a szalbutamollal, a visszaélésekkel/visszaélésekkel/megvonásokkal/túladagolásokkal/függőségekkel/a címkén kívüli mellékhatásokkal. Mint fent említettük, a jelenlegi adatokat spontán módon jelentették az EMA EV-jének, amely az Egészségügyi Világszervezet Kábítószer-ellenőrzési Programjával együtt világméretű referencia-szabványnak számít 32 .

Megjegyzendő, hogy a legtöbb kapcsolódó szakirodalom eddig kis esetsorozatokon/egyedi eseteken alapult 13, 24. Ezzel szemben a jelenlegi eredmények sokkal nagyobbra (pl. 25%) utalnak ellen 474) klenbuterollal vagy szalbutamollal való visszaélés/visszaélés/függőség/megvonás/túladagolás/nem engedélyezett betegek száma. A két betegcsoport közötti nagy különbség a clenbuterol viszonylag korlátozott piaci elérhetőségének tudható be. Valójában a clenbuterol csak néhány országban (például Ausztriában, Németországban, Olaszországban, Spanyolországban és Mexikóban) érhető el hörgőtágítóként az asztma kezelésére. Az USA-ban az FDA csak az állatok asztmájának kezelésére engedélyezte a clenbuterolt 39 .

Clenbuterol ellen szalbutamol-visszaélési felelősség; klinikai farmakológiai szempontok

A jelenlegi adatok jól utalhatnak ezeknek a molekuláknak a klenbuterollal kapcsolatos különböző függőségi felelősségi szintjeire, szemben a szalbutamollal, ami sokkal magasabb (PRR = 18,38) visszaélési/visszaélési potenciált mutat. Bár lehet, hogy ezeknek az eredményeknek nincsenek egyértelmű magyarázatai, a clenbuterol-felelősség szintje összefüggésbe hozható annak farmakokinetikai tulajdonságaival. Más β ‐ 2 agonistákkal összehasonlítva a clenbuterol elhúzódó eliminációs felezési ideje (pl. 35 óra) 40. Ezenkívül a clenbuterol lényegesen lipofilebb, ezért gyorsabban képes bejutni a központi idegrendszerbe, mint a szalbutamol 41. Összehasonlításképpen: a salbutamol megerősítési ütemterv szerint lényegesen kevésbé hatékony, mint a clenbuterol 42, miközben mind a rövidebb (például kb. 4 órás) felezési idő, mind a májban jelentős a májban történő első metabolizmus, ami csak korlátozott biohasznosulási szintre utal 43. Ezért úgy tűnik, hogy a klenbuterol farmakológiai jellemzőinek egy sora növeli a kívánt szinteket olyan kategóriákban, mint az extrém testépítők és a kiszolgáltatott, súlymániás alanyok 13, 41. Ennek megerősítésében a klenbuterol az esetek 54% -ában társult a többi gyógyszerhez, amelyek általában anabolikus, testépítő, szteroidok voltak.

A jelenlegi adatok a jelek szerint jelentős különbségeket hangsúlyoznak a nemek közötti megoszlás tekintetében, a clenbuterolos betegek tipikusan férfiak és szalbutamol nők. Eltekintve a két molekula közötti különbségektől az asztma kezelésének klinikai felhasználása/rendelkezésre állása tekintetében, a clenbuterol esetek általában a szteroidok bevitelével társultak. Ez mind a testépítő tevékenységek, mind az AAS visszaélések szintjére utalhat, amelyek jellemzően a férfiaknál vannak jelen 44. Ezzel szemben a szalbutamolt valószínűleg szteroidok hörgőtágítóként történő felírása mellett írták fel, az asztma pedig tipikusabban a női nemet érintette 44 .

Túladagolás és halálesetek

Három clenbuterollal és 34 szalbutamollal összefüggő halálesetet azonosítottak.

A klenbuterol, a több gyógyszer, a halálos kimenetelű problémák azonosak a korábbi 8., 17., 19., 21. megállapításokkal. Ezzel ellentétben, a salbutamollal való visszaéléssel összefüggő halálozásról szóló egyetlen jelentésnek megfelelően, amelyet korábban leírtak 26, a molekulát általában biztonságosabbnak tekintik, mint a clenbuterolt. Valójában a szalbutamol szuprafarmakológiai plazmakoncentrációja jól tolerálható volt, anélkül, hogy 17 szalbutamol túladagolással foglalkozó brit kohortból súlyos szívritmuszavarok vagy halálesetek számoltak volna be 45. A szalbutamolt világszerte használják, a fennmaradó gyógyszerekkel kombinálva, általában asztmás gyermekeknél 46. Ez a legvalószínűbb oka annak a négy esetnek, amikor a végzetes túladagolással járó mellékhatások nem társulnak bántalmazással vagy függőséggel, amelyet itt kiskorúaknál azonosítottak. Összességében a túladagolással és a címkén kívüli felhasználással kapcsolatos problémákat kissé gyakrabban azonosították a szalbutamolban (jellemzően a többi gyógyszerrel együtt), szemben a clenbuterollal, az esetekkel (a megfelelő szalbutamol ellen clenbuterol PRR értékei: 1,32 és 1,33), ez összhangban van a korábbi 30, 47-50 megállapításokkal .

Korlátozások

A feltételezett mellékhatások önmagukban ritkán elegendőek annak bizonyításához, hogy egy bizonyos feltételezett reakciót valóban egy adott gyógyszer okozott, az ADR-ek esetleg egy másik betegség tünetei, vagy egyidejűleg felírt gyógyszer következményei. Az indexelt gyógyszer mellékhatásainak száma összefüggésben áll mind a piaci elérhetőséggel, mind a felhasználási szinttel. Önmagában, A spontán jelentések csak a riporter által szolgáltatott információkat tükrözik, az adatmezők (beleértve az életkorot, a jelenlegi/korábbi orvosi és pszichiátriai kórtörténetet.) időnként hiányosak vagy hiányosak, mivel az EMA-nak biztosítania kell az egyének magánéletének és integritásának védelmét. garantált. Ezért bizonyos adatelemeket (azaz országspecifikus információkat és országosan engedélyezett termékeket) nem hoztak nyilvánosságra. Végül, a jelenlegi EV szabályokkal összhangban (pl. Ugyanazt az ADR-t jelölhetik meg különböző egészségügyi szakemberek, beleértve az orvosokat, a gyógyszerészeket és az ápolókat is), jelentések duplikálása vagy akár háromszoros alkalmazása is lehetséges volt.

Következtetések

A fenti korlátozások ellenére a jelenlegi adatok arra utalhatnak, hogy - legalábbis a szalbutamollal összehasonlítva - a clenbuterol visszaélése aggodalomra adhat okot. További tanulmányokat kell ösztönözni a klenbuterol-visszaélés felelősségi szintjének jobb felmérése érdekében. A klenbuterolt és a szalbutamolt légzőszervi zavarok miatt felíró orvosoknak képesnek kell lenniük a klenbuterol/szalbutamol visszaélés jeleinek azonnali felismerésére és a segítségnyújtás lehetőségének biztosítására a gyógyszer csökkentésében.

Köszönetnyilvánítás

Ezúton szeretnénk köszönetet mondani az EMA munkatársainak az EV adatbázishoz való hozzáférésért nyújtott támogatásért.

Érdekességi nyilatkozatok

Minden szerző kijelenti, hogy nincs összeférhetetlenség. Schifano professzor azonban tagja az EMA pszichiátriai tanácsadó testületének.

A finanszírozás forrása

Ez a kutatás nem kapott külön támogatást az állami, a kereskedelmi vagy a nonprofit szektor finanszírozó ügynökségeitől.