21-hidroxiláz-hiány miatt veleszületett mellékvese-hiperpláziában szenvedő felnőtt megközelítése

Absztrakt

Az ügy

Ennek a betegnek a megkeresésekor azon gondolkodnék, hogy miként lehet a legkevesebb káros mellékhatást kiváltó glükokortikoid-pótlást alkalmazni, valamint optimalizálni reproduktív, szexuális és csont-egészségét.

szenvedő

Glükokortikoid pótlás

A klasszikus CAH kezelésében a glükokortikoidot olyan adagokban adják be, amelyek elegendőek a mellékvese androgén szekréciójának elnyomására a hipotalamusz-hipofízis-mellékvese tengely teljes elnyomása nélkül. Fiziológiai dózisokban a hidrokortizon megakadályozza a mellékvese elégtelenségét, de nem gátolja a kortikotrofin és androgén termelést. Így néha meglehetősen nehéz csökkenteni az androgénfelesleget anélkül, hogy felesleges glükokortikoidot adnának, és a betegek gyakran hiperkortizációt, androgénfelesleget vagy ezen állapotok kombinációját tapasztalják (1. ábra 1).

A CAH klinikai kezelése gyakran két nemkívánatos állapot kiegyensúlyozása: hiperandrogenizmus és hiperkortizolizmus. Ha a glükokortikoidot fiziológiás helyettesítés elérése vagy a mellékvese-elégtelenség megelőzése érdekében adják be, a felesleges mellékvese androgén marad. Ha a glükokortikoidot növelik a mellékvesék androgéntermelésének elnyomásának maximalizálása érdekében, iatrogén hypercortisolizmus lép fel.

A gyermekorvosok általánosan elfogadott véleménye szerint a hidrokortizon az első kezelési vonal, és a The Lawson Wilkins Gyermek Endokrin Társaság és az Európai Társadalom Gyermek Endokrinológiai Társasága kijelentette, hogy a gyermekek számára az optimális glükokortikoid adagolás hidrokortizon 10–15 mg/m 2 · d naponta háromszor (7). Néha azonban naponta kétszer hidrokortizont alkalmaznak (8). A hosszabb hatású glükokortikoidokat gyermekeknél általában elkerülik a növekedés lehetséges szuppressziója miatt (9), de ez további tanulmányokat igényel.

Felnőttek számára a klinikusok használhatnak hidrokortizont, prednizont, prednizolont, dexametazont vagy kezelések kombinációját. A hosszú hatású glükokortikoidok azért előnyösebbek, mert naponta egyszer vagy kétszer hatékonyak (2. ábra 2). ). Jellemzően dexametazont használok naponta egyszer, éjszaka (250–500 μg/d; a leggyakoribb dózis 375 μg/d). Azonban egy olyan glükokortikoidot, amelyet a II. Típusú placenta 11β-hidroxi-szteroid-dehidrogenáz (hidrokortizon, prednizon és prednizilon) inaktivál, szexuálisan aktív nőnél kell alkalmazni, aki nem szedett orális fogamzásgátlót. A gyakorlat világszerte változó. Az Egyesült Királyságban egy 30 oktatóközpontból (14) készített felmérés során a szakemberek különféle rendeket alkalmaztak a CAH felnőttek kezelésére; a leggyakoribb a hidrokortizon, ezt követte a dexametazon, majd a prednizolon. A szakemberek 60 százaléka fordított cirkadián mintát alkalmazott a glükokortikoid adagolásakor, míg 16% -a súly vagy felület alapján dózist alkalmazott. A beteggel kapcsolatos tényezők gyakran meghatározzák az adott kezelési rendet.

A CAH-ban szenvedő betegek klinikai szempontjait felvázoló algoritmus. GC, glükokortikoid; OC, orális fogamzásgátló. 1 Előnyös a hosszú hatású glükokortikoid, de fontolóra kell venni a hidrokortizont, amely idősebb felnőtteknél a választott gyógyszer lehet, amikor a termékenység már nem kívánatos. 2 A dexametazont nem szabad szexuálisan aktív nőnél alkalmazni orális fogamzásgátló egyidejű alkalmazása nélkül. 3 A genetikai tanácsadásnak tartalmaznia kell az anyai dexametazonra vonatkozó információkat a klasszikus CAH kockázatának kitett magzatra vonatkozóan.

Ha a glükokortikoid terápiát nem klasszikus CAH esetén javallják, ugyanaz az elv érvényes; a cél a túlzott androgén tünetek hatékony szabályozása a lehető legalacsonyabb glükokortikoid dózis alkalmazásával. A kezelést azoknál a gyermekeknél javallják, akiknél a hiperandrogenizmus korai jelei vannak és a csontváz kora gyorsan előrehalad, valamint virilizálódó nőknél (7). A felnőtt férfiak nem igényelnek kezelést, a felnőtt nők pedig gyakran orális fogamzásgátlóval és antiandrogénnel kezelhetők (13) (2. ábra 2). ). A nem mellékvese-pihenés kockázata nem klasszikus CAH-ban szenvedő betegeknél ismeretlen, de azt gondolják, hogy meglehetősen alacsony, és a mellékvese-pihenés megelőzése nem indikáció a nem klasszikus betegek kezelésére.

Mineralokortikoidok pótlása

A fludrokortizont a klasszikus CAH betegnek adják az elektrolit és a plazma normál renin aktivitásának fenntartása érdekében. A fludrokortizon alkalmazása egyszerű virilizáló CAH-ban ajánlott, és lehetővé teszi a kezelést alacsonyabb glükokortikoid dózisokkal (7), de a nem klasszikus CAH kezelésében a fludrokortizon nem javallt. A fludrokortizon azonos napi dózisa naponta kétszer hatékonyabb, mint naponta egyszer; így az adag felosztása egyenértékű a dózis növelésével (személyes tapasztalat). Ezt figyelembe kell venni a klasszikus betegeknél. A fludrokortizonnak van némi glükokortikoid aktivitása. Kerülni kell a túlkezelést, amely magas vérnyomást eredményezhet. A sót vesztő betegek számára előnyös lehet a kiegészítő sóbevitel, ha nagyobb sóveszteség várható, például meleg időjárás vagy intenzív testmozgás esetén.

Laboratóriumi értékelés

Asztal 1

BMD-vizsgálatok összefoglalása CAH-ban szenvedő felnőtt betegeknél

StudyNo. betegek megállapításai
Jaaskelainen et al. (35)32 (30 klasszikus, 16 nő, 16–52 év)A páciens BMD Z-pontszáma alacsonyabb, mint a finn populáció átlaga (ágyéki gerinc, −0,52; P = 0,045; femoralis nyak, −0,83, P sd; az oszteoporózist T-pontszámként definiálták, mint −2,5 sd .

Ezek a tanulmányok meggyőző bizonyítékot szolgáltatnak arra vonatkozóan, hogy a CAH kezelésében a lehető legalacsonyabb glükokortikoid dózist kell alkalmazni, és az alacsonyabb dózisú és/vagy rövidebb hatású glükokortikoid elegendő lehet a középkorú és idős nőknél, amikor a termékenység helyett a csontritkulás a fő vonatkozik. Az osteoporosis profilaxist, mint például a fizikai aktivitás, valamint a kalcium- és D-vitamin-kiegészítés, fiatal korban kell végrehajtani. A kettős energiájú röntgenabszorpciós (DXA) szűrést CAH felnőtteknél kell elvégezni.

Életminőség és pszichológiai egészség

Várható, hogy a CAH-betegek normális megismeréssel és intelligenciával rendelkeznek. Egyes tanulmányok azt sugallják, hogy a mellékvese-krízisben szenvedő CAH-betegeknél fennáll a kognitív károsodás veszélye (40,41). A mellékvese-krízisek körültekintő kezelése, a hipoglikémia és az elektrolit-egyensúlyhiány kockázatának figyelembevételével, különösen újszülötteknél, megakadályozná ezt a lehetséges káros eredményt.

A méhen belüli túlzott androgéneknek való kitettség befolyásolhatja az agyat. Számos tanulmány kimutatta, hogy a CAH klasszikus nőstényeinek, különösen a sót vesztőknek, férfiakban jellemzőbb a gyermekkori játékuk és viselkedésük (42,43), és jellemzőbb a férfitípusú kognitív mintázatuk, mint az érintetlen lányoknál (44,45). Funkcionális mágneses rezonancia képalkotó vizsgálatban az érzelmi ingerekre adott válaszként az amygdala aktivációja szignifikánsan nagyobb volt a CAH nőstényekben, mint a kontroll nőstényekben a kontroll hímekhez hasonló mintázatban, ami androgén hatásra utal az érzelmi feldolgozásra (46). A vizsgálatok többségét azonban fiatalabb betegeknél végezték, és 24 CAH-nő pszichológiai vizsgálata, amely idősebb (21–71 éves) nőket is tartalmazott, nem támogatta a tartós androgén hatásokat (47).

A klasszikus CAH-nőknél több szexuális gond van, és kevésbé valószínű, hogy szexuális kapcsolatban vannak, mint a kontrollok, és a sót vesztő formában szenvedő nők általában rosszabbul működnek pszichoszexuálisan, mint azok, akik nem sót vesztenek (21,48). Bár kimutatták a viselkedés férfiasítását, a nemi identitás zavara rendkívül ritka, és nem jellemző a CAH nőre. A CAH nőstények nőnek vallják magukat, és nem fejezik ki elégedetlenségüket női nemi identitásukkal (49).

Összességében kedvező életminőségről (19,50) és jó pszichés egészségről (51) számoltak be CAH-betegeknél. Egy 45 CAH-n végzett vizsgálat kimutatta az életkorhoz és az oktatáshoz illeszkedő kontrollokhoz hasonló magas életminőséget (50). A CAH-betegek azonban gyakrabban egyedülállók voltak (66,7 vs. 47,8%), kevésbé szexuálisan aktívak, negatívabb testképet mutattak, és több negatív önképük volt az önbizalom, a társasági élet és a társadalmi elfogadás szempontjából. E megállapítások ellenére a jó fizikai funkció, az aktív megküzdési mechanizmus és az élettel való magas globális elégedettség általában magas életminőséget eredményezett. Hasonlóképpen, egy 72 nő és 42 CAH-ban szenvedő férfi (3–31 éves kor) és 113 érintetlen rokon vizsgálatában nem volt szignifikáns különbség a CAH nőstény és az érintetlen nő között a pszichés egészségi állapot egyik mércéjében sem (51). A pszichológiai alkalmazkodás nem volt szignifikánsan összefüggésben a genitális virilizációval vagy az életkorral a genitális műtét során.

Az életminőség általában magában foglalja a fizikai és pszichológiai állapot, a társas kapcsolatok és a funkcionális képesség értékelését. A klasszikus CAH-ban szenvedő fiatal felnőttre jellemző páciensünk kiváló fizikai állapotban van, magas funkcionális képességgel. A negatív testkép veszélyeztetett, és elkerülheti a szexuális kapcsolatokat. Várhatóan azonban kitűnő életminőségű lesz.

Egyéb metabolikus hatások

A klasszikus CAH-betegek adrenomedulláris károsodással rendelkeznek (52). Az intraadrenalis kortizol szükséges az epinefrin normális szekréciójához és a mellékvesék normális fejlődéséhez. Egy 38 klasszikus CAH-gyermek (52) vizsgálatában az adrenalin és a metanephrin koncentrációja 40–80% -kal alacsonyabb volt, mint a kontrolloké. Három sót vesztett CAH-betegben, akik kétoldalú adrenalectomián estek át, a mellékvese medulla rosszul alakult ki. Az adrenalin-hiány klinikai következményeit nem ismerjük jól. A kortizol és az adrenalin hiányának kombinációja azonban a betegeket a betegség vagy a hosszan tartó éhgyomri hipoglikémia kockázatának teszi ki. A testmozgás a mellékvese velőjének erőteljes ingere, és a CAH betegek adrenomedulláris tartalékának vizsgálata standardizált testgyakorlási paradigmák alkalmazásával kimutatta az epinefrin válasz károsodását, ami hibás glükóz, inzulin és leptin szabályozást eredményezett (53,54,55). Az adrenomedulláris funkciót nem vizsgálták nem klasszikus CAH-ban.

Az elhízás gyakori a CAH-ban szenvedő betegeknél, és a normálisan növekvő CAH-gyerekek kimutatták, hogy egész gyermekkorukban növelik a BMI-t (56). Úgy találták, hogy az inzulinérzékenység alacsonyabb mind a klasszikus, mind a nem klasszikus CAH-ban szenvedő betegeknél, összehasonlítva a BMI-hez illesztett kontrollokkal (57,58). Hyperleptinaemiát is leírtak (54,57). A régóta fennálló adrenomedulláris hipofunkció szerepet játszhat, mivel a katekolaminok gátolják az inzulin és a leptin szekrécióját (52,57). Egy nemrégiben végzett tanulmány 19 klasszikus CAH felnőtt (28,5 ± 3,5 év) felnőtteknél csökkent inzulinérzékenységet, valamint a korai artériás megbetegedések, egy fontos kardiovaszkuláris rizikófaktor bizonyítékát találta (59). A főbb artériák Doppler-vizsgálata az intima-media vastagságának növekedését mutatta a klasszikus CAH-betegeknél az életkor, a nem és a BMI-hez illeszkedő kontrollokhoz képest. A hosszú távú kardiovaszkuláris kockázatok további tanulmányozásra szorulnak.

Viták és megválaszolatlan kérdések

Visszatérve a Beteghez

3 hónap múlva átértékelik. Orális fogamzásgátlót adnak a rendszerbe, ha a szabálytalan menstruáció folytatódik, vagy ha a közeljövőben valószínűleg fogamzásgátlásra van szükség. Ha jól teljesít az új kezelési rendje mellett, akkor 6 havonta további nyomon követésre kerül sor.

A CAH-val kapcsolatos oktatás minden találkozás alkalmával biztosított lesz. Felülvizsgálják a betegségek kezelését és a hidrokortizon stressz dózisainak megfelelő alkalmazását. Minden klasszikus CAH-ban szenvedő és nem klasszikus betegnek, akit glükokortikoiddal kezelnek, viselnie kell a mellékvese elégtelenségét megállapító orvosi azonosítót. A betegeket fel kell utasítani arra, hogy a szokásos glükokortikoid-kezelés mellett láz, gyomor-bélrendszeri betegségek és jelentős traumák esetén vegyenek be további hidrokortizon-adagokat. Rendelkezésre kell állnia az im-hidrokortizon sürgősségi ellátásának, és a felnőtt betegeket meg kell tanítani az önadagolásra. A hosszú ideig tartó böjtöt betegségektől el kell kerülni a hipoglikémia potenciális kockázata miatt, különösen gyermekeknél. Az extra glükokortikoid nem javallt mentális stressz vagy sport esetén, de a betegnek nem szabad böjtölnie intenzív vagy tartós testmozgás előtt.

Következtetések

A méh és az élet során a hormonális egyensúlyhiány a CAH többféle klinikai kihívásához vezet, beleértve az újszülött kétértelmű nemi szerveit, a gyermekkori növekedés és a pubertás fejlődésének kezelését, a hipoglikémiás mellékvese-kríziseket, a családok és felnőtt betegek genetikai tanácsadását, a termékenység optimalizálását, az osteoporosis megelőzését és kezelését., és biztosítja a kiváló életminőséget. A Lawson Wilkins Gyermek Endokrin Társaság és az Európai Gyermekgyógyászati ​​Endokrinológiai Társaság konszenzusos nyilatkozata és a kezeléssel kapcsolatos egyéb közzétett ajánlások többnyire klinikai tapasztalatokon és retrospektív jelentéseken alapulnak. Véletlenszerű, prospektív klinikai vizsgálatokra van szükség új kezelési megközelítések kidolgozásához és a megoldatlan klinikai problémák további kezeléséhez. A CAH-ban szenvedő betegek hosszú élettartammal rendelkeznek. Ezért olyan jövőbeni vizsgálatokra van szükség, amelyek a CAH kezelésének felnőttkori és hosszú távú következményeire összpontosítanak.

Lábjegyzetek

A D.P.M 2007–2008 folyamán kapott kutatási forrásokat a Phoqus Pharmaceuticals, Ltd.-től. az amerikai közegészségügyi szolgálat megbízott tisztje.

Rövidítések: BMD, Csont ásványi sűrűség; BMI, testtömeg-index; CAH, veleszületett mellékvese hiperplázia; DXA, kettős energiájú röntgenabszorpciós módszer.