52 hetes kísérleti tanulmány az exenatid testtömegre gyakorolt ​​hatásáról hipotalamusz elhízásban szenvedő betegeknél

Gyermek endokrinológiai osztály, Vanderbilt Egyetem, Nashville, Tennessee, USA

Orvostudományi Kar, Vanderbilt Egyetem, Nashville, Tennessee, USA

Gyermek endokrinológiai osztály, Vanderbilt Egyetem, Nashville, Tennessee, USA

Gyermek endokrinológiai osztály, Vanderbilt Egyetem, Nashville, Tennessee, USA

Orvostudományi Kar, Vanderbilt Egyetem, Nashville, Tennessee, USA

Gyermek endokrinológiai osztály, Vanderbilt Egyetem, Nashville, Tennessee, USA

Finanszírozó ügynökségek:: Ezt a tanulmányt a KL2TR000446 és az UL1TR00445 számú CTSA-díj támogatta a Translational Sciences Előrehaladásának Országos Központja és az Országos Cukorbetegség, Emésztőrendszer és Vese Betegségek Intézete (AHS) az NIH K23DK101689 számú támogatásával. További támogatást nyújtott a Vanderbilt Doctor Scientist Development Program (AHS). A vizsgálati gyógyszert egy nyomozó által kezdeményezett támogatás nyújtotta az AstraZeneca (AHS) részéről. A vizsgálatokat a VUMC Hormone Assay and Analytical Services Core végezte, amelyet az NIH DK059637 és DK020593 támogatások támogatnak. A kézirat tartalma kizárólag a szerzők felelőssége, és nem feltétlenül képviseli az NIH hivatalos nézeteit.

Közzétételek:: Az AHS a hipotalamusz sérüléssel összefüggő elhízási tanácsadó testületében dolgozik a Zafgen, Inc. számára. A többi szerző nem jelentett összeférhetetlenséget.

Szerző hozzájárulások:: Az AHS megtervezte és elvégezte a vizsgálatot, elemezte az adatokat és megírta a kéziratot. A JPL megtervezte a tanulmányt és áttekintette a kéziratot. Az MSB elemezte az aktigráfiai adatokat és áttekintette a kéziratot.

Klinikai vizsgálatok regisztrációja:: ClinicalTrials.gov azonosító NCT01484873.

Absztrakt

Célkitűzés

A hipotalamusz elhízás (HO) a hipotalamusz daganatok gyakori szövődménye, és hatékony terápiák hiányoznak. A kísérleti vizsgálat célja a testtömeg változásának vizsgálata volt az exenatid-kezelés előtt és alatt.

Mód

Ez egy prospektív, nyílt, 52 hetes kísérleti vizsgálat volt az exenatid (10 mcg naponta) HO-val rendelkező felnőtteknél. Tíz beteg vett részt, és nyolc befejezte a vizsgálatot. A vizsgálati intézkedések között szerepelt a közvetett kalorimetria, a testösszetétel, a svédasztalos étkezés, az étrend visszahívása, az aktigráfia és a hormonvizsgálatok.

Eredmények

A résztvevők elhízása 137,2 ± 37,6 kg volt. Az exenatid terápiát jól tolerálták. A súlyváltozás az exenatid terápiával nem volt szignifikáns (−1,4 ± 4,3 kg [95% CI −4,9–2,2], P = 0,40), de nyolc teljesítőből hat fogyott (−6,2–0,2 kg). A résztvevők jelentősen alacsonyabb bevitelről számoltak be a táplálék visszahívása során a kezelés során, mint a kiindulási értéknél (7837,8 ± 2796,6 vs. 6258,4 ± 1970,7 kJ [95% CI −2915,8 - −242,6]., P = 0,027), de a svédasztalos étkezés során nem változott a bevitel.

Következtetések

Jelentős súlycsökkenést nem figyeltek meg exenatiddal kezelt HO-ban szenvedő betegeknél, de a befejezők 75% -ának volt stabil vagy csökkenő súlya. További vizsgálatokra van szükség a fogyás hatékonyságának értékeléséhez HO-ban szenvedő betegeknél.

Bevezetés

A hipotalamusz elhízás (HO) a hipotalamusz régióban, leggyakrabban craniopharyngiomákban szenvedő daganatokkal rendelkező betegek akár 60% -ánál fordul elő. A kitűnő teljes túlélési arány ellenére a craniopharyngioma betegek ötször magasabbak a teljes halálozási arányban és háromszor nagyobb kardiovaszkuláris mortalitási arányban, mint az általános populáció (1). Azoknál a túlélőknél, akiknél elhízás alakul ki, nagyobb a morbiditás és a halálozás, mint a normál testsúlyú túlélőknél (2) .

A HO-t csökkent energiafelhasználás, inzulinrezisztencia és leptinrezisztencia jellemzi, bár a megnövekedett energiafogyasztás nem következetes megállapítás (3-7). A HO kezelése korlátozott, és a sikeres megelőzés és kezelés elengedhetetlen a kapcsolódó morbiditás és mortalitás csökkentéséhez. Az exenatid (Byetta®) egy GLP ‐ 1 receptor agonista (GLP1RA), amelyet 2-es típusú cukorbetegség (T2D) kezelésére engedélyeztek. A GLP1RA-k javítják az inzulinérzékenységet, lassítják a gyomor kiürülését és növelik a jóllakottságot, ami átlagosan 4,4 kg tartós fogyást eredményez (8). A GLP1RA növelheti az energiafelhasználást is (9–11). Vannak esetek a sikeres fogyásról a GLP1RA-val történő kezelés után HO-ban szenvedő betegeknél, de nincsenek prospektív kísérleti vizsgálatok (12–14). Ennek a klinikai vizsgálatnak a célja a testtömeg változásának vizsgálata volt az exenatid-kezelés előtt és alatt.

Mód

Résztvevők

A résztvevők 18–40 évesek voltak, a hipotalamusz elváltozása anamnézisben volt> 6 hónappal a kezelés után és a BMI> 30 kg/m 2. Valamennyi tanulmányt a Vanderbilt Egyetem Intézményi Felülvizsgálati Testülete hagyta jóvá. A beiratkozás előtt minden résztvevő tájékozott beleegyezést kapott. A részletes beiratkozási információkat a Támogató információk tartalmazzák.

kísérleti eljárás

Átfogó értékelés történt a 0–2. Héten (kiindulás) és az 50–52. Héten (a kezelés alatt). A kéthetes kiindulási értékelést követően a résztvevők 50 hétig naponta kétszer szubkután exenatidot kaptak. Az exenatidot 5 mcg/dózisban kezdték meg, és 8 hét után (10-es vizsgálati hét) 10 mcg/dózisra emelték, kivéve, ha a betegnél tartósan hányinger/hányás volt. Monitoring látogatások a 6., 10., 14., 22., 30. és 38. vizsgálati héten történtek. A részletes vizsgálati eljárásokat a kiegészítő információk tartalmazzák.

Statisztikai analízis

A folyamatos változókat átlag ± SD-ként fejeztük ki. Az elsődleges végpont a testtömeg változása volt az idő múlásával, a párosítással értékelve t teszt. A statisztikai elemzést az SPSS 22. verziójával végeztük.

Ehhez a kísérleti tanulmányhoz becsülték, hogy hét alany elegendő lenne 80% -os teljesítmény eléréséhez az 5,7 kg-os súlyváltozás különbségének észlelésére, feltételezve, hogy a szórás 4,5 kg. Az exenatiddal végzett korábbi vizsgálatok alapján 30% -os lemorzsolódást feltételeztünk és 10 alanyot vettünk fel.

Eredmények

Beiratkozás és nemkívánatos események

Tíz alany vett részt a vizsgálatban. Valamennyi beteg panhypopituitarismus (≥2 hormonhiány) kezelés alatt állt. Az alapjellemzőket az 1. táblázat részletezi.

Életkor (év) 27,5 ± 7,8
Verseny (% fehér) 100
Neme, nő) 70
BMI (kg/m 2) 47,5 ± 10,8
Testzsír (%) 50,6 ± 5,3
Hemoglobin A1C (%) 5,4 ± 0,5
HOMA 5,94 ± 3,55
QUICKI 0,30 ± 0,24
Hypothalamicus sérülés Craniopharyngioma (n = 6)
Asztrocitoma (n = 1)
Egyéb hipofízis/hipotalamusz tumor (n = 3)
Évek a diagnózis óta 11 ± 9,5
Gyermekkori kezdet (%) 60
Hormonhiányok Központi hypothyreosis (n = 10)
Gonadotropin-hiány (n = 9)
Növekedési hormon hiány (n = 5)
Diabetes insipidus (n = 7)
Mellékvese-elégtelenség (n = 7)
  • Az eredményeket átlag ± SD-ként mutatjuk be. Valamennyi betegnél stabil volt a hormonhiány kezelése, kivéve egy kezeletlen növekedési hormonhiányos beteget. Az inzulinrezisztencia (HOMA) homeosztázis-modelljének értékelését az inzulin (mU/L) × glükóz (mg/dL)/405 (18) képlet alkalmazásával számítottuk. Az inzulinérzékenységet az éhomi éhgyomri inzulinarány kiszámításával becsültük meg kvantitatív inzulin-rezisztencia ellenőrzési index alapján (QUICKI = 1/[log inzulin (mU/L) + log glükóz (mg/dL)]).

A leggyakoribb nemkívánatos események a hányinger/hányás (7/10 alany), ízületi fájdalom (3/10 alany) és az injekció beadásának helyén fellépő reakciók (3/10 alany) voltak. Egy beteg nem nőtt a 10 mcg-os dózisig, majd visszavonult. A visszaküldött tollak vizsgálata 60% -ot mutatott magas tapadással (> 75% gyógyszerhasználat) és 24% -ot mérsékelt tapadással (50-75% gyógyszerhasználat). A gyógyszeres megfelelés nem korrelált a fogyással.

Két alany 14–22. Héten kivonult. Egy 18 éves férfi beteg (kiindulási súly 149,8 kg) a fokozott ingerlékenység és hangulatváltozások miatt kivonult. A tünetek a kezelés abbahagyása után javultak. Egy 18 éves nőbeteg (kiindulási súlya 115,3 kg) kivonult vesekő miatt (beavatkozás nélküli önfeloldás).

Kiindulási és exenatid terápia

Súly

A betegeknek kóros elhízása volt (138,3 ± 41,5 kg, 79,4–225,5 kg). Az exenatidinnal kezelt betegek átlagosan -1,4 ± 4,3 kg-ot fogytak ([95% CI −4,9–2,2], P = 0,40, n = 8). A csúcs súlycsökkenés a 22. héten volt (−3,0 kg ± 5,8, −13,2–3,8 kg). Hat beteg átlagosan 3,3 kg-ot fogyott (tartomány: -6,2 és -0,2 kg között), ami testtömegük 2,4% -ának felel meg (tartomány: -4,6% és -0,1% között). A kivonult két beteg 1,7 és 2,5 kg-ot hízott a beiratkozást követő 1 év alatt. A súly változásának időbeli mintázatát az 1. ábra mutatja. A testösszetétel adatait az 1. alátámasztó információ táblázat tartalmazza.

kísérleti

Súlyváltozás a kiindulási értékhez képest az exenatiddal kezelt nyolc betegnél (fekete, szilárd markerek és vonalak), valamint azon két betegnél, akik a 14. hét után kivonultak a vizsgálatból (szürke, nyitott markerek és vonalak).

Táplálékbevitel

A 24 órás dietetikusok által vezetett táplálék-visszahívás során a résztvevők az exenatid kezelés alatt szignifikánsan alacsonyabb energiafogyasztást jelentettek az alapszinthez képest (7837,8 ± 2796,6 vs. 6258,4 ± 1970,7 kJ [95% CI −2915,8 - −242,6]., P = 0,027). A szabad élet energiabevitelének változása szoros összefüggésben volt a testsúly változásával (R 2 = 0,70, P = 0,009). Mind a hat fogyott beteg táplálékfogyasztása csökkent (−2276,3 ± 1111,4 kJ), szemben a két hízott páciens 509,4 ± 301,8 kJ növekedésével. A büféétel étkezés fogyasztása nem változott a kezeléssel (2. táblázat). A makrotápanyagok aránya konzisztens volt és összhangban volt az étrendi ajánlásokkal (15). A gyomor ürítési ideje nem változott szignifikánsan a kezeléssel.

0. hét 50. hét P érték
Vacsora (n = 8)
Összesen kJ 4183,6 ± 1 054,4 4538,8 ± 1213,8 0,33
Szénhidrátok (%) 54,8 ± 4,7 55,7 ± 3,7 0,55
Fehérje (%) 18,1 ± 3,9 17,7 ± 3,3 0,67
Zsír (%) 27,0 ± 3,5 26,3 ± 1,8 0,58
Reggeli (n = 6)
Összesen kJ 3446,8 ± 1193,7 3515,4 ± 1207,5 0,87
Szénhidrátok (%) 48,2 ± 5,6 50,9 ± 8,8 0,62
Fehérje (%) 16,0 ± 1,8 15,1 ± 3,4 0,60
Zsír (%) 35,8 ± 4,2 34,0 ± 5,6 0,64
  • Az étkezések 5651 kJ-t tartalmaztak, és az elfogyasztott energiát a Nutrition Data System for Research (2011, Minnesotai Egyetem, Minneapolis, Minnesota) segítségével határozták meg. Az eredményeket átlag ± SD értékként adjuk meg, és P az értékeket párosítva határoztuk meg t teszt.

Energia kiadások

Műszaki probléma miatt egy páciens nem rendelkezett nyugalmi energia-kiadási (REE) adatokkal. MÉRT (n = 7) nem változtak szignifikánsan az exenatid-kezelés alatt (−157,7 ± 657,3 kJ [95% CI −766,1–450,6], P = 0,40). A várható REE% -ában szintén nem volt különbség (86,1 ± 12,2% vs. 85,4% ± 13,0%, P = 0,51).

A résztvevők 2 héten át átlagosan 11,3 érvényes napot viseltek gyorsulásmérővel. A fényaktivitás a gyorsulásmérő kopási idejének 22,4 ± 4,4% -át (kiindulási érték) és 23,3 ± 5,2% -át (kezelés) tette ki. A résztvevők napi 35,5 ± 40,8 percet töltöttek mérsékelt/erőteljes aktivitásban (kiindulási érték), szemben az exenatid terápia alatt a napi 25,9 ± 10,9 percet (P = 0,48). A kiinduláskor négy résztvevő találkozott, vagy meghaladta a 2008. évi fizikai aktivitási irányelvek az amerikaiak számára ajánlás heti 150 perc közepes aktivitásról (74,6–942 perc/hét). Az exenatid terápia során öt résztvevő teljesítette vagy meghaladta ezt az ajánlást (tartomány: 65,0-261,0 perc).

Hormonvizsgálatok

A kiindulási anyagcsere-paramétereket az 1. táblázat tartalmazza. Egyetlen anyagcsere-paraméter sem változott szignifikánsan az idők során. Az anyagcsere-paraméterek változása nem korrelált a fogyással. A zsírtömeg és a leptin között egyik időpontban sem volt szignifikáns kapcsolat.

Vita

Ez az első kísérleti vizsgálat az exenatid hatékonyságának felmérésére HO-ban szenvedő felnőttek kezelésére. A résztvevők jól tolerálták a gyógyszert. Nem figyeltünk meg szignifikáns súlyvesztést HO-ban szenvedő betegeknél az exenatid kezelés 50 hetes kezelése után, 95% -os CI -2,2 és 4,9 kg között. Nyolc beteg fejezte be a vizsgálatot, hatnak pedig stabil vagy csökkenő volt a súlya (–6,2–0,2 kg). Míg a fogyás kicsi volt, a kezeletlen betegek továbbra is híztak, és a mért súlyváltozásunk alulbecsülhet. Korábbi esettanulmányok a vártnál nagyobb, 12,6 ± 7,1 kg-os súlyvesztést mutattak 11 HO-ban szenvedő, GLP1RA-val kezelt, ≥ 6 hónapos (12-14) hónapos testsúlycsökkenés esetén. Egy kivételével minden betegnél T2D volt, míg résztvevőinket elhízással kezelték. Lehetséges, hogy a cukorbetegek jobban reagálnak az exenatidra, vagy előfordulhat publikációs torzítás, csak az irodalomban szereplő sikeres esetekről.

Úgy gondolják, hogy az exenatid fogyást okoz a táplálékbevitel csökkentése révén. A javasolt mechanizmusok közé tartozik a gyomor kiürülésének lassulása és a GLP-1 receptorok stimulálása a vagális afferenseken, az agytörzsön és a hipotalamuszon (16). Noha a hipotalamusz expresszálja a GLP-1 receptorokat, előfordulhat, hogy nem játszik kritikus szerepet a GLP-1 jelátvitelben; ezért a GLP1RA továbbra is hatékony lehet a HO beállításában. Például egy decerebrate patkány modell azt mutatta, hogy a caudalis agytörzs feldolgozása elegendő lehet a GLP-1 által közvetített táplálékbevitel csökkentésének és a késleltetett gyomorürülésnek a megőrzéséhez (17). Vizsgálatunkban, bár az exenatiddal végzett kezelés nem csökkentette az energiafogyasztást a svédasztalos étkezés során, a szabad élet energiafogyasztása jelentősen csökkent, ami összefüggésben volt a fogyással. A csökkent táplálékfogyasztásról szóló önjelentés markereként szolgálhat az exenatidra adott válaszra ebben a populációban.

A kísérleti vizsgálat korlátai közé tartozik a kis mintaméret és egy külön kontrollcsoport hiánya. Témáink fehérek voltak, többségük nő, ami korlátozhatja az általánosíthatóságot. A gyógyszerhatás egyértelműbb értékelése érdekében a kísérleti vizsgálat során nem hajtottunk végre további étrend- vagy életmód-módosításokat. Az ilyen beavatkozások hozzáadása javíthatja az exenatid fogyását, és ezt a jövőbeni vizsgálatok során figyelembe kell venni. A gyógyszerek betartása mérsékelt volt, és lehetséges, hogy a hosszú hatású GLP1RA jobb hatékonysággal bírhat. A HO egy heterogén rendellenesség, és az egyes betegek hipotalamikus károsodásának jobb megértése azonosíthatja azokat a betegeket, akiknek jobb reakciókészsége van a GLP1RA-ra. Betegeink többségénél gyermekkorban HO alakult ki, és a tartós elhízás nehezebben reagálhat a kezelésre.

Összefoglalva: az exenatiddal 50 hétig kezelt HO-ban szenvedő betegeknél csökkent az energiafogyasztás csökkenése, de nem szignifikáns súlycsökkenés. Ez ellentétben áll a korábbi esetjelentésekkel. További vizsgálatokra van szükség annak értékeléséhez, hogy a változó GLP1RA dózisok, a kezelés korai megkezdése vagy a hipotalamusz károsodásának helyén alapuló rétegződés javíthatja-e a fogyás hatékonyságát HO-ban szenvedő betegeknél.

További támogató információk a cikk online verziójában találhatók.

Kérjük, vegye figyelembe: A kiadó nem felelős a szerzők által szolgáltatott bármilyen kiegészítő információ tartalmáért vagy működéséért. Bármilyen kérdést (a hiányzó tartalom kivételével) a cikk megfelelő szerzőjéhez kell irányítani.