A biohasznosuló nemi hormonok csökkentése az étrend átfogó megváltoztatásával: a diéta és az androgének (DIANA) véletlenszerű vizsgálata

Absztrakt

A beavatkozás megkezdése előtt és végén éhomi vérmintákat és 24 órás vizeletmintákat vettünk, és -30 ° C-on tároltuk a hormonvizsgálatokhoz. Orális glükóz-tolerancia tesztet is végeztek, amely során 1, 2 és 3 vérmintát vettek 100 g glükóz bevétele után.

Figyelembe véve a hormonszint intraindividuális változását (48), becslésünk szerint a vizsgálat statisztikai ereje meghaladja a 90% -ot a fő eredményváltozók 20% -os változásának kimutatására.

Diétás beavatkozás.

Az intervenciós csoportba tartozó nőket 18 héten át hetente kétszer hívták közös étkezésre és főzőtanfolyamokra. Az étlap minden alkalommal más volt, de főleg a mediterrán vegetáriánus és makrobiotikus receptek alapján készült. A felhasznált ételeket a függelék ismerteti. Javasoltuk, hogy ugyanazokat az ételeket fogyasszák naponta otthon, de nem írtunk fel menüket. Írtunk azonban írásos utasításokat, amelyek jelezték, hogy a húst, a tojást és a tejtermékeket hogyan lehet helyettesíteni növényi esszenciális aminosavakkal, vitaminokkal és ásványi anyagokkal; javasolta, hogy a húst, a tojást és a tejtermékeket ne fogyasszák hetente többször; sürgette a finomított szénhidrátok (szacharóz, fehér kenyér, finomított liszt) fogyasztásának csökkentését, a teljes kiőrlésű gabonatermékek helyettesítését, gyümölcs vagy erjesztett gabona felhasználásával edulcoránsként; és ajánlott főzni kevés hozzáadott zsírral és sóval.

Arra is ösztönözték a nőket, hogy minden nap fogyasszanak legalább egy adag szójaterméket (szójatej, miso leves, tofu, tempeh vagy szójabab), mérsékelten ízesítsék finomítatlan olívaolajjal és különféle magvakkal, de nem tejzsírokkal. halat és tengeri moszatot fogyasztani.

Minden héten minden nő kapott egy 1 kg-os kenyeret teljes kiőrlésű lisztből és 8% lenmagot (félig egész magot és félig őröltet), alkalmanként zabbal vagy rozssal keverve, valamint egy ingyenes csomagot egyéb ajánlott termékekkel, amelyek: nem az észak-olasz étrend normális része.

A vizsgálat első hónapjában a résztvevőket arra kérték, hogy fokozatosan változtassák meg szokásaikat a bél túlzott erjedése miatti mellékhatások megelőzése érdekében. A diéta ad libitum volt, és nem adtak tanácsot a teljes táplálékfogyasztás csökkentésére vagy a kalóriák számolására.

Az étrendi bevitel és az antropometriai mérések értékelése.

A randomizálás előtt az összes nő elkészítette az EPIC számára kidolgozott élelmiszer-gyakorisági kérdőívet (49). A vizsgálat során az étrendi ajánlások betartását 24 órás étkezési gyakorisági naplók követték nyomon, amelyeket az intervenciós csoport 24-szer, a kontroll-nők pedig 10-szer töltöttek ki. A vizsgálat 4. hónapjában az összes nőt megkérdezték, és felkérték őket, hogy idézzenek fel mindent, amit az előző 24 órában ettek, beleértve a mennyiségeket is. Az adatokat a számítógépes EPIC 24 órás étrendi visszahívási rendszerrel (50) gyűjtöttük össze, amelyet azután a két csoport tápanyag- és energiafogyasztásának becslésére használtunk. A rendszer az olasz élelmiszer-összetételi adatbázist (51) használja, amely számos makrobiotikus receptben használt ételt is tartalmaz. Az intervenciós és kontrollcsoportok átlagos izoflavonoidok és lignánok fogyasztását az élelmiszerek fitoösztrogén-tartalmára vonatkozó rendelkezésre álló adatbázisokból (23, 24, 25, 26, 52, 53) és az élelmiszer-gyakorisági naplókból becsültük, standard adagméretekként az interjúkból származik.

A vizsgálat elején és végén megmértük a magasságot, a súlyt, a derékbőséget (természetes deréknál, ha egyértelműen meghatározható, vagy az alsó borda és a csípőcsík címere között félúton), valamint a csípő kerületét (az ágyéknál).

Laboratóriumi elemzések.

A keringő hormonokat kereskedelmi készletekkel mértük: RIA készletek az ORION Diagnostic-tól (Turku, Finnország) tesztoszteronra és ösztradiolra; IRMA készletek a Farmostól (Oulunsalo, Finnország) a nemi hormonokat megkötő globulinhoz; és az ABBOTT (Abbott Park, IL) MEIA készletei inzulinhoz. A vizsgálaton belüli és a vizsgálaton belüli variáció együtthatói nyolc ismétlésben 4,2, illetve 12,5% voltak, ha a tesztoszteron értéke 0,420 ng/ml; 5,2 és 11,1% 10 pg/ml ösztradiol-koncentráció esetén; 3,5 és 6,7% a nemi hormont kötő globulin értéke 34,0 nmol/liter; valamint 2,5 és 4,6% 14,2 μIU/ml inzulinérték esetén. Inzulin esetében a mintákat a begyűjtéstől számított 2 héten belül elemezték. A vizsgálatok közötti variabilitás hatásainak csökkentése érdekében a nemi hormonokat megkötő globulin, tesztoszteron és ösztradiol esetében ugyanazon nő kiindulási és végső szérummintáit elemeztük ugyanabban a tételben. Korábban kimutattuk, hogy az ösztradiol és a tesztoszteron is stabil az alacsony hőmérsékleten tartósított szérumban (47) .

A vizelet daidzeint és annak metabolitját gázkromatográfiával mértük szilárd fázisú extrakció és nagy teljesítményű folyadékkromatográfiás tisztítás után. A variációs együtthatók 7,5% voltak alacsony (14 ng/ml) és 10,7% magas (9982 ng/ml) daidzein koncentrációk esetén, 4,0% alacsony (80 ng/ml) és 2,9% magas (10 500 ng/ml) esetén ekvol koncentráció. Az összes vér- és vizeletmintát vakon vizsgáltuk az intervenció-kontroll állapot szempontjából.

Megfelelés és a statisztikai elemzésből kizárt alanyok.

Az intervenciós csoport 52 nője közül ötven követte az egész diétás programot. Két nő csak a program felét követte, de az összes elemzésbe bevonták őket. Csak öt nő hiányzott több mint ötször a 36 óráról és a közös étkezésekről. A vizelet daidzein és ekvol szintjét használtuk a szójafogyasztás betartásának indikátoraként. Két nőt az intervenciós csoportból és egy nőt a kontrollcsoportból kizártunk, mert hormonális gyógyszereket kaptak a vizsgálati időszak alatt. Két másik nőt kizártak a kontrollcsoportból, mert nem vettek részt a záróvizsgán. Összesen 99 nőt elemeztek: 50-et az intervenciós csoportban és 49 kontrollt. Ezek közül négynek (kettőnek az intervenciós csoportban és két kontrollnak) hiányzott az éhomi inzulinértéke, ötnek (egynek a beavatkozásban és négynek a kontrollcsoportban) hiányzott az orális glükóz toleranciája.

Statisztikai módszerek.

Eredmények

Az intervenciós és kontroll nők átlagos energia- és tápanyag-bevitele a vizsgálat megkezdése előtt és vége felé becsülve

Becsléseink szerint az intervenciós csoportba tartozó nők átlagosan napi ~ 38–45 mg izoflavonoidot fogyasztottak. A lignánok becsült átlagos napi bevitele bizonytalanabb (9–32 mg), mivel az élelmiszerekben a kémiai vizsgálati módszerek között nagy ellentmondások vannak (24, 25). A kontrollok megfelelő becslései azonban jóval alacsonyabbak voltak (kb. 2 mg/nap izoflavonoidok és 1 mg/nap lignánok). Az intervenciós csoport magas izoflavonban gazdag táplálék-bevitelét a daidzein és metabolitja ekvol mennyiségének 24 órás vizeletmintákkal történő vizsgálata igazolta a vizsgálati időszak vége felé. Az átlagos kumulatív kiválasztás 5,32 mg/24 óra volt az intervenciós csoportban (tartomány: 0,02–10,18), szemben a 0,17 mg/24 óra a kontrollokkal (tartomány: 0,01–1,09). A kontroll csoportban csak egy nőnek voltak 1 mg/24 óra feletti értékei, és 29 értéke 0,1 mg/24 óra alatt volt; az intervenciós csoportban kilenc nő értéke 1 mg/24 óra alatt, és csak három 0,1 mg/24 óra alatt volt, beleértve a két nőt, akik nem fejezték be a beavatkozást.

Az antropometriai változók átlagértékei az intervencióban és a kontroll nőknél az étrendi beavatkozás előtt és után

A többváltozós ANOVA segítségével statisztikailag szignifikáns változást találtunk (P ⇓. A kontrollcsoportban a nemi hormonkötő globulinban (+ 3,6%), a tesztoszteronban (−7,1%) és az ösztradiolban (−5,5%) is kismértékű változás következett be. A nemi hormonkötő globulin és a tesztoszteron szintjének változásai szignifikánsan nagyobbak voltak az intervencióban, mint a kontroll csoportban (P ⇓). Az éhomi glikémia és az inzulingörbe alatti teljes terület a glükóz tolerancia teszt szintén szignifikánsan csökkent az intervenciós csoportban a kontrollokkal összehasonlítva (P = 0,0260, illetve P = 0,0404); az éhomi inzulin változása azonban nem volt szignifikáns (3. táblázat) ⇓ .

A hormonális változók átlagértékei az intervencióban és a nők kontrollálása az étrendi beavatkozás előtt és után

A résztvevő nők megoszlása a tesztoszteron változása szerint: SHBG arány a kiindulási értéktől az étrendi beavatkozás végéig

Az otthoni fogyasztásra ajánlott ételek, amelyeket a DIANA vizsgálatban az intervenciós csoport közös ételeinek elkészítéséhez használtak

Megadják a 36 étkezés/lecke feletti összesített fogyasztást is (g/nő).

A kiindulási értéknél a testtömeg-index szorosan korrelált a szérum ösztradiol szintjével (Spearman-féle korrelációs együttható r, 0,60) és negatívan a nemi hormonkötő globulin szinttel (r, −0,53), de nem a tesztoszteron szinttel (r, 0,19). Az intervenciós csoportban a testsúly változásai szignifikánsan korreláltak a nemi hormont kötő globulin (r, −0,33) szérumszintjének változásával, de nem az inzulin (r, 0,20), a tesztoszteron (r, 0,19) szintjének változásával, és ösztradiol (r, 0,09). A tesztoszteron: a nemi hormonokat megkötő globulin aránya jelentősen csökkent azoknál a nőknél, akik több mint 4,5 kg testsúlyt vesztettek, de csökkentek azoknál a nőknél is, akik kevesebb mint 3 kg-ot vesztettek (4. táblázat) ⇓. A súlyváltozásokra történő kiigazítás után azonban az intervencióban és a kontrollcsoportban a hormonális szint változásai közötti különbségek nem voltak statisztikailag szignifikánsabbak (3. táblázat) ⇓, ami arra utal, hogy az étrendi beavatkozás hormonális hatásai nagymértékben közvetíthetők a testsúly. Azoknál a nőknél, akiknél kezdetben magas volt a tesztoszteronszint, az étrendi beavatkozás nagyobb mértékben csökkentette a tesztoszteronszintet, mint a kezdetben alacsony szinttel rendelkező nőknél, de az interakció nem volt szignifikáns (P = 0,0849).

Vita

Jelentős és kedvező változásokat figyeltünk meg az emlőrák kockázatának hormonális mutatóiban Észak-Olaszországban élő posztmenopauzás nők csoportjában, kezdetben magas tesztoszteronszinttel a szérumban, aki 4,5 hónapig radikálisan módosított összetételű ad libitum étrendet követett. A fő eredmények az voltak, hogy a szérum nemi hormonhoz kötődő globulin szintje megemelkedett, a szérum tesztoszteron és ösztradiol szintje csökkent. Csökkent testtömeg, csökkent orális glükóz inzulinémiás válasz, csökkent éhomi glükóz és koleszterin szintet is találtunk: mindezeket a változásokat a tanulmányi hipotézis várta. Kisebb változásokat figyeltek meg ugyanabban az irányban a kontrollcsoportban lévő nők körében is, akik vakok voltak a tanulmány étrendi stratégiájával szemben, de kissé megváltoztathatták étrendjüket a nyilvánosan elérhető rákmegelőzési irányelvek alapján.

Ezek az eredmények arra utalnak, hogy az ebben a tanulmányban alkalmazott többtényezős étrendi beavatkozás hosszú távon folytatva megakadályozhatja az emlőrák kialakulását. Belső korlát azonban az, hogy a multifaktoriális beavatkozás kizárja az egyes tényezők hozzájárulását az összhatáshoz. Érdekes tehát megvizsgálni eredményeinket a publikált, többnyire nem tényleges beavatkozási vizsgálatokkal kapcsolatban.

A megfigyelt súlycsökkenés összhangban van az alacsony zsírtartalmú ad libitum diéta korábbi randomizált, kontrollált tanulmányainak eredményeivel, amelyek azt mutatták, hogy a testsúly pusztán az étrend zsírtartalmának csökkentésével csökkenthető, anélkül, hogy korlátoznánk az étel bevitelét (56, 57, 58), ami veszélyeztetné a jóllakottságot, az életminőséget és hosszú távon a megfelelését. A testtömeg 3,52 kg-os csökkenése (4,06 az étrendcsoportban, mínusz 0,54 a kontrollcsoportban) körülbelül 26 400 kcal (7,5 kcal/gramm zsírszövet) kumulatív energiahiánynak felel meg, és ennek következtében átlagosan kb. Napi 200 kcal 4,5 hónap alatt, ami jól illeszkedik a beavatkozási és a kontrollcsoport becsült energiafogyasztási különbségéhez: napi 255 (1805 - 1550) kcal, mérve a vizsgálati időszak végéhez közel, amikor a beavatkozást teljes mértékben megvalósították (1. táblázat) ⇓. Ezt a csökkent energiafogyasztást az alacsony energia-sűrűségű, nagyon jóllakott, terjedelmes ételek megnövekedett fogyasztása érte el, ami magában foglalja mind a teljes energia, mind a zsírból származó arány csökkentését. A cukrok fogyasztásának az étvágyra és a táplálékfelvételre gyakorolt hatása ellentmondásos (59), de feltételezzük, hogy a glikémiás terhelés csökkentése hozzájárulhatott a súlycsökkenéshez.

Az éjszakai böjt után a szokásos glükózterhelés kezeléséhez szükséges inzulinmennyiség csökkenése azt jelzi, hogy sikerült javítani az inzulinérzékenységet. Számos megfigyelési tanulmány kimutatta, hogy közvetlen összefüggés van egyrészt a teljes vagy a telített zsírbevitel, másrészről az inzulinrezisztencia és a glükóz intolerancia kialakulása között (42, 43, 60, 61), de korábbi beavatkozási tanulmányok csökkentették az étrendi zsírtartalmat csak gyenge vagy semmilyen hatást nem mutatott (39). Ezen vizsgálatok többségében azonban az energiafelvételt állandó szinten tartották a testtömeg fenntartása érdekében (a szénhidrátok izokalorikus helyettesítése a zsírokkal szemben), és a helyettesítő szénhidrátok viszonylag magas glikémiás indexekkel rendelkeztek, és az intervenciós időszakok rövidek voltak (1-3 hét). A jelen vizsgálatban megfigyelt inzulinérzékenység javulása tehát nemcsak a teljes zsír- és energiafogyasztás csökkenésének és az azt követő testsúlycsökkenésnek tulajdonítható (39), hanem a telítetlen zsírok megnövekedett arányának (40, 41, 42, 43) is ) és alacsonyabb a szénhidrátban gazdag ételek glikémiás indexe (44, 45, 46; 1. táblázat ⇓).

A 13 étrendi beavatkozási vizsgálat nemrégiben készült áttekintése azt sugallta, hogy az alacsony zsírtartalmú étrend (az összes kalória 10–25% -a) jelentősen csökkentheti az ösztradiol plazmakoncentrációját. Az idézett átlagértékek a menopauza előtt −7,4% (9 vizsgálat) és a menopauza után −23,0% voltak (4 tanulmány; 72. hivatkozás). Ezen tanulmányok többségében azonban a rostban gazdag ételek bevitele is jelentősen megnőtt. Hasonló szérum ösztradiolszint-csökkenést (18%) értünk el, a zsírbevitel sokkal alacsonyabb csökkentésével (az összes kalória körülbelül 37% -áról 31% -ra), de az állati zsírról a növényi zsírra, valamint a magas glikémiás zsírszintről az alacsony index szénhidrátok.

Azok a beavatkozási vizsgálatok, amelyekben bizonyos típusú élelmi rostokat (73, 74, 75, 76) vagy rostokban gazdag ételeket (77, 78) egészítettek ki, nem találtak szignifikáns növekedést a plazma nemi hormonmegkötő globulin szintben, bár a plazma ösztradiol szintje általában [ de nem mindig (75)] csökken, ez a hatás tulajdonítható a szteroid bélből történő visszaszívódásának rostgátlásának (79). A búzarost-kiegészítésnek a plazma nemi hormonmegkötő globulinra gyakorolt hatásának hiánya összhangban áll az egyszálas típusú kiegészítők étkezés utáni és éhomi plazma inzulinszintjeire gyakorolt hatásának hiányával (80), ellentétben a teljes kiőrlésű ételekkel (81) . A jelen tanulmányban a nőket arra kérték, hogy támaszkodjanak az ajánlott ételekre, és kerüljék a rostokat vagy más kiegészítőket.

Ebben a tanulmányban az étrendi beavatkozásnak a hormonális szintre gyakorolt hatása egyértelműbb volt, mint a korábbi, egyetlen faktoros beavatkozást, például a teljes zsírbevitel csökkentését vagy gabona rostokkal, szójafehérjével vagy lenmaggal történő kiegészítést tartalmazó kísérletek hatása. Javasoljuk, hogy ezek a kedvező változások annak az átfogó táplálkozási stratégiának a kumulatív hatásainak tulajdoníthatók, amely egyesíti az alacsonyabb összzsírbevitelt, a telített zsírsavak alacsonyabb arányát és a magas glikémiás indexű ételek alacsonyabb fogyasztását az étkezési rostok fokozott bevitelével. gabonafélék, hüvelyesek és zöldségek, valamint a különféle élelmiszer-forrásokból származó különféle fitoösztrogének nagy kumulatív dózisa. Az ebben a tanulmányban elért nagyon magas megfelelés azonban körülbelül 150 órányi tanítási és tanácsadási időt igényelt 4,5 hónap alatt, ami nem valósítható meg nagyszabású közegészségügyi beavatkozási programokban, és hosszú távon nem biztos, hogy fenntartható. További vizsgálatokra van szükség a hosszú távú étrendi változások sikeres stratégiájának kidolgozásához az általános népesség körében.

Köszönetnyilvánítás

Köszönetet mondunk az Associazione Attivecomeprima személyzetének, ahol a terepmunkát elvégezték. Köszönetet mondunk A. Burrone-nak, S. Gastaldinak, C. Gazzolának és Dr. A. Ricciuti-nak, akik mind segítettek a projekt logisztikai szervezésében; E. Biganzoli, Dr. S. Catania és A. V. Ciardullo, G. Ciullo, R. Legnani, C. Guglielmo és Dr. E. Portalupi és P. Rubba, akik tanácsot adtak nekünk a kutatási protokoll kapcsán; M. Miginiac és S. Oldani, akik segítettek a statisztikai elemzésben; Dr. T. Campa és V. Cioffi, R. Fissi, Dr. G. Iannuzzo, J. Karlson, M. Larossa, Maffei F., Dr. A. Magni és S. Sieri, akik a terepmunkát végezték; A. Cavalleri, Dr. A. Mastroianni, G. J. Minuit, S. Rinaldi és E. Venturelli, akik a laboratóriumi munkát végezték; és D. Ward, aki ellenőrizte az angolokat. Köszönetet mondunk C. Berta, L. Bragalini, O. Bolzoni, M. Cabras, D. Corbari, G. Ferrante, S. Lovati, E. Roggero, R. Suergiu és az összes résztvevő nő számára.

Lábjegyzetek

A cikk megjelenésének költségeit részben az oldaldíjak megfizetése fedezte. Ezért ezt a cikket a 18 U.S.C. Az 1734. § kizárólag ennek a ténynek a feltüntetésére.

↵ 1 Ezt a tanulmányt a CARIPLO Alapítvány, az Európai Unió Európa Rákellenes Programja és az Olasz Rákkutatási Szövetség (AIRC) támogatásával támogatták.

↵ 2 Kinek kell címezni az utánnyomás iránti kérelmeket, az Epidemiológiai Egységnél, Istituto Nazionale Tumori, Via Venezian 1, 20133, Milánó, Olaszország Telefon: 39-02-70-60-18-53 vagy 39-02-70-63-83-98; Fax: 39-02-23-90-762; E-mail: berrinoistitutotumori.mi.it

↵ 3 A használt rövidítések: DIANA, diéta és androgének; EPIC, European Prospective Investigation on Cancer and Nutrition; IRMA, immunoradiometriai vizsgálat; MEIA, mikrorészecskék enzim immunoassay.