A duodenális polipok megelőzése és kezelése familiáris adenomatous polyposisban Bél

A duodenális polipózis Spigelman szakaszai. (A) I. szakasz. (B) II. Szakasz. (C) III. Szakasz. (D) IV. Szakasz.

Több nyomozó kimutatta, hogy a nyombél polipózisa lassan előrehalad. Egy tanulmány 114 FAP-os beteget követett 51 hónapon keresztül, és megállapította a polipok progresszióját méretben (26%), számban (32%) és szövettanban (11%). 42 Ha az egyéneket hosszabb ideig követik, a nyombélpolipok előrehaladnak a Spigelman stádiumban. Heiskanen és munkatársai 5 a polipózis súlyosbodásáról számoltak be a 11 éven át követett 71 FAP-beteg 73% -ában. Az egy szakaszos progresszió medián intervalluma 4–11 év volt. Egy másik csoport a betegek 42% -ában számolt be egy stádiumváltozásról, az átlagos evolúciós idő 3,9 év egyik szakaszával. Emellett a III. Vagy IV. Stádiumú betegség kialakulásának kockázata exponenciálisan növekszik 40 éves kor után. 43

A Spigelman osztályozás összefügg a duodenális malignitás kockázatával is. A II., III. És IV. Stádiumú betegség a nyombélrák 2,3% -os, 2,4% -os és 36% -os kockázatával jár. 40

VEZETÉS

Felügyelet

Ajánlások a duodenális polipózis kezelésére családi adenomatous polyposisban, a duodenalis polyposis Spigelman stádiumához igazítva

Endoszkópos kezelés

A duodenum elváltozásainak endoszkópos kezelési lehetőségei közé tartozik a pergőkivágás, a termikus abláció, az argon plazma koaguláció és a fotodinamikai terápia (PDT). Az endoszkópos terápiáról szóló legtöbb jelentés pergőkivágást alkalmaz. A duodenális adenomák azonban gyakran lapos, nem polipoid szerkezetek, ezért ezeket nehéz eltávolítani a hagyományos pergőkivágással. Ezekben az esetekben a submucosalis sóoldat/adrenalin előzetes infúziója megkönnyítheti az eltávolítást, és csökkentheti a vérzés és a perforáció kockázatát. 40 Ezen kívül alkalmas lehet a termikus abláció, az 5, 46 argon plazma koaguláció, a 47 vagy a PDT 48–51.

A PDT egy nem termikus technika, amely egy kis teljesítményű aktiváló fény és egy fotoszenzibilizáló gyógyszer együttes hatására támaszkodik, amelyet szelektíven visszatartanak a daganatos szövetekben, minimális retencióval a környező normál szövetben. A PDT adenomákról a gyomor-bél traktusban kevés jelentést tartalmaz. Loh és munkatársai 50 sikeresen alkalmazták a PDT-t a colorectalis adenomák reszekciójára: 7/9 kezelt adenomát sikerült felszámolni. Mások a PDT-t alkalmazták a felső emésztőrendszeri daganatos elváltozások reszekciójára, de az eredmények kiábrándítóak (4. táblázat). 48, 49, 51

A duodenum neoplasztikus elváltozásainak endoszkópos kezelése

A duodenális neoplazia endoszkópos kezelését Spigelman II és III stádiumú polipózisban folytatták egyes kutatók. Ennek a megközelítésnek az előnyét azonban a duodenális polipózis felszámolásában nehéz megindokolni, de egyedi esetekben hasznos lehet. A duodenális/ampulláris polipban szenvedő FAP-betegek endoszkópos kezeléséről szóló irodalmi jelentéseket a 4. táblázat foglalja össze. Ezek a publikációk azt mutatják, hogy az endoszkópos kezelés általában nem elegendő a polipmentes duodenum garantálásához, és tele van szövődményekkel. Az endoszkóposan kezelt FAP-betegek duodenumában az adenomatózus szövet megismétlődési aránya 50% és 100% között mozog. 44, 46, 52, 53 Alacsonyabb kiújulásról Norton és 54, 55 munkatársai számoltak be, de vizsgálati populációjukban sporadikus duodenális elváltozású betegek is szerepeltek. Összefoglalva, az endoszkópos kezelés hasznosnak tűnik egyedi esetekben, de továbbra is szükséges a nyomon követés, és súlyosabb polipózisban szenvedő betegeknél gyakran műtéti beavatkozás szükséges.

Sebészet

A duodenális polipózis kezelésére alkalmazott műtéti lehetőségek magukban foglalják a helyi műtéti kezelést (duodenotomia polipektómiával és/vagy ampullectomiával), a hasnyálmirigyet és a pylorust kímélő duodenectomiát és a pancreaticoduodenectomiát. Nincsenek közzétett randomizált vizsgálatok a műtéti szelekció irányításához.

A FAP-betegek duodenális polipózisának duodenotomiával végzett helyi műtéti kezelésének publikációit az 5. táblázat foglalja össze. Ez a műtét nem bizonyult elégségesnek a polipmentes duodenum garantálásához, a legtöbb tanulmány magas recidívákról számolt be súlyos duodenalis adenomatosisban szenvedő FAP-betegeknél. 5, 52, 44, 46, 56–59 Farnell és munkatársai 60 a duodenális polipok alacsonyabb, 32% -os, illetve 43% -os megismétlődését találták az öt, illetve a 10 éves utánkövetés során. De ez a vizsgálat sporadikus duodenális polyposis eseteket is tartalmazott, és arra a következtetésre jutott, hogy a polyposis szindrómában szenvedő betegeknél a kiújulás nagyobb volt. Mindazonáltal a duodenotomia jelezhető azoknál a betegeknél, akiknek egy vagy két domináns aggasztó duodenális elváltozása van az egyébként nem érintett vagy minimálisan érintett bélben. A jövőben a kemopreventív gyógyszerek posztoperatív alkalmazása hasznos stratégia lehet.

Helyi műtéti kezelés (duodenotomia polipectomiával és/vagy ampullectomiával) duodenális neoplasztikus elváltozások esetén

Radikálisabb műtétet, klasszikus pancreaticoduodenectomia vagy pylorus vagy hasnyálmirigy-megőrző duodenectomia formájában, súlyos polipózisban (IV. Stádium), sikertelen endoszkópos vagy helyi műtéti kezelésben és karcinóma kialakulásában szenvedő betegeknél javalltak. Mások a műtét megfontolását javasolják a III. Stádiumú polipózisban szenvedő betegeknél. 44, 46, 52, 57–63 Ezekkel az eljárásokkal a polipózis alacsony visszatérési arányáról számoltak be (6. táblázat). Az eljárás konkrét megválasztása a helyi szakértelemhez és a polip bevonásának helyszínéhez kapcsolódik. Az endoszkópos retrográd cholangiopancreatograpy alkalmazását az epeutak érintettségének értékelésére ampullás elváltozásokban szenvedő betegeknél vagy laboratóriumi vizsgálati zavarokkal küzdőknél javasolták a megfelelő műtét irányítására. Végső soron e műtétek morbiditását és mortalitását össze kell mérni a duodenális adenokarcinóma kialakulásának kockázatával.

Pancreaticoduodenectomia és pylorus vagy pancreas megőrző duodenectomia duodenalis neoplasztikus elváltozások esetén

Farmakológiai kezelés

A nem szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID-k) visszafejlik a colorectalis adenómákat FAP-betegeknél. Ezen szerek értéke a duodenális polipózis regressziójában nem világos. A duodenális adenoma regressziójának vizsgálata során elsősorban szulindakot (NSAID) és szelektív COX-2 inhibitorokat alkalmaztak (7. táblázat).

Szulindakkal, celekoxibal vagy duodenális adenomák esetén refekoxibdal kezelt familiáris adenomatous polyposis betegek

Nugent és munkatársai 64 összehasonlították a sulindac (n = 12) és a placebo (n = 12) hatását a duodenális polipok számára. A polipszám öt betegnél csökkent, egynél nőtt, és öt hónap alatt változatlan volt a hat hónapos napi 400 mg szulindak kezelés után. A sulindac és a placebóval kezelt betegek közötti különbség nem volt szignifikáns, valószínűleg a statisztikai erő hiánya miatt. Ennek a kohorsznak az endoszkópos videoszalagok második értékelése azonban statisztikailag szignifikáns hatást mutatott a kicsi (~ 2 mm) duodenális polipokra, míg a nagyobb (~ 3 mm) duodenális polipok nem voltak hatással. 65 Egy másik randomizált keresztezett vizsgálat, amely a napi 300 mg szulindakot kalciummal és kalciferollal hasonlította össze, nem mutatott hatást a duodenális polipokra 15 olyan betegnél, akik hat hónapos szulindak kezelést végeztek. 66

Richard és munkatársai 67 nyolc FAP beteget kezeltek maradék kis periampulláris polipokkal 300 mg/nap sulindakkal legalább 10 hónapig. A Sulindac-ot mellékhatások miatt három betegnél abbahagyták. Félévente vagy a kezelés abbahagyása után utóellenőrzést végeztek. Egyik beteg sem mutatta a polipok regresszióját; Három betegnél nagy polipok és egy beszűrődő karcinóma alakult ki ezzel a gyógyszerrel.

Phillips és munkatársai 68 nagy statisztikai erővel végzett, randomizált, kisméretű különbségek kimutatására alkalmas vizsgálatával megvizsgálták a specifikus COX-2 inhibitor celekoxib hatását a nyombél polipszámaira és a teljes polip területére. A polipok számának 14% -os csökkenését találták hat hónapos 800 mg/nap celekoxib (n = 32) után a placebóval (n = 17) összehasonlítva, ami statisztikailag nem volt szignifikáns. Az endoszkópos videoszalagok párosított értékelése azonban szignifikáns különbséget mutatott ki (p = 0,033), bár a polip területére nem figyeltek meg hatást.

Winde és munkatársai 69 elvégezték a szulindak prospektív, kontrollált, nem randomizált, II. Fázisú dóziskereső vizsgálatát. Ezek a kutatók összehasonlították a sulindac kúpok (n = 28) és a placebo (n = 10) hatásait a végbél és a felső gasztrointesztinális adenomákon azokon a betegeknél, akiken colectomia történt. Megtalálták a rektális polipok teljes vagy részleges megfordulását, de nem gyakoroltak hatást a duodenális és papilláris adenomákra.

Egy másik specifikus COX-2 gátló, a 25 mg/nap rofekoxib és a duodenális polipok ursodeoxycholsavval (kontrollok) történő összehasonlításának előzetes adatai hatodik rofecoxib-kezelésben részesülő beteg közül kettőnél és a kontrollok egyikénél sem (n = 6) mutattak választ. Megjegyzendő, hogy mindkét válaszadó beteg III. Stádiumú betegségben szenvedett, míg a IV. 70

Esettanulmány leírta, hogy a napi 300 mg szulindak megakadályozta a súlyos duodenális polipózis megismétlődését FAP-ban szenvedő betegeknél. 71 Egy másik két beteget ismertetett, akiknél a szulindac 300–400 mg/nap kezelés normalizálta az adenomatózus ampullát és megszüntette a mérsékelt diszpláziát. 72 Ezzel szemben Waddell és munkatársai 73 két FAP-ban szenvedő betegnél nem figyelték meg a 300–400 mg/nap szulindak gyomor- és vékonybél-polipokra gyakorolt hatását. A nem szteroid gyulladáscsökkentőkkel történő kemoprevenció mellett a H2 blokkolókat is tanulmányozták. Nem találtunk szignifikáns különbséget a duodenális polip számában vagy az addukt képződésében a ranitidin és a placebo csoport között. 74.

Összefoglalva, az NSAID és más vegyületek eredményei a duodenális adenomák regressziójáról vagy megelőzéséről az FAP-ban csalódást okoznak, bár kicsi adenomák regressziója előfordulhat. 65

A nem-szteroid gyulladáscsökkentők molekuláris mechanizmusai

A duodenális polipok kemoprevenciójának/regressziójának vizsgálata FAP-ban elsősorban NSAID-okat használt. Ezeknek a szereknek a hatását COX-függőre, a COX-enzimek gátlásával közvetített és COX-függetlenekre bontják, amelyet az NSAID-k közvetlen molekuláris mechanizmusokra gyakorolt hatása okoz.

COX-függő mechanizmusok

Az NSAID-ok leginkább a COX-1 és a COX-2 gátló hatásáról ismertek, amelyek kulcsfontosságú enzimek az arachidonsav prosztaglandinokká (PG-k) történő átalakításában (5. ábra). A COX-1 expresszió a legtöbb szövetben fordul elő, míg a COX-2 növekedési faktorokra, lipopoliszacharidra, citokinekre, mitogénekre és tumor promoterekre adott válaszként expresszálódik. 75 PG részt vesz a sejtfunkciókban, például az angiogenezisben és a sejtproliferációban. Ezért a PG szintézisének gátlása megmagyarázhatja az NSAID-ok antineoplasztikus hatásainak egy részét. A COX-2 gátlásnak antiangiogén hatása is van, amit több különféle tanulmány is megerősített. A 76–78 COX-2 gátlás apoptózist is kiválthat, főként a PGE2 gátlásával, 79 és gátolhatja a rákos sejtek invazív tulajdonságait. A COX-2-t kokultúrával indukálták, és in vitro elősegítette az inváziót, amelyet NSAID-ok vagy RNS-ek gátoltak a COX-2 ellen. 80

A nem szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID-ok) cikloxigenáz (COX) függő kemopreventív mechanizmusai. PG, prosztaglandinok; AA, arachidonsav.

COX-független mechanizmusok

Számos bizonyíték támasztja alá a nem szteroid gyulladásgátlók COX-független cselekvési eszközeinek fontosságát. Először is, a nem szteroid gyulladásgátlók nagy dózisa apoptózist indukál a COX-1 vagy COX-2 hiányos 81 sejtvonalakban, másrészt a PG-k nem mentik meg ezeket a sejteket az apoptózistól. 82

Különböző COX-2 független célokat javasoltak az NSAID-ek számára (6. ábra). Úgy tűnik, hogy a β-katenin fontos célpont, mivel az indometacin és az exiszulind egyaránt csökkenti a β-katenin expresszióját a vastagbél rákos sejtjeiben. 83, 84 Az NSAID-k apoptózist indukálnak mind a membránhoz kötött, mind a mitokondriális úton. Nagy dózisú aszpirin antagonizálja a κB, 85 transzkripciós faktor nukleáris faktort, amely olyan fehérjéket kódoló antiapoptotikus gének expresszióját szabályozza, mint a TRAF, c-IAP, c-FLIP, Bcl-XL és A1. Számos tanulmány jelzi a Bcl-2 család fehérjéinek szerepét az NSAID-okra adott apoptotikus válaszban, és a membránhalál-receptor apoptotikus útja is szerepet játszhat. 86 Ezenkívül a TGF-β jelátvitel részt vesz az NSAID kemoprevencióban. 87 NSAID hatással van a sejtek tapadására 88 és a lipoxigenáz metabolizmusára, 89 amelyek csökkentik a vastagbélrák sejtjeinek invázióját, és megmagyarázhatják a kolorektális rákos sejtekben az NSAID-okra adott apoptotikus válasz egy részét. Végül úgy tűnik, hogy a peroxiszóma proliferátorral aktivált receptor (PPAR) család tagjai, a PPARδ és a PPARy, közvetlenül az NSAID-ok és a PG-k vannak megcélozva. 90–93

A nem szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID-ok) ciklo-oxigenáztól (COX) független kemoprevenciós mechanizmusai. * Olyan gének, amelyek promóterében T-sejt 4-es faktor érzékeny elem található, de az NSAID-okra adott válaszcsökkenésről nem számoltak be. ** Ellentmondó jelentések. PPAR, peroxiszóma-proliferátor-aktivált receptor; TGF-β, transzformáló növekedési faktor β; NFκB, nukleáris faktor κB; VEGF, vaszkuláris endoteliális növekedési faktor; TRAIL, tumor nekrózis faktorral összefüggő apoptózis indukáló ligandum.

Következtetések és jövőbeli irányok

A vastagbélbetegség kezelésének javulásával és a várható élettartam növekedésével a duodenális polipózis és a rosszindulatú daganat fő egészségügyi problémaként jelent meg az FAP-ban szenvedő betegeknél. Bár a legtöbb betegnél végül duodenális polipok alakulnak ki, ezek az elváltozások későbbi életkorban jelentkeznek, és kisebb a rosszindulatú elváltozás lehetősége a vastagbél polipokhoz képest. Ezenkívül a duodenális adenomák kevésbé reagálnak az NSAID-ok kemoprevenciájára, mint a vastagbél.

Jelenleg a duodenális polipózis fő kezelési lehetőségei a gyakori megfigyelés és a célzott endoszkópos kezelés, amelyet a nyombél elváltozásainak súlyossága igazít. Ezek a módok önmagukban azonban nem garantálják a polipmentes duodenumot. Súlyos betegségben szenvedő betegeknél duodenotomiára vagy duodenectomiára lehet szükség. A duodenális adenomák gyógyszeres terápiája megfelelő kezelés lenne, de a legtöbb publikált jelentés nem találja az NSAID-k vagy a COX-2 inhibitorok jelentős hatását a duodenális adenoma regressziójára.

Összegzés

▸ Az FAP-ot számtalan adenomatózus polip jellemzi a colorectumban és a colorectalis carcinoma elkerülhetetlen fejlődése általában az élet ötödik évtizedére, ha nem végeznek colectomiát.

▸ A duodenalis adenomák a FAP-betegek 30–70% -ában találhatók.

▸ A duodenális adenoma fejlődésének életkori kockázata gyakorlatilag 100%.

▸ A FAP-betegeknél a nyombélrák kialakulásának kockázata 100-330-szor nagyobb, mint az általános populációban, és az abszolút életkori kockázat körülbelül 5%.

▸ Nincs egyértelmű korreláció a genotípus-fenotípus között, bár úgy tűnik, hogy az APC gén 3-os végének mutációi (15. exon) súlyosabb duodenális megnyilvánulásokat okoznak.

▸ A felső emésztőrendszeri adenoma első szűrése 25–30 éves korban javasolt.

Bas A kiindulási endoszkópia után javasolt a duodenális polipózis szűrése a Spigelman-szakasz szerint (lásd 3. táblázat).

▸ A duodenum elváltozásának megismétlődése helyi endoszkópos vagy műtéti kivágást követően gyakori.

▸ A pancreaticoduodenectomia a Spigelman IV stádiumú duodenális polipózis megfelelő kezelési módja, és a III.

Du A duodenális adenomák kemoprevenciós/regressziós vizsgálata eredményei egyértelműek vagy kiábrándítóak.

A duodenumban az adenoma-carcinoma szekvencia során bekövetkező molekuláris változások fokozott ismerete a jövőbeni kezelési stratégiákra utalhat. A nyombél nyálkahártyája más környezeti tényezőknek van kitéve, mint a vastagbélben. Az alacsony pH és az epesavak befolyásolhatják a nyombéldaganatok növekedésének és rosszindulatú potenciáljának szabályozását. 12, 13, 38 Kevéssé ismert a potenciális molekuláris célok szerepe a kemoprevencióban, beleértve a COX-2, PPARδ, PPARγ, TGF-β II típusú receptorokat, EGF-R-t és az indukálható nitrogén-oxid-szintázt. Hatásosabb kemopreventív/regresszív kezelési sémákat eredményezhet az NSAID-k vagy a COX-2 inhibitorok kombinációja más gyógyszerekkel, például a receptor tirozin-kinázok vagy az EGF-R szelektív inhibitoraival. További tanulmányokra van szükség a duodenális adenoma fejlődésében bekövetkező molekuláris változások megértéséhez és a duodenális polyposis kemoprevenciájának és regressziójának molekuláris célpontjainak azonosításához.

Köszönetnyilvánítás

Részben a Queen Wilhelmina Alap/Holland Rákellenes Társaság, a John G Rangos, Sr Jótékonysági Alapítvány, a Clayton Alap és az NIH támogatásai 53801, 63721, 51085 és P50 CA 93–16.