A FADS2 polimorfizmusok módosítják a szoptatás gyermek IQ-ra gyakorolt ​​hatását

Gyermek- és serdülőkorúak egészségügyi központja, Bristoli Egyetem, Közösségi Orvostudományi Tanszék, Bristol, Egyesült Királyság

polimorfizmusok

Hovatartozás MRC Központ a transzlációs epidemiológia okozati analíziseihez, Bristoli Egyetem, Bristol, Egyesült Királyság

Gyermek- és serdülőkorúak egészségügyi központja, Bristoli Egyetem, Közösségi Orvostudományi Tanszék, Bristol, Egyesült Királyság

Társulás Nemzeti Egészségügyi Intézetek, Nemzeti Alkohol-visszaélések és Alkoholizmus Intézete, Bethesda, Maryland, Amerikai Egyesült Államok

Gyermek- és serdülőkorúak egészségügyi központja, Bristoli Egyetem, Közösségi Orvostudományi Tanszék, Bristol, Egyesült Királyság

  • Colin D. Steer,
  • George Davey Smith,
  • Pauline M. Emmett,
  • Joseph R. Hibbeln,
  • Jean Golding

Ábrák

Absztrakt

Háttér

A szoptatás fontos a gyermek kognitív fejlődése szempontjából. Caspi és munkatársai tanulmánya azt sugallta, hogy a FADS2 génen belüli rs174575 mérsékli ezt a hatást, így a kisebb allélben (GG genotípus) homozigóta gyerekeknek hasonló az IQ-ja, függetlenül az etetési módszertől.

Módszerek és főbb megállapítások

5934, 8 éves gyermekkel végzett vizsgálatunkban az rs174575 esetében nem találtak genetikai fő hatást IQ-val. Azonban ezzel a polimorfizmussal kölcsönhatást figyeltek meg úgy, hogy a szoptatott GG gyermekek további 5,8 ponttal [1,4, 10,1] jobban teljesítettek, mint a tápszerrel táplált társaik (p = 0,0091 interakció). Az interakciós eredményeket körülbelül 10% -kal gyengítették 7 tényező kiigazítását követően. Ez a tanulmány az rs1535, egy másik FADS2 polimorfizmust is vizsgálta az rs174575 kötési egyensúlyhiányában, a teljesítménnyel és a verbális IQ-val együtt, hasonló eredményeket találva, bár a hatás nagysága általában csökkent.

Következtetések és jelentőség

Ez a tanulmány nem ismételte Caspi és mtsai eredményeit. Vizsgálatukkal ellentétben a GG gyermekeknél mutatkozott a legnagyobb különbség az etetési módszerek között, így az anyatejjel táplált gyermekek a gyermek genotípusától függetlenül hasonlóan teljesítettek, míg a tápszerrel táplált GG gyermekek a többi tejnél rosszabbul teljesítettek. További eredmények szükségesek ezen eredmények megismétléséhez.

Idézet: Steer CD, Davey Smith G, Emmett PM, Hibbeln JR, Golding J (2010) FADS2 polimorfizmusok módosítják a szoptatás gyermek IQ-ra gyakorolt ​​hatását. PLoS ONE 5 (7): e11570. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0011570

Szerkesztő: Carlos Penha-Goncalves, Instituto Gulbenkian de Ciência, Portugália

Fogadott: 2009. december 10 .; Elfogadott: 2010. június 20 .; Közzétett: 2010. július 13

Finanszírozás: Nemzeti Óceáni és Légköri Adminisztráció és a Waterloo Alapítvány. A finanszírozóknak nem volt szerepük a tanulmányok tervezésében, adatgyűjtésben és elemzésben, a közzétételre vonatkozó döntésben vagy a kézirat elkészítésében.

Versenyző érdeklődési körök: A szerzők kijelentették, hogy nincsenek versengő érdekek.

Bevezetés

Az anyatej egyedülállóan kielégíti a csecsemő igényeit. Nemcsak ételként és italként szolgál, hanem fontos hormonokat, enzimeket és antitesteket is tartalmaz. A szoptatás rövid és hosszú távú előnyei a gyermek számára számosak, az egyik legkövetkezetesebben közölt megállapítás a kognitív fejlődésre vonatkozik [1]. Két nemrégiben készült tanulmány megállapította a szoptatás előnyeit [2], [3]. Nyolc vizsgálat metaanalízise szerint a szoptatott csecsemők csaknem 5 ponttal magasabb pontszámot értek el a standardizált intelligencia teszteken. Erősebb bizonyíték egy nemrégiben végzett randomizált, kontrollált vizsgálatból származik. A verbális IQ 7 pont feletti előnyét jelentették abban az intervenciós csoportban, ahol a szoptatást elősegítették a kontrollokkal összehasonlítva.

Ennek a jótékony hatásnak az egyik lehetséges magyarázata az etetési módszerek közötti eltérő zsírsavprofil lehet. Az anyatej arachidonsavat (AA) és dokozahexaénsavat (DHA) tartalmaz, de ezek a zsírsavak a közelmúltig a legtöbb tápszerben hiányoztak [4], [5]. Ezek közül a DHA különösen érdekes az agy sejtmembrán foszfolipidjeiben való koncentrációja miatt [5] - [7]. A sejtszintű folyékonyság fenntartása mellett a DHA döntő szerepet játszik a neurogenezisben, a neurotranszmisszióban és az oxidatív stressz elleni védelemben [7]. Állatkísérletek támasztják alá a DHA kognitív fejlődésben betöltött szerepére vonatkozó bizonyítékokat [8]; terhesség és szoptatás alatti anyai kiegészítésektől [9], bár a későbbi előnyök a megismerés bizonyos aspektusaira korlátozódhatnak, nem pedig a globális IQ-ra [10], a tápszer-kiegészítésekre, különösen koraszülötteknél [11]; és az előre kialakított DHA egyéb forrásaiból, például a halakból. Az anyai tenger gyümölcseinek terhességi fogyasztása a 6m és 9y év közötti gyermekek kedvezőbb megismerésével járt [12] - [15].

Egy nemrégiben végzett genetikai vizsgálat kölcsönhatásokat mutatott ki a szoptatás és az rs174575 polimorfizmus között a FADS2-n belül két különböző születési kohorsz esetében [23]. A kisebb allélra (G) homozigóta gyermekek hasonló IQ-val rendelkeztek, függetlenül a szoptatás állapotától, míg a C hordozók (akár homozigóta, akár heterozigóta az allél esetében) csaknem 7 pontos előnyt mutattak a szoptatásban. Ez az eredmény rugalmasnak tűnt a gén-környezet összefüggés és az intrauterin növekedés, a társadalmi osztály és az anya kognitív képessége közötti különbségek zavarására. Egy másik polimorfizmus, az rs1535 következetlen eredményeket hozott a két kohorsz között. Nem találtunk erőteljes asszociációt az anyai genotípusokkal.

Ez a vizsgálat megkísérelte megismételni ezeket az új eredményeket a szülők és gyermekek Avon Longitudinal Study (ALSPAC) kohorszának adatai felhasználásával.

Mód

Vizsgálati populáció

Az ALSPAC-ot azért hozták létre, hogy feltárják a gyermek egészségével és fejlődésével kapcsolatos környezeti, társadalmi, pszichológiai és genetikai tényezőket. 14 541 terhes nőt toborzott Bristol térségében, akiknek várható szülési dátuma 1991 áprilisa és 1992 decembere között volt. A vizsgált terület vidéki térségek, a belvárosi nélkülözés, a külvárosok és a mérsékelt méretű városok, valamint Bristol város keverékéből áll. A kohorsz nagyjából hasonló az Egyesült Királysághoz a demográfiai változók tartományát tekintve. A vizsgálatból származó 13 988 gyermek egy évesen élt [24]. A tanulmány etikai jóváhagyását az ALSPAC Jogi és Etikai Bizottsága, valamint a Southmead, Frenchay, UBHT és Weston Kutatási Etikai Bizottságok kapták meg. Írásbeli beleegyezést kaptak a résztvevők, hogy engedélyezzék az anonimizált, összekapcsolt genetikai adatok jóhiszemű tudósok általi kutatását.

Eredmény

A gyermek IQ-t körülbelül 8 évesen értékelték a WISC rövid formátumának felhasználásával [25]. Ez az intézkedés 10 altesztet foglal magában - amelyek közül 5 verbális feladatokhoz, 5 pedig teljesítményfeladatokhoz kapcsolódik. A tíz altesztből kilencet alternatív tételek felhasználásával adtak be. A kódolási altesztet, amelynek nincsenek megállási szabályai, teljes formájában kezelték. Összességében a gyermekek 1% -ánál a verbális altesztek összesített skálázott pontszáma arányos volt az egyik alteszt elmaradása miatt, míg az egyenértékű érték a teljesítménypontszámok esetében 8% volt.

FADS2 genotipizálás

A DNS-t az összes rendelkezésre álló tárolt mintából kivontuk 9656 gyermekről és 8678 anyáról. A genotipizálást a KBioscience Ltd végezte, a SNP elemzéshez a saját versenyképes allélspecifikus PCR rendszer (KASPar) felhasználásával. Az rs174575 és rs1535 kudarc aránya 6,5% és 5,2% (gyermek); 4,9% és 4,2% (anya). A duplikált minták genotipizálásának hibaaránya 0,2 volt) (HapMap 21. adatközlés, észak- vagy nyugat-európai származású utah-i lakosok, lásd az S2. Ábrát).

Környezeti tényezők

A szoptatás volt a fő környezeti változó ebben a vizsgálatban. Az anyák a szülés után egy hónappal jelentették, hogy szoptattak-e valaha ebben az időszakban. Az anya genotípusát is figyelembe vették. Bár az öröklés révén közvetlen genetikai hatással lehet az utódokra, az anyatej minőségén keresztül befolyásolhatja az utódok táplálékkal történő táplálékkal való ellátását mind uterusban, mind posztnatálisan. [5].

Statisztikai analízis

A teljes skála, a teljesítmény és a verbális IQ elemzéséhez lineáris regressziót alkalmaztunk. Annak felmérésére, hogy a genetikai asszociációk ellenálltak-e a zavaró tényezőknek, a kezdeti elemzések során kiigazítást hajtottak végre az idő előtti terhességre vonatkozóan (1. táblázat: allél frekvenciák és Hardy-Weinberg egyensúlyi tesztek FADS2 polimorfizmusokra etnikai származás szerint 1). .

Az ALSPAC-on belül az anyákat és a gyermekeket túlnyomórészt fehér −98% és 95% közé sorolták. A G allél gyakorisága etnikai csoportonként különbözött mindkét anya esetében (p 2. táblázat. Teljes körű IQ hierarchikus lineáris regressziós elemzése a gén x környezeti hatásokkal, kiigazítatlanul és kiigazítva a fehér etnikai származású, recesszív genetikai hatást feltételező gyermekek vonatkozásában.

Az IQ összefüggésben állt a szoptatás és a gyermek genotípusa közötti kölcsönhatással is. A legerősebb hatásokat az rs174575 és a teljes skála IQ esetében figyelték meg, bár hasonló hatásokat figyeltek meg az rs1535 és más IQ mérések esetében is. A GG gyermekeknél mutatkozott a legnagyobb különbség a szoptatás és az egyedüli tápszeres táplálkozás között (lásd 1. ábra). Különösen ezek a tápszerrel táplált gyermekek érték el átlagosan a legalacsonyabb pontszámot, míg szoptatott társaik hasonló eredményeket értek el, mint más C és A allélt hordozó szoptatott gyermekek (p = 0,0091 interakció rs174575 esetén és 0,031 rs1535 esetében). Ezt az interakciót úgy értelmezhetjük, hogy az rs174575 példát vesszük, mint asszociációt az IQ-val -4,3 [95% CI -8.2, −0.4; p = 0,032] pont a GG genotípus esetében a CC + CG genotípusokhoz képest tápszerrel táplált gyermekeknél, míg az anyatejjel táplált gyermekek nem mutattak összefüggést (B = 1,5 [95% CI -0,4, 3,4; p = 0,12]). Mindkét táplálékcsoportot egyesítve nem volt összefüggés a gyermek genotípusával.

Az átlagos IQ-pontszámokat az rs174575 (A) és az rs1535 (B) polimorfizmusok mindegyik genotípusára kiszámítják, olyan alcsoportok esetében, akiket a születés utáni első hónapban valaha is szoptattak (fekete sávok), és másokat nem szoptattak (szürke sávok). A szoptatási hatás mellett (p 2 = 88%, p = 0,0002), nullértékű összesített becsléssel −0,9 (95% CI −3,9, 2,0; p = 0,54). (A negatív hatás a GG gyermekek szoptatásának gyengülését tükrözi.) Az eredmények ezen eltérését számos lehetséges ok magyarázhatja.

Egy másik magyarázat magában foglalhatja a szoptatás meghatározását. A Dunedin és az E-risk vizsgálatokban az adatokat 2 vagy 3 éves korban retrospektíven gyűjtötték, és felidézhető torzításnak lehet kitéve, különösen akkor, ha ezt az etetési módszert rövid ideig alkalmazták. Ezzel szemben ez a tanulmány prospektív módon gyűjtött információkat. Meg kell jegyezni, hogy az itt jelentett szoptatott gyermekek között 20% volt, akik az első hónap során kizárólag tápszerek használatára váltottak. Ez részben magyarázza a szoptatás változó prevalenciáját a vizsgálatok során. A rövid távon szoptatott gyermekek osztályozása táplálék tápszerként ebben a vizsgálatban általában ugyanazt az eredményt adta, bár a kölcsönhatás hatása gyengült. Míg e tanulmány eredményei viszonylag robusztusak voltak a téves osztályozással szemben, más vizsgálatok érzékenyebbek lehetnek.

A harmadik magyarázat az lehet, hogy az eredmények egy része vagy az összes a véletlen eseményeket tükrözi a tanulmányon belüli variabilitás eredményeként. A genetikai asszociációs vizsgálatokból származó hamis pozitív állítások a közelmúltig voltak a normák, amelyek tükrözik a tanulmányozható asszociációk nagyon nagy számát, a várható kis hatásméreteket, a vizsgálatok alacsony erejét ezzel a háttérrel és a publikációk elfogultságát [27]. Míg az ellentétes irányú eredmények összhangban vannak ezzel a hipotézissel, szokatlan forgatókönyv, hogy a három eredmény egyike sem volt semleges. A replikáció egyértelműen elengedhetetlen [28]. E tekintetben érdekes megjegyezni, hogy a szerotonin transzporter gén egy változata és a depresszióval járó stresszes életesemények közötti kölcsönhatásról szóló kezdeti jelentést a későbbi vizsgálatok nem következetesen reprodukálták [30].

Egy nemrégiben megjelent cikk szerint a GE interakciók genetikai plaszticitást, nem pedig genetikai sebezhetőséget jelenthetnek [31]. Ez az elmélet azt sugallja, hogy egy genotípus nemcsak arra enged következtetni, hogy kiszolgáltatott a környezeti hiánynak, hanem jobban reagálhat a kedvező környezetre. Míg úgy tűnik, hogy a GG-személyek mutatják ezeket a tulajdonságokat, például ezeknek a gyermekeknek volt a legalacsonyabb az IQ-ja a nem szoptatott gyermekek körében (−4,27 [95% CI −7,89, −0,64]; p = 0,021), és a legmagasabb IQ a szoptatottak között (1,51 [−0,41, 3,43]; p = 0,12), az utóbbi eredményre vonatkozó statisztikai bizonyítékok hiánya előnyben részesítheti a diathesis – stressz keretet a plaszticitás helyett.

Ez a tanulmány hasonló hatásokat talált az rs1535 esetében is, bár az eredmények kevésbé voltak robusztusak. Caspi és mtsai. ennek a SNP-nek a két vizsgálata között következetlen eredményekről számoltak be.

A Caspi-tanulmányhoz hasonlóan nem figyeltek meg összefüggéseket az anya genotípusával. Bár az anyatej minősége az anyai genotípustól függően változik [5], ez nem tükröződött az IQ változásában 8 évnél. Ezenkívül az anya genotípusa valószínűleg befolyásolja a magzat zsírsav ellátását [5], [32]. Az ilyen hatások várhatóan a gyermekekkel táplált tápszerrel lesznek a legnyilvánvalóbbak, de egyiket sem figyelték meg.

Érdekes megjegyezni, hogy az anyai halfogyasztás terhességi tanulmányai a verbális, nem pedig a teljes skála IQ közötti legerősebb összefüggéseket mutatják [13], [33]. De ebben a tanulmányban a szoptatással szemben fordítva volt a helyzet, bár néha a különbségek marginálisak voltak. Lehetséges, hogy az expozíció eltérő időzítése befolyásolja az agy különböző fejlődési szakaszait.

Ennek a vizsgálatnak a korlátja az elfogultság kockázata volt, mivel nem kontrollálták az egyéb potenciálisan fontos tényezőket, mint például az anyai IQ [34], az anyai halfogyasztás a szoptatás alatt, valamint az omega-6 és az omega-3 zsírsavak aránya. Ezek az adatok nem álltak rendelkezésre az ALSPAC-on belül. Az anyák iskolai végzettségére vonatkozó adatok azonban rendelkezésre álltak. Ez az intézkedés valószínűleg szoros összefüggésben van az anyai IQ-val, és szorosabban kapcsolódik, mint az oktatás egyéb intézkedései, például az iskolai évek. Ezenkívül az oktatási képesítésekhez való igazodás nem változtatta meg a következtetéseket annak ellenére, hogy fontos előrejelzője volt a gyermeki IQ-nak (p 0.2) (B. rész). A két polimorfizmust, az rs1535 és az rs174575 jelöléseket dobozok mutatják. Adatforrás: HapMap 21. kiadás, CEPH adatbázis.

Köszönetnyilvánítás

Rendkívül hálásak vagyunk a családban, akik részt vettek ebben a tanulmányban, a szülésznőknek a felvételükben nyújtott segítségért, valamint az egész ALSPAC csapatnak, amely interjúztatókat, számítógépes és laboratóriumi technikusokat, irodai dolgozókat, kutatókat, önkénteseket, vezetőket, recepciósokat tartalmaz és nővérek. A brit orvosi kutatási tanács, a Wellcome Trust és a Bristoli Egyetem jelenleg alapvető támogatást nyújt az ALSPAC számára. Ez a kiadvány a szerzők munkája, Colin Steer és Jean Golding pedig garancia lesz a cikk tartalmára.

Szerző közreműködései

A kísérletek megtervezése és megtervezése: PME JG. Elemezte az adatokat: CDS. Írta az írást: CDS GDS PME JRH JG.