A fokozott máj-echogenicitás és a májenzimek rendkívüli elhízással, serdülőkorral és férfi nemmel társulnak: elemzés az APV német/osztrák/svájci elhízási nyilvántartásból

Absztrakt

Háttér

A gyermekkori elhízás gyakran társul alkoholmentes zsírmáj betegséggel (NAFLD), amely a gyermekgyógyászatban a leggyakoribb krónikus májbetegség.

Mód

Ez a több központú vizsgálat a máj echogenitását és a májenzimeket elemezte az elhízás, az életkor, a nem és a társbetegségek összefüggésében. Az adatokat 1,033 gyermek (kor: 4–18 év, testtömeg-index = BMI: 28–36 kg/m 2, 50% fiú) túlsúlyos (BMI> 90. percentilis) gyermekeinek standardizált dokumentációs szoftverrel (APV) gyűjtöttük, elhízás (BMI> 97. percentilis) vagy extrém elhízás (BMI> 99,5. percentilis) és az elhízással kapcsolatos társbetegségek, különösen a NAFLD Németország, Ausztria és Svájc 26 központjából. A májenzimeket, az aszpartát-aminotranszferázt (AST), az alanin-aminotranszferázt (ALT) és a gamma-glutamiltranszferázt (gammaGT) 2 határérték alkalmazásával értékeltük: a)> 25 U/L és b)> 50 U/L. A statisztikai elemzéshez több logisztikai regressziós modellt alkalmaztunk.

Eredmények

Összességében a betegek 44% -ánál fokozott a máj echogenitása. A 25 U/L>> 25 U/L májenzimek 64% -nál, és> 50 U/L 17% -nál voltak jelen. A megnövekedett máj echogenicitás a májenzimek emelkedésével járt (> 25 U/L: esélyhányados (OR) = 1,4, 95% CI: 1,1–1,9, P 50 U/L: VAGY = 3,5, 95% CI: 2,4–5,1, P 14 év vs 25 éves életkor U/L: OR = 4,1, 95% CI: 2,4–6,9, P 50 U/L: OR = 18,5, 95% CI: 2,5–135, P 14 év vs 50 éves életkor U/L: OR = 1,9, 95% CI: 1,0–3,7, P > 0,05; fiúk vs lányok> 25 U/L: OR = 3,1, 95% CI: 2,4–4,1, P 50 U/L: OR = 2,1, 95% CI: 1,5–2,9, P 50 U/L (OR = 4,4, 95% CI: 1,6–11,8, P 25 U/L (VAGY 1,6, 95% CI: 1,2–2,0, P 50 U/L, de az artériás hipertónia csak azoknál a betegeknél volt jelen, akiknél a közepesen magas májenzimszint> 25 U/L.

Háttér

A gyermekkori elhízás az elmúlt három évtizedben világszerte növekedett [1, 2]. Kromeyer-Hauschild szerint a gyermekek és serdülők túlsúlyát a testtömegindex (BMI)> 90. percentilis, az elhízást a BMI> 97. percentilis és a rendkívüli elhízást a BMI> 99,5. percentilis [3]. A gyermekkori elhízás növekvő gyakorisága következtében, különösen az iparosodott országokban, az alkoholmentes zsírmájbetegség (NAFLD) a krónikus májbetegség leggyakoribb okává vált a gyermekkori korcsoportban [1, 4].

A NAFLD a zsírmáj betegség spektrumának minősül, amely elsődleges májbetegségek vagy a májzsír felhalmozódásának másodlagos okai, például túlzott alkoholfogyasztás, drogfogyasztás, hepatitis C fertőzés vagy örökletes rendellenességek (pl. Wilson-kór, haemochromatosis) hiányában fordul elő [ 5]. A NAFLD szövettanilag az alkoholmentes zsírmájba (NAFL) és az alkoholmentes steatohepatitisbe (NASH) sorolható [6]. A trigliceridek és a szabad zsírsavak túlzott májban történő felhalmozódása a NAFLD egyik oka. Ez a felhalmozódás megindítja a toxikus reaktív oxigénfajok termelését, a gyulladásos citokinek felszabadulását, és mitokondriális diszfunkcióhoz vezet, amelynek eredményeként steatohepatitis és májfibrózis alakul ki [7].

Az inzulinrezisztencia elősegíti a szabad zsírsavak hepatocitákba történő beáramlását, ami növeli a máj trigliceridtartalmát. Ezért a glükóz tolerancia romlása a máj steatosisának jelentős kockázati tényezője [8, 9].

A NAFLD diagnosztizálásának aranystandardja a májbiopszia, amely a legtöbb gyermek és serdülő esetében nem kivitelezhető [10]. A szövődmények fokozott kockázata miatt a jelenlegi irányelvek nem-invazív markerek, például aminotranszferáz-szintek és képalkotó technikák, mint például a máj echogenicitása gyermekek és serdülők számára ajánlják a zsíros májbetegség diagnózisának igazolását [11, 6]. A hasi ultrahangvizsgálat a legszélesebb körben alkalmazott képalkotó módszer a NAFLD-ben, az érzékenység 60 és 94%, a specificitás 84 és 100% között mozog [11]. A steatosis hepatis szonográfiai jellemzői közé tartozik a sima májfelületű, tompított májszélű hepatomegalia, a fokozott echogenicitás, többnyire normális parenchymás echotxtúra, csökkent akusztikus behatolás, a májvénák ritkasága és a portális erek echogén határainak elvesztése [12].

A mágneses rezonancia képalkotás és a spektroszkópia a legmagasabb érzékenységet és specifitást mutatja a máj zsírtartalmának kimutatására, de időigényes és költséges, ezért nem alkalmas rutin diagnosztikára [11]. A NAFLD diagnózisának felállítása és a gyermekek szűrése az elhízással összefüggő lehetséges metabolikus szövődmények, trigliceridek, koleszterin, bazális és/vagy stimulált glükóz és/vagy inzulin, valamint májenzimek, például aszpartát-aminotranszferáz (AST), alanin-aminotranszferáz (ALT) és gamma szempontjából a glutamiltranszferázt (gammaGT) mérjük [11, 6]. Elhízott gyermekgyógyászati betegek NAFLD szűrésére nem állnak rendelkezésre a májenzimekre vonatkozó referenciaértékek. Ugyanakkor közzétették az emelkedett májenzimszintek> 25 U/L [13], valamint> 50 U/L [14] határértékeit.

Nincs igazolt specifikus terápia az alkoholmentes zsírmájbetegségek spektrumára vonatkozóan. A legtöbb terápiás megközelítés az életmódbeli beavatkozásokra összpontosít, különösen a fizikai tevékenységekre és az étrendre [15].

A NAFLD a máj és a nem máj szövődményeinek és a halálozásnak magasabb kockázatával jár [16, 17]. Az inzulinrezisztencia és a zsigeri elhízás gyakran társul a NAFLD-hez [18]. A NAFLD progressziója a jóindulatú steatosisról az alkoholmentes steatosis hepatisra nem ismert. Úgy tűnik azonban, hogy az emelkedett gammaGT egyértelmű előrejelzője a májfibrózisnak [19].

Ezért a NAFLD klinikai diagnózisának gyermekgyógyászati betegeknél a metabolikus szindróma ≥1 jellemzőjének (általában 10 évesnél idősebb gyermekek) jelenlétén, a máj fényerejét mutató hasi ultrahangon és a megnövekedett transzamináz aktivitáson kell alapulnia. Egyéb steatotikus és nem steatotikus betegségeket ki kell zárni [20].

Ez a többközpontú vizsgálat célja a máj echogenicitással és/vagy a májenzimekkel mért NAFLD és a társbetegségek, például a magas vérnyomás, a diszlipidémia és a káros glükóz-anyagcsere közötti összefüggés meghatározása elhízott gyermekeknél és serdülőknél.

Mód

Tanulmányi kohorsz

A túlsúlyos gyermekek és serdülők diagnosztizálására és kezelésére vonatkozó német irányelvek (www.aga.de) alapján 1999-ben fejlesztették ki a FoxPro 9.0 vizuális fordítót használó számítógépes szoftvert (Adipositas-Patienten-Verlaufsdokumentáció; APV) a leendő szabványosított dokumentációhoz. speciális elhízási ellátásban részesülő gyermekek és serdülők száma (www.apv.de). Az antropometriai és metabolikus paramétereket minden résztvevő központban hosszirányban dokumentálják ennek a szoftvernek a segítségével. Összesen 26 gyermek elhízásra szakosodott központ vett részt Németországból, Ausztriából és Svájcból.

Vizsgálatunkba minden olyan négy és 18 év közötti beteg beletartozott, akiknek BMI-je> 90. percentilis volt, rendelkezésre állnak a májszonográfiával és a szérum májenzimek (AST/ALT/gammaGT) szintjével kapcsolatos adatok a 2005. január 1. és 2014. december 31. közötti időszakban.

Elhízással járó primer genetikai rendellenességekben szenvedő betegek (pl. Leptin- és leptinreceptor-hiány, proopiomelanokortin-hiány, melanokortin-receptor 4-hiány, prohormon-konvertáz-hiány, agyi eredetű neurotróf faktor és tropomyozin-receptor-kináz-B elégtelenség, együgyű transzkripciós faktor-1 elégtelenség), endokrinológiai rendellenességek (pl. hypothyreosis, Cushing-kór, növekedési hormon hiány, hipotalamusz elhízás, hipogonadizmus, insulinoma, pseudohypoparathyreosis) és más, az elhízással kapcsolatos szindrómák (pl. Prader-Willi-szindróma, Bardet – Biedl-szindróma, Beckwith – Wiedemann-szindróma, Alström – Hallgren szindróma), Carpenter-szindróma, Cohen-szindróma) vagy másodlagos elhízás és krónikus alkoholfogyasztás (≥ 20 g/d) kizárták a vizsgálatból.

Definíciók

A túlsúly a BMI> 90. percentilis, az elhízás a BMI> 97. percentilis, az extrém elhízás pedig a BMI> 99,5. percentilis volt a Kromeyer-Hauschild szerint [3].

A szérum májenzimek (AST/ALT/gammaGT) szintjét magasnak ítélték meg két különböző határérték alapján; a)> 25 U/L [13] és b)> 50 U/L egy paraméterhez [14, 21].

A károsodott glükóz metabolizmus (IGM) az éhomi glükóz> 100 mg/dl, a kétórás vércukorszint> 140 mg/dl volt az orális glükóz tolerancia tesztben (OGTT) vagy a glikált hemoglobin (HbA1C)> 5,7% [22].

A gyermekek és serdülők hipertóniáját az életkor és a nem szerint beállított szisztolés vérnyomás (BP) és/vagy a diasztolés vérnyomás> 95. percentilis szerint határozták meg [23].

A diszlipidémiát alacsony sűrűségű lipoprotein-koleszterin (LDL-C)> 130 mg/dl vagy teljes koleszterin (TC)> 190 mg/dl, nagy sűrűségű lipoprotein-koleszterin (HDL-C) 150 mg/dl vagy kombinált hiperlipidémia esetén hiperkoleszterinémiának határozták meg. LDL-C> 130 mg/dl + TG> 150 mg/dl áll [23].

Statisztikai analízis

Az adatokat átlag ± standard deviációként (± SD) mutatjuk be a normálisan eloszlott kimeneteknél, és a torz eloszlású kimenetek mediánjaként (az első – harmadik kvartilis). A névleges adatok számként (n) és százalékban (%) jelennek meg. A folyamatos változók összehasonlításához Wilcoxon rangösszeg-tesztet használtunk, binomiális adatokhoz χ2-tesztet alkalmaztunk. Az összefüggéseket Spearman tesztjével tesztelték. Mivel több összehasonlítást végeztek, o-az értékeket a Bonferroni lépcsőzetes korrekcióval állítottuk be (Holm módszer 21). Valószínűségi értéke:

Eredmények

Összesen 1,033 beteget, 519 (50,2%) nőt és 514 (49,8%) férfi gyermeket és serdülőt vontak be a vizsgálatba Németország, Svájc és Ausztria 26 központjából. A betegek átlagos életkora 13 év volt (medián = 13,4; alsó kvartilis = 11,2/felső kvartilis = 15,2).

A pubertás fejlődését női mellskálán 319 (61%) lánynál vizsgálták, és a többség (33%) az 5. Tanner stádiumban volt. A pubertás fejlődését a férfi külső nemi szervek skáláján 296 (58%) fiúban és többségében (28%) értékelték. ) a Tanner 2. stádiumot mutatta. A pubicus hajskálát az összes beteg 648-nál (63%) értékelték. A lányok többsége (31%) a Tanner 5. stádiumát mutatta, míg a fiúk többsége (24%) a Tanner 2. stádiumban volt. A betegeket három korcsoportra osztották. Az 1. csoportba minden 4 és 8,9 év közötti gyermek beletartozott. Ez a csoport 101 (10%) betegből állt. A 2. csoportba minden 9 és 13,9 év közötti gyermek beletartozott, és 512 (49%) beteg volt. A 3. csoportba minden 14 és 18 év közötti serdülő beletartozott, és 420 (41%) beteg volt.

Az átlagos BMI 32 kg/m 2 volt (medián = 32,02; [27,97/35,82]), az átlagos derék kerülete 96 cm (medián = 100; [89/112]), az átlagos csípő kerülete 106 cm (medián = 109; [96/119]), az átlagos derék-csípő arány 0,946 (medián = 0,953; [0,891/1,002]).

Összesen 74 (7%) beteget definiáltak túlsúlyosnak, 340 (33%) elhízottnak és 619 (60%) extrém elhízottnak.

A máj echogenicitása normális volt 575 (56%) résztvevőnél és 458 (44%) résztvevőnél nőtt.

A határértéket a> 25 U/L (AST/ALT/gammaGT) májenzimekhez alkalmazva 369 (36%) résztvevő normális szintet ért el, átlagértéke 14 U/L AST, 12 U/L ALT és 14 U/L a gammaGT esetében. A májenzimek 664 (64%) betegnél emelkedtek, átlagértéke 36 U/L AST-nél, 43 U/L ALT-nál és 26 U/L gammaGT-nél. A határértéket a> 50 U/L> májenzimek esetében az AST/ALT/gammaGT normális volt 859 (83%) résztvevőnél, átlagértéke 23 U/L AST, 22 U/L ALT és 18 U/L L a gammaGT esetében. Magas szintet 174 (17%) betegnél találtak, átlagértéke 54 U/L AST, 79 U/L ALT és 44 U/L gammaGT esetében. Mindkét csoportban (májenzimek> 25 U/L vagy> 50 U/L) a legmagasabb kóros májenzim értékeket találtuk az ALT esetében.

A betegek közül 178 (18%) kategóriába sorolták a hiperkoleszterinémiát, átlagértékük 137 mg/dl LDL-C esetén, 209 mg/dl TC esetén és 52 mg/dl HDL-C esetén (beleértve 5,8% HDL-C esetén) 25 U/L megjósolta a máj echogenicitásának növekedését (OR = 1,41, 95% CI: 1,1–1,9, P 50 U/L az OR a megnövekedett máj-echogenicitáshoz 3,55, 95% CI volt: 2,4–5,1, P 1. táblázat VAGY a megnövekedett máj echogenitás [95% CI] előrejelzéséhez

A májenzimek emelkedése az elhízáshoz, a férfi nemhez és az idősebb korhoz is társult.

A 25 U/L> májenzimek emelkedése korrelált a rendkívüli elhízással (OR = 4,1, 95% CI: 2,4–6,9, P 50 U/L korrelált az elhízással (OR = 9,33, 95% CI: [1,3–69,1], P = 0,0589 a túlsúlyhoz képest). Ez az összefüggés rendkívül elhízott gyermekeknél volt szignifikáns (OR = 18,5, 95% CI: [2,5–135], P 25 U/L a normál májenzimekhez képest (OR = 1,6, 95% CI: 1,2–2,1, P = 0,0026). Ezt a kölcsönhatást azonban nem mutatták ki a máj echogenitása, valamint a> 50 U/L feletti májenzimek esetében. Egyéb, az elhízással kapcsolatos társbetegségek, például károsodott glükóz-anyagcsere vagy diszlipidémia esetén nem tudtunk kimutatni hatást sem a máj echogenicitására, sem a megemelkedett májenzimekre> 25 U/L. Pozitív összefüggést csak a glükóz metabolizmus károsodása és az> 50 U/L> májenzimszint emelkedése között észleltek (OR = 4,4, 95% CI: 1,6–11,8, P = 0,0032). A részleteket a 2. táblázat mutatja.

A 3. táblázat a máj echogenicitásának és az emelkedett májenzimek összehasonlítását mutatja a> 25 U/L és> 50 U/L határértékekkel. Mindhárom májenzim (AST, ALT és gammaGT) szignifikánsan különbözött a csoportok között (P 3. táblázat Összehasonlítás a Wilcoxon rangösszeg-teszttel és a Bonferroni lépéssel történő korrekciójának alkalmazásával o-értékek

Vita

Ennek a vizsgálatnak a fő megállapításai a megnövekedett BMI, a serdülőkor és a férfi nemek szoros összefüggése az emelkedett máj-echogenicitással és a májenzimekkel. A társbetegségek tekintetében csak az artériás hipertónia társult károsodott glükóz-anyagcserével és megemelkedett májenzimekkel.

A NAFLD prevalenciája 83% volt a rendkívül elhízott serdülőknél [24]. A jelenlegi vizsgálatban a máj patológiás echogenitása 44% -ban volt jelen (n = 458) vizsgálati populációnkban. 71% (n = 327) a rendkívül elhízott csoportba tartozó betegeknél a máj echogenitása fokozott volt. A 25 U/L-t meghaladó emelkedett májenzimeket 64% -ban találták (n = 664) az összes gyermek és serdülő esetében. Ezen betegek közül a rendkívül elhízott csoport 65% -ot tett ki (n = 439). > 50 U/L> 17% -nál magasabb májenzimeket mutattak ki (n = 174) vizsgálati populációnkban. A rendkívül elhízott csoportban 75% -ban figyeltek meg 50 U/L-t meghaladó májenzimszintet (n = 131). A máj beszűrésének a májsejtek> 20% -ára kell hatnia, hogy a máj ultrahangja segítségével láthatóvá váljon [25]. A NAFLD-ben az irodalom szoros összefüggést mutat be a máj echogenicitása és a máj biopsziája között. Ezért az ultrahangvizsgálatot könnyen, elérhető, megvalósítható és biztonságos szűrési módszerként lehet feltételezni [26].

Az emelkedett májenzimek és a megnövekedett máj-echogenicitás kapcsolatát a férfi nemmel és a serdülőkorral (≥2. Tanner stádium) az elhízás NAFLD patogenezisét befolyásoló androgének pubertás növekedésével lehet magyarázni. Az androgén szerepét a NAFLD patogenezisében Dai és mtsai. Az androgén receptor (AR) jelátvitel fontos szerepet játszik számos májbetegség, köztük a NAFLD kialakulásában és előrehaladásában [31].

Az ösztrogénnek a NAFLD patogenezisében betöltött szerepét védőnek írják le. Egy randomizált, placebo-kontrollos vizsgálatban 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő nőknél a hormonpótló terápia javította a májfunkciós teszteket a placebóhoz képest [32]. Egy egérmodellben kimutatták, hogy az alfa ösztrogénreceptor kiütéses egerei magas - mikrovaszkuláris steatosis és ALT szintet mutattak magas zsírtartalmú táplálékkal etetve, összehasonlítva a vad típusú állatokkal [33].

Fraser és mtsai. megállapította, hogy az emelkedett ALT-szint gyakoribb volt a férfi serdülőknél (12,4%), mint a nőknél (3,5%). Az emelkedett ALT-szint szorosan összefügg az idősebb korral és a magasabb éhomi inzulinszinttel [34].

A serdülőkor és a májenzimek emelkedése közötti összefüggés lehetséges magyarázata, hogy az inzulinérzékenység pubertáskor csökken [35]. Az inzulinrezisztencia fontos szerepet játszik a NAFLD patogenezisében. Az inzulinrezisztencia elősegíti a zsírsavak hepatocitákba történő beáramlását. Ez intrahepatikus trigliceridek felhalmozódásához vezet, és máj steatosishoz vezethet [9].

Ezt a kölcsönhatást a NAFLD és a káros glükóz metabolizmus között ultrahangvizsgálattal figyelték meg egy 169 elhízott serdülő vizsgálatában. A NAFLD prevalenciája szignifikánsan magasabb volt a pubertás gyermekeknél (61,9%), mint a pubertás előtti gyermekeknél (40,8%), míg a homeosztázis modell értékelése - az inzulinrezisztencia (HOMA-IR) értékek mindkét csoportban megemelkedtek. A tanulmány pozitív összefüggést írt le a máj ultrahang pontszáma és a HOMA-IR között pubertás gyermekeknél [36].

Jun-Fen Fu és mtsai. elemezte a NAFLD és a metabolikus szindróma összefüggését 861 elhízott gyermek kohorszában. A metabolikus szindróma gyakorisága sokkal magasabb volt a NAFLD-ben szenvedő gyermekeknél, mint normál májfunkciójú gyermekeknél. Az ultrahangos skálák alapján a mérsékelt és súlyos májzsíros beszivárgás jelenléte magas kockázatot jelent a magas vérnyomás, a diszlipidémia és az éhomi glükóz károsodása szempontjából [37].

Vizsgálatunkban szoros összefüggés mutatkozott a káros glükóz-anyagcsere és az 50 U/L>P 50 U/L vagy máj echogenicitása és más, az elhízással kapcsolatos társbetegségek, például diszlipidémia vagy artériás hipertónia. Ha azonban a májenzimeknél alacsonyabb határértéket (> 25 U/L) alkalmaznak, összefüggést észlelhetünk az artériás hipertóniával (P 5,5%) 20 elhízott serdülõnek alacsony HFF (HFF

Következtetések

Megfigyeltük, hogy a rendkívüli elhízás, a férfi nem és a serdülőkor szoros összefüggésben vannak a fokozott máj echogenicitással és a megemelkedett májenzimekkel. Ezenkívül pozitív összefüggést találtunk az artériás hipertónia és a megnövekedett májenzimek> 25 U/L, valamint a káros glükóz-anyagcsere és az emelkedett májenzimek> 50 U/L között. A NAFLD egy korai mediátor, amely tükrözi az anyagcserezavarokat, amelyeket fel kell fedezni a további romlás elkerülése érdekében. Ezért minden elhízott, elhízott gyermeknél el kell végezni a NAFLD alapvető májdiagnosztikai értékelését, beleértve a májszonográfiát és a szérum májenzimek elemzését. Első vonalbeli terápiaként az életmód módosítása ajánlott az elhízással kapcsolatos társbetegségek elkerülése érdekében.

Az adatok és anyagok rendelkezésre állása

A jelenlegi vizsgálat során felhasznált és/vagy elemzett adatkészletek anonimizált és összesített formában elérhetőek a megfelelő szerzőtől, ésszerű kérésre.