Hipotalamusi gyulladás: Az elhízás patogenezisének markere vagy mechanizmusa?

Az energia homeosztázis esete

Homeosztatikus válasz a fogyásra.

A test energiatárolóinak erőteljes védelme hasonlóan figyelhető meg olyan körülmények között is, amelyek elősegítik a fogyást az energiafelhasználás növelésével, nem pedig a bevitel csökkentésével, például az egerek hideg környezetben történő elhelyezésével. A túléléshez az energiafelhasználás jelentős növekedésére van szükség a termogenezis támogatásához és a testhőmérséklet fenntartásához. A fokozott hőtermelés kezdetben a mérsékelt testzsír-kimerülés rovására megy végbe, de a zsírvesztés előrehaladtával az ételbevitel arányosan növekszik, hogy ellensúlyozza a testzsírkészletek további veszteségét (10). Következésképpen a környezeti hőmérséklet fokozatos csökkenése az energiafelhasználás arányos növekedését váltja ki, amelyet a megnövekedett energiafogyasztás kompenzál a testzsír-raktárak fenntartása érdekében.

Adaptív válaszok a súlygyarapodáshoz.

A testzsírraktárak mindkét irányban jelentkező kihívásaival szemben a robusztus homeosztatikus válaszok a testtömeg visszatérését az eredeti, biológiailag védett szintre (néha alapértéknek is nevezik). Ha a normál testsúlyú egyének megvédik a testzsír tömegének kísérleti úton előidézett változásait bármelyik irányban, akkor az elhízás patogenezisének magában kell foglalnia az energia homeosztázis rendszer károsodását. Mivel a túlsúlyos személyek úgy tűnik, hogy nagyrészt olyan erőteljesen védik testtömegüket, mint a normál testsúlyú egyének (14), az elhízás nem úgy tűnik, hogy annyira az energia homeosztázis kudarcát tükrözné, mint a megnövekedett testzsírtömeg biológiai védekezését.

Elhízás és energia homeosztázis

Az elhízás patogenezisének megértése szempontjából a homeosztázis-modell fontos erőssége, hogy elfogadható magyarázatot kínál arra, hogy miért nem sikerül a fogyás konzervatív megközelítése az idő múlásával. Annak megértése, hogy a testzsírkészletek védett szintjének lassú, progresszív növekedése hogyan fordulhat elő, hasznos megfontolni, hogy az energia homeosztázis rendszer hogyan működik normál testsúlyú egyénekben.

Hogyan működik az energia homeosztázis?

Az energia homeosztázis magában foglal egy negatív visszacsatolási rendszert, amelyen keresztül a keringő jelek, például a leptin hormon, tájékoztatják a legfontosabb agyi központokat a test energiatárolóiról (15). A testzsír-tömeg változására reagálva a plazma leptinszintjének megfelelő változásai és ennélfogva a leptin jelátvitel ezeken az agyterületeken mind az energiafogyasztás, mind az energiafogyasztás változását váltják ki, ami elősegíti a testtömeg visszatérését az preintervenciós szintre. A kalóriakorlátozás miatti súlycsökkenésre reagálva ez a modell azt jósolja, hogy a leptin és más adipozitási negatív visszacsatolási jelek (pl. Inzulin) csökkenő plazmaszintje olyan agyi válaszokat vált ki, amelyek minimalizálják a további súlycsökkenést és elősegítik a fogyás esetleges helyreállítását. A leptin robusztusan reagál az energiamérleg rövid távú változásaira is, az adipozitásban bekövetkezett jelentős változások előtt, ezért integrálja a hosszú és a rövid távú energiaállapotra vonatkozó információkat is (16,17).

Egyre több leptinre reagáló neuronális alcsoportot azonosítottak, és szerepüket az energiaegyensúly adaptív változásaiban egyre jobban megértik. Talán ezek közül a legjobban két leptin-érzékeny neuronális részhalmaz található, amelyek a hipotalamusz íves magjában (ARC) találhatók. Az Y neuropeptid és az agouti-rokon peptid (NPY/AgRP) neuronok aktiválása erőteljesen növeli a táplálékfelvételt és csökkenti az energiafogyasztást az NPY és az AgRP neuropeptidek parakrin hatása révén, valamint a downstream neuronaktivitás GABAerg jelzéssel történő gátlásával (15,18,19) ). Ezzel szemben csökken a bevitel és a megnövekedett kiadások a proopiomelanocortin (POMC) idegsejtjeinek aktiválásakor, főként az anorexigén neuropeptid α-melanocita-stimuláló hormon (15) hatására (bár valószínűleg hozzájárul a közvetlen neurotranszmitter hatása is [20]). A súlycsökkenés csökkenti a leptin szintjét, ami az NPY/AgRP neuronok aktivációját és a POMC neuronok gátlását okozza (15). Ez a kombináció erőteljesen kedvez a pozitív energiamérlegnek, és addig tart, amíg a fogyás vissza nem tér.

Egy nagy irodalom most azt jelzi, hogy ezeknek a neurokeringéseknek a megfelelő működésére van szükség a rágcsáló-modellek normál energiájú homeosztázisához, és számos modell létezik a leptin-melanokortin útjának károsodása által okozott elhízásról. Hasonló szerepet játszottak a közelmúltban a leptin-érzékeny ARC neuronok különálló részcsoportja esetében, amelyek neuronális nitrogén-oxid szintetázt tartalmaznak. A leptin receptorok ezekből a neuronokból történő törlése még súlyosabb hyperphagiat és elhízást okoz, mint a hibás melanokortin szignálozás által kiváltott (21). A neuronok más hipotalamusz területeken, beleértve a ventromediális, laterális hipotalamusz és paraventricularis magokat, valamint az extrahypothalamus területeken, ideértve a hátsó agyat (pl. A magányos traktus magja), a középagyat (ventralis tegmentális terület) és az előagyat (nucleus accumbens) is. kritikus a normális energia homeosztázis szempontjából.

Azt, hogy a fent említett hipotalamusz neurokeringések elengedhetetlenek az emberi normális energia homeosztázishoz, alátámasztják az emberi elhízás ritka monogén formáiból nyert felismerések. A leptin-melanokortin útvonalat érintő funkcióvesztéses mutációk, ideértve a leptint, a melanocortin-4 receptort (Mc4r), a leptin receptort és a POMC-t feldolgozó prohormon konvertáz enzimet kódoló géneket, együttesen alkotják az emberi elhízás (22). Az emberi elhízás ~ 95% -a azonban nem egyetlen, erősen behatoló mutációnak köszönhető, hanem a genetikai és környezeti tényezők közötti összetett kölcsönhatásoknak, amelyek mind a súlygyarapodást, mind a megnövekedett testtömeg védelmét elősegítik. A leptin érzékenységének romlása az elhízás ezen gyakoribb formáinak egyik jellemzője, és ezért hozzájárulhat az elhízás patogeneziséhez fogékony egyéneknél.

Hipotalamusz gyulladás és leptinrezisztencia.

A leptinrezisztencia egyszerűen a leptinre adott válasz megszerzett vagy örökletes hibájaként határozható meg. Ez az egyszerű leírás azonban problematikus, mivel az ilyen leptinrezisztencia potenciálisan a hibák hosszú listájából eredhet - nemcsak azokból, amelyek befolyásolják a leptin receptor szignál transzdukcióját, hanem a leptin által közvetített hatásoktól lefelé vagy azzal párhuzamosan számtalan ponton (23). Például az emberi elhízás leggyakoribb monogén formája, a Mc4r-mutáció miatti elhízást a leptinrezisztencia jellemzi, mivel a leptin energiamérlegre gyakorolt hatása megköveteli, hogy aktiválja a melanokortin útvonalát. Ebből a szempontból a leptinrezisztencia kifejezés könnyen visszaélhető, mivel a leptinre adott tompa táplálkozási válasz az elhízás gyakorlatilag minden formájában jelen van, kivéve azt, amelyet a leptinhiány okoz (23). Ez a rejtély bizonyos mértékben megzavarta az alapul szolgáló mechanizmusok körülhatárolására irányuló erőfeszítéseket.

A hipotalamusz gyulladása okoz-e elhízást?

Az elhízással összefüggő hipotalamusz-gyulladásról az első jelentés egy 2005-ben publikált patkánymodell volt az étrend okozta elhízásról (DIO) (30), és azóta sok kutató megismételte ezt a megállapítást (2,3,31–36). Az a megfigyelés, miszerint az idegsejtek gyulladását megzavaró genetikai beavatkozások blokkolhatják mind az elhízást, mind a hipotalamusz leptin rezisztenciáját a HFD táplálása során, ezt a gyulladást bevonja az elhízás patogenezisébe. Ehhez azonban a hipotalamusz gyulladásának az elhízás megjelenése előtt kell bekövetkeznie, ellentétben a perifériás szövetek későbbi gyulladásával. Ezt a hipotézist alátámasztja a közelmúltbeli megfigyelésünk, miszerint a DIO-ra hajlamos patkányokban a proinflammatorikus biomarkerek expressziója a HFD megjelenésétől számított 24 órán belül fokozódik a mediobasalis hipotalamuszban (37). Ezeknek a markereknek a mediobasalis hipotalamusz szintje a 3. napra jobban megnő, és ezt a gyulladás átmeneti normalizálása követi, hogy 2-3 hét múlva újra emelkedjen, és ezután is magas maradjon. Érdekes módon a hipotalamusz gyulladásos markereinek ez a kezdeti emelkedése és zuhanása a HFD-re való áttérést követően a kalóriabevitelhez hasonló időbeli mintát követ.

Hypothalamicus gliosis és neuron sérülés

Más tanulmányok azonban összetettebb képet sugallnak, amelyben a mikroglia és az asztrociták védő szerepet játszanak a HFD fogyasztásának káros hipotalamusz következményeinek korlátozásával. Először az egereket, amelyek mérsékelten megnövekedett IL-6 termelődéssel rendelkeznek az asztrocitáktól, megvédték a DIO-tól, és nem voltak érzékenyebbek (63 Ezen túlmenően, az újszülöttkori időszakban túltáplált felnőtt patkányok hipotalamusz mikroglia aktiválódását mutatják (amit a II. Osztályú nagy hisztokompatibilitási komplex expresszió bizonyít) helyi gyulladás nélkül (64), és a HFD-vel táplált egerek hipotalamusz mikrogliai felhalmozzák az általában gyulladáscsökkentő IgG molekulát (65). . Végül a legutóbbi munkánk azt sugallja, hogy a rövid távú HFD táplálásának hatása a hipotalamusz gyulladására és a reaktív gliózisra elválasztható egymástól (37). Pontosabban, míg mindkét folyamat nyilvánvaló volt a HFD-fogyasztás első hetében, a hipotalamusz-gyulladás a következő 2 hétben alábbhagyott annak ellenére, hogy az ARC-ben megnövekedett mikroglia halmozódott fel, amely változatlanul folytatódott.

Bár még mindig várunk a végleges válaszokra, ezek az eredmények összhangban vannak egy olyan modellel (1. ábra), amelyben a gliózis kezdetben neuroprotektív válaszként alakul ki, hogy megbirkózzon a HFD-táplálással kiváltott idegsejtes stresszel. Ebben a forgatókönyvben a glia válaszok kezdetben korlátozzák a hipotalamusz gyulladásos jelátvitelét. HFD-vel való hosszan tartó expozíció esetén azonban az asztrociták és/vagy mikroglia végül gyulladásosabb, neurotoxikus fenotípussá alakulhat át. A részletes sejtes fenotipizálás és a gondosan időzített funkcionális beavatkozások segítenek tisztázni ezeket a lehetőségeket.

DIO-ra hajlamos állatokban a HFD-re adott hipotalamusz-választ ábrázoló modell. V: Az AgRP és a POMC idegsejtek az energiaegyensúly neurocirkuláció szerves elemei, amelyek az ARC magban helyezkednek el, a hipotalamusz padlója mentén, a harmadik agykamra (3V) szomszédságában. Ezeknek az idegsejteknek az aktivitása érzékeny a keringő hormonok (pl. Leptin és inzulin) és tápanyagok bevitelére, és fontos szerepet játszik a védett testtömeg megállapításában. B: A legújabb bizonyítékok arra utalnak, hogy a HFD-táplálás során ezek az idegsejtek ismeretlen mechanizmusok révén megsérülhetnek, és hogy ez a sérülés kiváltja a helyi gliasejt-populációk (asztrociták és mikroglia) aktiválódását. Ez az idegsejtkárosodás és a reaktív gliozis viszont ronthatja a testzsírkészletek homeosztatikus kontrollját, ami megnövekedett testtömeghez vezethet.

A neuronális sérülés és az elhízás patogenezisének integrált modellje

A HFD-vel táplált állatok perifériás szöveteinek sejtjeihez hasonlóan a tápanyagfelesleggel szembesülő hipotalamusz neuronok javasoltak olyan mechanizmusok bekapcsolására, amelyek korlátozzák a túlzott hormon- és tápanyagokkal kapcsolatos jelátvitelt, kezelik az organelláris stresszt és fenntartják a strukturális integritást. Ugyanakkor ezek az idegsejtek integrálják más agyi régiók idegsejtjeinek jelátviteli bemeneteit, amelyek maguk is reagálhatnak az étrend változására. A neuronfunkciónak ezek a különféle kihívásai kompatibilisek azzal a bizonyítékkal, hogy a DIO-ra hajlamos patkányokban a hipotalamusz idegsejtjei a HFD-expozíció első hetében stresszreakciót indítanak (a chaperone protein hsp72 felfelé szabályozásával mérve), közel a hipotalamusz kezdetéhez. gyulladás (37). A reaktív asztrociták és a mikroglia felhalmozódása a mediobasalis hipotalamuszban körülbelül ugyanabban az időben történik, és megelőzi a gyulladás szintjének későbbi csökkenését (1. ábra).

Bár továbbra is bizonytalan, hogy az elhízás és/vagy a HFD-táplálás milyen mértékben befolyásolja az emberek különböző hipotalamusz sejtpopulációit, az agyi képalkotó vizsgálatok korai felismerései kezdik alátámasztani ezt a neuropatológiai modellt. 34 alany mágneses rezonancia képének retrospektív elemzése (BMI-tartomány 17,7–44,1 kg/m 2) a mediobasalis hipotalamusz gliózisának bizonyítékát tárta fel, amely korrelált a BMI-vel (37), és egy külön tanulmány fordított összefüggést jelentett a szisztémás gyulladás között (mért mint szérum fibrinogén) és az étel jutalomban és táplálkozási magatartásban részt vevő agyi struktúrák integritása mágneses rezonancia képalkotással mérve 44 túlsúlyos/elhízott alanynál (67). Az agyi képalkotás (ideértve a PET-képalkotás mikroglia aktivációjának kimutatására történő alkalmazásának új megközelítéseit) és más módozatok fontos potenciállal rendelkeznek annak megállapítására, hogy az emberi elhízás magában foglalja-e kumulatív ARC neuronkárosodást, és hogy ez a hatás visszafordítható-e és/vagy előre jelzi-e a jövőbeni súlygyarapodást vagy a testsúly visszaszerzése az önkéntes fogyás után.