A hormonok feltárják a zsírsejtek titkos életét

A zsír által előállított vegyületek megértése egy napon terápiához vezethet az elhízással kapcsolatos állapotokhoz

Jyoti Madhusoodanan, a C&EN szakembere

HIRDETÉS

Az első bizonyíték arra, hogy a zsírsejtek túl sok táplálékból származó energiát tárolnak, a tömegesen elhízott mutáns egerek törzséből származnak. Ezen egerek előtt néhány kutató azt gyanította, hogy a sejtek nem csupán egy kalória-gyorsítótár. Végül is az elhízás növeli az ember 2-es típusú cukorbetegség, májbetegség, magas vérnyomás, ízületi gyulladás és még sok más kockázatát. Ha a zsírtömeg növekedése az egyik legnagyobb kockázati tényező ezekre az állapotokra, akkor a zsírot raktározó sejtek nem csak ártatlanok,.

De Jeffrey M. Friedman, a Rockefeller Egyetemről, 1994-ben, évekig tartó orvosság után, végleges bizonyítékot talált a zsírsejtek titkos életére: Ezeknek a rotundos egereknek hiányzott a leptin nevű peptidhormon (Természet 1994, DOI: 10.1038/372425a0). És ezt a hormont a zsírsejtek választották ki, más néven zsírsejtek. Anélkül, hogy leptin szabályozta volna étvágyát, az állatok fergetegesek voltak - és ennek következtében majdnem kétszer akkorák lettek, mint a kontroll állatok. "A leptin volt az első olyan hormon, amelyről ismert, hogy a zsír kiválasztja az embert, és amelynek funkciója egyértelmű, és ennek hiánya egyértelmű anyagcsere-rendellenességet okozott" - mondja Mitchell A. Lazar, a Pennsylvaniai Egyetem endokrinológusa. "Valójában megváltoztatta a világképet, hogy a zsírszövetről mint endokrin szervről gondolkodnak", mint egy pajzsmirigy vagy mellékvese, amely hormonokat termel.

Azóta a kutatók több tucat korábban ismeretlen hormont fedeztek fel a zsírsejtek közül, amelyek közül sokan kulcsfontosságú anyagcsere-szereppel bírnak az egészség megőrzésében vagy a betegség okozásában.

"Megdöbbentő, hogy a mai napig még mindig olyan hormonokat fedezünk fel, amelyekről nem tudtuk, hogy léteznek" - mondja Brian J. Feldman endokrinológus, a Stanford Egyetem munkatársa. "És nem csak ezoterikus, kicsi munkákat végeznek - meglehetősen erős, jelentős élettani következményeik vannak."

Iratkozzon fel a C & EN kötelező olvasmányú heti hírlevelére

Ezek az új hormonok célpontokat kínálnak az egészségügyi kezelésekre, különösen az elhízásra. Az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatala 2014-ben jóváhagyta a leptint a zsírraktározás bizonyos rendellenességeinek kezelésére. A kutatók remélik, hogy a zsírból származó újonnan felfedezett hormonok jobb kezeléshez vezethetnek az elhízáshoz kapcsolódó magas vérnyomás, szívbetegségek és további állapotok esetén. Először azonban arra törekszenek, hogy megismerjék, miként hatnak ezek a hormonok ismert játékosokkal, például az inzulinnal az anyagcsere-változások ösztönzésére.

Rejtett források

A „hormon” kifejezést először hivatalosan 1905-ben, Ernest Starling brit fiziológus használta egy olyan molekula leírására, amely egyfajta sejtből szekretálódott, és a véráramon keresztül a test távoli részein lévő más sejtekre hatott.

A 20. század elején a kutatók rendelkeztek eszközökkel az endokrin mirigyek, például a hasnyálmirigy kivonására, porlasztására és kivonatok elkészítésére. Az általuk izolált hormonokat, például az inzulint, kutyákon, majd embereken tesztelték. A tesztek megerősítették, hogy a test különböző részein található szervek nagy hatótávolságú kémiai jelek útján kommunikáltak, és az eredmények az inzulin cukorbetegség kezelésére való alkalmazásához vezettek.

Az 1920-as és 1930-as években a mirigy-kivonatok tanulmányozása számos új hormont eredményezett, köztük tesztoszteront, ösztrogént és adrenokortikotrop hormont - mindezt figyelemre méltó terápiás felhasználással.

De ez a felfedezési vonal akkor elakadt, mert a hormonok ilyen módon történő tanulmányozásához el kellett távolítani a kulcsszövetet, például a hasnyálmirigyet egy állattól, majd hozzáadni a kívánt molekulát annak hatásainak tanulmányozásához. Ha a kutatók hormonokat keresnének más, elengedhetetlenebb szervekben, például a szívben vagy a tüdőben, vagy olyan szövetekben, mint a zsír, amelyek mindenhol a testben találhatók, és ezért lehetetlen teljesen eltávolítani őket, ez a technika nem működne.

Mára az újabb módszerek lehetővé tették az endokrin mirigyeken túlmutató hormonok keresését. A sejttenyésztési technikák fejlődése megkönnyítette a teljes mirigyek vagy szervek összetörésének szükségességét a molekulák izolálása érdekében. A szekretált fehérjék tömegspektrometriával történő elemzése és az őket kódoló gének felkutatása lehetővé tette a kutatók számára a csontból, a vesékből és más szövetekből felszabaduló hormonok detektálását. A zsír különösen gyümölcsöző forrás volt az új hormonok bányászatában.

Például Lazar és munkatársai RNS expressziós vizsgálatokkal fedezték fel egy új, zsírhoz társult hormont 2001-ben. Azt próbálták kideríteni, hogy a tiazolidindionok néven ismert antidiabetikus gyógyszerek közös csoportja hogyan hat a különféle zsírsejtekre.

Az egerek kétféle - fehér és barna - zsírsejtjének RNS-szintjének összehasonlításával Lazar csapata csak a fehér zsír által termelt fehérjéhez adott otthont. A fehér zsírsejtek érés közben szekretálták a molekulát; szintje ezután emelkedett az elhízott és cukorbeteg állatokban, és csökkent az antidiabetikus gyógyszerekre adott válaszként. A kutatók azért nevezték el a rezisztin molekulát, mert az látszólag az inzulinrezisztenciát közvetítette, amely a cukorbetegség jellemzője (Természet 2001, DOI: 10.1038/35053000). A rezisztin szekvenciája azt mutatta, hogy egyértelműen egy szekretált fehérje volt, amely más sejtekre hatott - a hormon klasszikus meghatározása. Lazar és munkatársai túlságosan izgatottak voltak „egy teljesen új hormont találtak, amelyet antidiabetikus gyógyszerek szabályoztak” - emlékeztet Lazar.

Újabban a Baylor College of Medicine kutatói az aszprozin nevű hormon felkutatására olyan ritka rendellenességben szenvedők genomjának szekvenálásával kerültek sor, amelyek abnormálisan alacsony testzsírszintet eredményeztek (Sejt 2016, DOI: 10.1016/j.cell.2016.02.063). A kutatók genetikai mutációra vezetik vissza az okát, amelynek következtében aszprozin hiányuk volt. A későbbiekben elhízott embereknél magasabb a keringő aszprozin szint.

Az ilyen egyértelmű mutációk ritkák, de a genomika más módon is hasznos a hormonvadászathoz. A genomika segít megjósolni, hogy mely fehérjék szekretálódnak, így a genomi adatkészletek bányászata segíthet a lehetséges hormonok azonosításában - mondja Katrin J. Svensson, a Stanfordi Egyetem molekuláris biológusa.

Svensson laboratóriuma a barna zsírból kiválasztott molekulákra összpontosít. Míg a fehér zsír többnyire energiatároló szövetnek tűnik, a barna zsír metabolikusan aktív és hatékony kalóriát éget, ami melegen tartja az állatokat.

A barna zsír magas anyagcseréje miatt Svensson szerint az ebben a szövetben azonosított molekulák potenciálisan javíthatják a sejtek glükózérzékenységét, esetleg vezető szerepet kaphatnak a 2-es típusú cukorbetegség kezelésében. Ezekkel a genomi technikákkal a barna zsírban kiválasztódó fehérjék azonosítására Svensson azonosította a Slit2-C-t is, egy olyan fehérjét, amely ösztönzi a glükóz anyagcseréjét és az energiafelhasználást (Cell Metab. 2016, DOI: 10.1016/j.cmet.2016.01.008).

A barna zsír által kiválasztott hormonok "inkább hasznosak lehetnek, mintsem károsak" az anyagcserezavarok kezelésében - mondja.

Árnyalt szerepek

De nem elég egyszerűen azonosítani ezeket az új hormonokat a zsírból.

Egyre több bizonyíték azt sugallja, hogy a test különböző helyein található zsír eltérően viselkedik - és különböző hormonokat választ ki. Ezek a hormonok pedig eltérő összefüggéseket közvetíthetnek a zsírsejtek növekedése - az elhízás - és a túl sok zsírmennyiséggel kapcsolatos számos egészségügyi probléma között. A tudósok megpróbálják megérteni ezeket az összefüggéseket.

Például, bár az elhízás régóta társul a hipertónia fokozott kockázatával, a kettő közötti pontos kapcsolat rejtély. 2013-ban a kutatók kapcsolatba léptek azzal a megállapítással, hogy a rágcsálókban az erek körül összegyűlő zsírszövet kiválasztja a kemerin néven ismert hormont, amely érösszehúzó hatású, emeli a vérnyomást (Arterioscler., Thromb., Vasc. Biol. 2013, DOI: 10.1161/atvbaha.113.301476).

Feldman és stanfordi csapata azt is megállapította, hogy az érett zsírsejtek egy ADAMTS1 nevű hormont választanak ki, amely utasítja a zsír őssejtjeit, hogy érlelődjenek és készüljenek felesleges táplálékból származó energia tárolására (Sci. Jelzés 2016, DOI: 10.1126/scisignal.aag0487). Ezen túlmenően azt tapasztalták, hogy az ADAMTS1 másképp viselkedik a különböző zsírraktárakban: A magas zsírtartalmú étrenddel táplált egerekben az ADAMTS1 zsigeri zsír felhalmozódásához vezet, amely a belső szervek köré épül fel, de megakadályozza a zsír őssejtjeinek a zsír érését és tárolását a bőr alatt.

Az ADAMTS1 tanulmányozása során a kutatók fontos kapcsolatot hoztak létre. A hormon nemcsak a zsírszövetben, hanem az izomban található makrofágokként ismert immunsejtekben is előáll, ahol sérülés utáni helyreállításban segít (Nat. Commun. 2017, DOI: 10.1038/s41467-017-00522-7). Korábban a kutatók hasonlóan azt tapasztalták, hogy a makrofágok - és nem a fehér zsírsejtek - termelték az emberekben rezisztint (Cukorbetegség 2001, DOI: 10.2337/cukorbetegség.

Nincs több titok

Íme néhány a zsírsejtek által emberekben és egerekben termelt sok hormon közül, a felfedezés évével és különböző funkcióival.

Leptin (1994): Szabályozza az étvágyat

Adiponektin (1995): Növeli az inzulinérzékenységet, csökkenti a gyulladást

ADAMTS1 (1997): Befolyásolja a zsír őssejt differenciálódását, az erek képződését, az ovulációt

Chemerin (1997): Fokozza a gyulladást, emeli a vérnyomást

Resistin (2001): Az inzulinrezisztenciát közvetíti

Retinol-kötő fehérje 4 (2005): Az inzulinrezisztenciában szerepet játszik

Lipocalin-2 (2007): Növeli az inzulinrezisztenciát és a gyulladást

Isztmin-1 (2014): Javítja a zsíranyagcserét a májban, közvetíti az immunrendszert, befolyásolja a fejlődés mintázatát

Asprosin (2016): Modulálja a máj glükóz felszabadulását

Rés2-C (2016): ösztönzi a glükóz anyagcserét

Lipocalin-5 (2018): Fokozza a vázizom légzését

Az elhízás gyulladásos reakciót vált ki, amely potenciálisan kiválthatja bizonyos súlyhoz kapcsolódó állapotokat, mint például az ízületi gyulladás vagy a cukorbetegség. Tehát az a megállapítás, hogy a makrofágok ADAMTS1-et termelnek a sérült izmokban, „valamilyen módon hasonló lehet a zsírszövet gyulladásos válaszához az elhízás hatására” - mondja Feldman.

Összességében a kemerin, az ADAMTS1 és más zsírhoz társuló hormonok utat mutathatnak a közös orvosi megfigyelés magyarázatához: a zsigeri zsír inkább cukorbetegséget vagy anyagcsere-betegséget okoz, mint a bőr alatti zsír.

Az olyan molekulák, mint az ADAMTS1 és az rezisztin, szintén megerősítik a zsírhormonok és a gyulladás közötti kapcsolat gondolatát, és segíthetnek a kutatóknak megérteni „a gyulladás és az elhízás összefüggéseit” - mondja Lazar.

A pontok összekötése

Minden egyes felfedezett új hormonnal egy új út ígérete jön az elhízás vagy az elhízással kapcsolatos állapotok kezelésére. De még mindig túl korai megmondani, hogy mely hormonok adnak határozott terápiát. Eddig a leptin az egyetlen zsírsejt által szekretált hormon, amely eljutott a klinikai felhasználásig.

Hirdetés

Lazar emlékeztet az ellenállás felfedezésének izgalmaira, amely néhány évvel a leptin úttörő felfedezése után következett be. "Rendkívül optimisták voltunk abban, hogy ez a cukorbetegség gyógyszeres célpontja lesz" - mondja. De mivel az emberben valójában a makrofágok és nem a zsírsejtek választják ki, és a receptor azonossága, amelyhez kötődik, még mindig nem világos, az rezisztinnek még nem sikerült megtalálni a klinikai lábát. Hasonlóképpen sok más hormon receptorai sem ismertek, és funkcióik teljes mértéke zavaros marad.

"Nem értheti meg igazán a molekulák által szabályozott utakat, amíg meg nem rendelkezik a receptorával" - mondja Svensson. "Ez a kulcs a jelzőrendszer megértéséhez és annak meghatározásához, hogy ezek megvalósíthatók-e terápiás célpontok."

Mindazonáltal az eddigi adatok azt mutatják, hogy az új zsírhoz társuló hormonok kritikus szereplők lehetnek az elhízáshoz kapcsolódó betegségek bizonyos aspektusaiban. Például a magas rezisztinszint összefüggésben áll a szívbetegségek és az inzulinrezisztencia fokozott kockázatával egy nagy emberi populációban. Egy folyamatban lévő klinikai vizsgálat célja annak felmérése, hogy az aszprozin közvetíti-e a cukorbetegség gyakori, de halálos szövődményét.

Ezen molekulák működésének megértése magyarázatot adhat arra, hogy miért nem alakulnak ki mindenkinek, akik túlsúlyosak, ugyanazok a problémák jelentkeznek - például miért vannak túlsúlyosak cukorbetegségben vagy szívbetegségben, míg mások, akiket gyakran „kövérnek, de fittnek” neveznek, elhízottak maradnak, de nem szenvednek káros hatásokat.

E hormonok expressziójának egyéni különbségei - az emberek zsírsejtek által kiválasztott molekulák „ujjlenyomata” - segíthetnek megmagyarázni ezeket az árnyalatokat, mondja Lazar. És ahogy megértjük pontos szerepüket, lehetséges, hogy „bizonyos esetekben ezeknek a hormonoknak olyan hatásai lehetnek, amelyek valóban az életminőség javítására irányulhatnak”.