A kínai orvoslás az elhízás és az anyagcsere-betegségek elleni harcban

Absztrakt

Bevezetés

Elismert Vs. Ellentmondásos: artemisinin és kurkumin

Bár az elhízás és az anyagcsere-betegségek kezelésében a TCM iránti potenciál iránti érdeklődés csak az utóbbi években kezd növekedni, az évek során számos TCM-összetevőt már izoláltak és teszteltek. Jelentős adatok igazolják hatékonyságukat és alacsony mellékhatásukat különböző betegségek esetén, elősegítve néhányukat preklinikai vagy klinikai vizsgálatokba, bár nem minden vizsgálat adott következetes eredményt. Közülük az artemisinin és a kurkumin két különböző végletet képvisel, az egyik hatékonyságát jól ismerik, míg a másikat viták övezik.

Artemisinin

Az artemiszinin az édes ürömből (Artemisia annua L.) származik, amelyet rendszeresen használnak klasszikus TCM-ként. Az artemiszinin és félszintetikus származékalapú terápiája jelenleg a nem komplikált Plasmodium falciparum malária standard és leghatékonyabb kezelése. 2015-ben Dr. Youyou Tu orvosi Nobel-díjat kapott az artemisinin felfedezéséért és izolálásáért. Ez teszi az artemizinint a legelismertebb és legsikeresebb TCM vegyületké.

Kurkumin

Metabolikus szempontból az adipocitákban következetes jelentések azt mutatják, hogy a kurkumin elnyomja az adipocita differenciálódást azáltal, hogy befolyásolja az adipogenezis klasszikus szabályozóit (Ejaz et al., 2009; Kim et al., 2011; Sakuma et al., 2017). A kurkumin a hypoxia által kiváltott inzulinrezisztenciát és gyulladást is javítja a 3T3-L1 adipocitákban (Priyanka et al., 2017). A barnulási folyamat során bebizonyosodott, hogy a kurkuminkezelés az elsődleges fehér zsírsejtekben és a zsírszövetekben barnulást vált ki, és klasszikus noradrenalin-függő módon fokozza a termogén és mitokondriális génprogramokat (Wang et al., 2015; Lone et al., 2016). Rágcsálóknál a kurkumin-kezelés fokozza az energiafogyasztást a DIO egérmodellekben, és véd a súlygyarapodástól és a zsírszövetek gyulladásától (Weisberg et al., 2008; Shao et al., 2012). Néhány klinikai vizsgálatban kimutatták, hogy a kurkumin javítja az inzulinrezisztenciát és a hiperlipidémiát metabolikus szindrómában szenvedő betegeknél (Mohammadi et al., 2013; Ganjali et al., 2014), míg mások negatív eredményt hoznak (Nelson et al., 2017).

Fontos, hogy a kurkumin oldhatatlanságának és instabilitásának nehézségei, amelyek akadályozzák klinikai alkalmazását, a kurkumin analógok kutatásaiban rejlenek. Például a kurkumin-3, 4-diklór-fenil-pirazol (CDPP) jelentősen javított bioaktivitást mutat, miközben megőrzi a kurkumin azon képességét, hogy elnyomja az adipocita differenciálódást és megakadályozza a hiperlipidémiát a DIO rágcsálókban (Gupta et al., 2017). A C66, egy új kurkumin-származék, gátolja a JNK foszforilációját, csökkenti a magas glükóz által kiváltott gyulladást a kardiomiocitákban és megakadályozza a diabéteszes kardiomiopátia kialakulását egerekben (Pan és mtsai, 2014). Alternatív megoldásként a nanorészecskék felhasználásával előállított nano-formulált kurkumin javított bioaktivitást és hatékonyságot mutatott a natív kurkuminnal összehasonlítva különböző in vitro és in vivo betegségmodellekben, jelezve annak potenciális következményeit metabolikus vizsgálatokban (Rahimi et al., 2016). Annak ellenére, hogy a kurkuminnal kezelt adipociták és egerek modelljeiben metabolikus előnyök vannak, ezeknek a vizsgálatoknak nincsenek részletes mechanizmusaik és célmolekuláik. További mechanisztikus vizsgálatokra van szükség a kurkumin körüli vita eloszlatásához, mielőtt az további szerepet játszhatna az elhízás és az anyagcsere-betegségek kezelésében.

Többcélú Vs. Egyetlen célpont: Celastrol és kapszaicin

A mechanisztikus vizsgálatok létfontosságúak a gyógyszerfejlesztésben a lehetséges mellékhatások megelőzése érdekében. Az egyetlen célpontú vegyületeket a tudósok előnyben részesítik kiegyensúlyozott hatékonyságuk és biztonságosságuk miatt, bár a több szervben több célpontot tartalmazó vegyületek potenciálisan érdekesek lehetnek az elhízás és az anyagcsere-betegségek kezelésében, mivel a betegek általában nem egy, hanem több szervben mutatnak patológiás változásokat, pl. zsírszövetek, máj és izom. Például a celastrol egy TCM vegyület, amely több anyagcsere-szervet céloz meg, részletes hatásmechanizmusokat megfejtve (Liu et al., 2015; Ma et al., 2015; Hu et al., 2017). Összehasonlításképpen, a kapszaicin jól ismert a TRPV1 receptorán keresztül (Caterina és mtsai, 1997), amelynek mechanizmusát alaposan tanulmányozták.

Celastrol

Kapszaicin

Közös Vs. Ritka: Berberin és Ginsenosides

A hagyományos kínai orvoslás növények, állatok és ásványi termékek széles köréből származó orvosi kivonatokat tartalmaz. A hosszú listán néhány mindennapos növény, míg néhány ritka és nehezen termeszthető. A gyógyszerfejlesztésben az elsődleges szempontok, például a hatékonyság és a biztonság teljesülése után az alacsony fejlesztési költségek előnyöket jelentenek. Jó példa erre a Coptis chinensis és annak hatóanyaga, a berberin, amely egy általános OTC gyógyszer, nagy népszerűségnek örvendve a ginzenggel szemben, a hatékonyság és ritkaság miatt titokzatos légkörbe burkolózott TCM, bár összetett összetevői korszerű gyógyszerként való fejlődését akadályozzák, ginsenozidok.

Berberine

Megjegyzendő, hogy a berberin öregedésgátló funkciót is megvalósít olyan mechanizmusokkal, amelyek az mTOR/S6 útvonalat gátolják az AMPK aktiválásán keresztül, valamint csökkentik az endogén ROS szintet és a konstitutív oxidatív DNS károsodást az NRF2 révén (Halicka et al., 2012). A Drosophila melanogaster-ben a berberin meghosszabbítja az élettartamot és stimulálja a mozgásszervi aktivitást potenciálisan azáltal, hogy blokkolja a triptofánból származó kinureninképződést, amely az öregedéssel jár (Navrotskaya et al., 2012). Mivel bebizonyosodott, hogy az anyagcsere javulása a hosszú élettartam egyik fő hajtóereje (Canaan et al., 2014; Ma et al., 2014), érdekes lenne felmérni, hogy a meghosszabbított élettartam mekkora hányadához járul hozzá a berberine anyagcsere-egészség a jövőben, és hogy az emlősök élettartamát is befolyásolja-e a berberin-kezelés.

Ginsenozidok

A mély hegységbe rejtett, nehezen megtalálható ginzenget a kínai emberek ritka és értékes étrend-kiegészítőnek tekintik a holisztikus egészség erősítése érdekében. Modern vizsgálatok kimutatták, hogy a ginzeng antioxidáns és gyulladáscsökkentő tulajdonságokkal rendelkezik a szív- és érrendszeri és a központi idegrendszerben, elősegítve ezzel az egészséges öregedést. A ginzeng hatóanyagai a ginsenozidok, a szteroid-glikozidok és a triterpén-szaponinok osztálya. A ginzengben több mint 30 biológiailag aktív ginsenozid található, azaz protopanaxadiolok és protopanaxatriolok, amelyek valamennyire megőrzik a ginzeng jótékony hatásait, ezért érdekes lenne szisztematikusan felmérni ezen ginsenozidok hasonlóságait és különbségeit.

Számos tanulmány bebizonyította, hogy a ginsenozidok hatékonyan megakadályozzák az elhízást, a hiperlipidémiát, a hiperglikémiát és a máj steatosisát DIO egerekben és patkányokban, a célpontok hatására, beleértve a zsírszövetet, a májat, az izmokat és az agyat. A 3T3-L1 adipocitákban az Rb1, Rg3, Rh1, Rf és Re ginsenozidok elnyomják az adipocita differenciálódást azáltal, hogy gátolják a klasszikus adipogén transzkripciós szabályozókat PPARγ és C/EBP (Lee és mtsai, 2011; Gu és mtsai, 2013; Siraj et al., 2015; Koh et al., 2017). Egy független kutatás szerint kimutatták, hogy az Rb1 barnulási hatást vált ki a 3T3-L1 adipocitákban a PPARγ aktivitás növelésével, amelyet a PPARγ antagonista GW9692 kezelés megsemmisít (Mu et al., 2015). A Ginsenosides Rb1, Rg1, Rg5 és Re a vázizomokat is megcélozza a fokozott inzulinérzékenység érdekében, a kardiomiocitákat pedig a jobb szívműködés érdekében (Xie és mtsai, 2006; Guan és mtsai, 2017; Peng és mtsai, 2017; Xiao és mtsai, 2017b). A májban az Rg1, Rg3, Rg5 és Rb2 megakadályozzák a máj steatosisát, AMPK-val mint lehetséges közös célpontjukkal (Shen et al., 2013; Huang et al., 2017; Lee et al., 2017; Xiao et al., 2017a) . Néhány kutatási jelentés szerint a ginsenozidok célozhatják elhízott egerek központi idegrendszerét, hogy javítsák a kéregben a leptin érzékenységet és enyhítsék a hypothalamus központi gyulladását (Wu et al., 2014).

Annak ellenére, hogy a rágcsálókban és a sejtmodellekben következetesen hatékonynak bizonyult, a legutóbbi klinikai vizsgálatok metaanalízise, amely a szív- és érrendszeri betegségek és az anyagcsere-betegségek ginseng hatásait értékeli, azt mutatja, hogy a tanulmányok mintegy 65% -a jelentős javulást mutat a ginzenggel kezelt csoportokban, míg a többi negatív eredményt mutat és mtsai., 2015). Például egy tanulmány kimutatta, hogy maga a ginzeng és a ginsenozid Re nem képes javítani a β-sejtek működését vagy az inzulinérzékenységet a túlsúlyos és elhízott, cukorbetegek körében (Reeds et al., 2011). Ezeket az ellentmondásokat az okozhatja, hogy Észak-Amerikában és Kelet-Ázsiában a ginzeng fajok sokféle változata létezik, valamint a különböző ginzengekben a biológiailag aktív ginsenozidok összetettsége. Érdemes több energiát fektetni az egyes ginsenozidok különféle ginzengfajok funkcióinak elkülönítésére és jellemzésére, amelyek alapján pontosabb klinikai vizsgálatokat lehetne végezni a betegek terápiás potenciáljának felmérésére. Ráadásul fontos a hatékony szintetikus útvonalak kidolgozása a kérdéses ginsenozid előállításához, mivel a ginsenozidok ginzengből történő kivonása drága és alacsony hozamú lehet.

Perspektívák

Az eredeti hagyományos kínai orvoslás (TCM) gyógynövényeinek, összefoglaló szerkezeteinek, metabolikus hatásainak és az artemizinin, a kurkumin, a celastrol, a kapszaicin, a berberin és a ginsenozid főbb mechanizmusainak illusztrációösszefoglalása. eWAT, epididimális fehér zsírszövet; iWAT, inguinalis fehér zsírszövet; BAT, barna zsírszövet.

Ami a jelen áttekintésben tárgyalt hat jelölt vegyületet illeti, bár az in vitro mechanisztikus vizsgálatok kiterjedtek, meg kell jegyezni, hogy az artemisinin és a celastrol metabolikus paraméterekre gyakorolt hatását sejtes és rágcsáló modellekben értékelik, amelyeknél az embernél korlátozott extrapoláció áll rendelkezésre, és további klinikai igényt igényelnek. tesztek. A kapcaininnal és a berberinnel végzett klinikai vizsgálatok pozitív adatokat szolgáltattak az anyagcsere alkalmasságáról, és további vizsgálatok indokolttá válnak, míg a kurkuminra és a ginsenozidokra vonatkozó számos klinikai vizsgálat következetlenségeit egyeztetni kell. Fontos, hogy a jövőbeni tanulmányokat ezekre a kérdésekre összpontosítsuk, hogy elősegítsük az elhízás és az anyagcsere-betegségek elleni gyógyszerekké történő fordítását.

Összefoglalva, bár még mindig nagy erőfeszítésekre van szükség annak mechanizmusainak és klinikai relevanciájának jobb megértéséhez, a TCM hatalmas lehetőségekkel rendelkezik, mint hatalmas és könnyen elérhető forrás az elhízás és az anyagcsere-betegségek elleni új gyógyszerek felkutatására és kifejlesztésére. Mivel az elhízás és az anyagcsere-betegségek gyakoriak a lakosság körében, és ebből adódóan magas a betegellátás költsége, bölcs dolog lenne több forrást fordítani a TCM kutatására új terápiás inspirációk céljából.

Szerző közreműködései

LX és XM alkotta a felülvizsgálatot, LX, WZ, DW és XM írta meg a kéziratot.

Összeférhetetlenségi nyilatkozat

A szerzők kijelentik, hogy a kutatást bármilyen kereskedelmi vagy pénzügyi kapcsolat hiányában végezték, amely potenciális összeférhetetlenségként értelmezhető.

Rövidítések

AMPK	Protein-kináz AMP-aktivált katalitikus alfa-1 alegység
ATF2	A 2. transzkripciós faktor aktiválása
C/EBP	CCAAT/enhancer kötő fehérje
HO-1	Heme-oxigenáz-1
HSF1	Hősokk-tényező 1
LDLR	Alacsony sűrűségű lipoprotein receptor
TÉRKÉP	Mitogén által aktivált kináz-szerű fehérje
NRF2	2. nukleáris faktor erythroid
PGC1a	Peroxiszóma proliferatív aktivált receptor gamma koaktivátor 1 alfa
PPARy	A peroxiszóma proliferátor által aktivált gamma receptor
PRDM16	PR/SET tartomány 16
Sirt1	Sirtuin 1
SREBP1	Szterol szabályozó elemet kötő fehérje 1
STAT3	Jelátalakító és a transzkripció aktivátora 3
TPRM8	Átmeneti receptor potenciális kationcsatorna M-alcsalád 8. tagja
TRPA1	Tranziens receptor potenciális kationcsatorna A-alcsalád 1
TRPV1	Tranziens receptor potenciális kationcsatorna V alcsalád 1. tag
TRPV4	Tranziens receptor potenciális kationcsatorna V alcsalád 4-es tag
UCP1	A fehérje leválasztása

Lábjegyzetek

Finanszírozás. Ezt a projektet a Kínai Nemzeti Természettudományi Alapítvány (31770840), a Sanghaji Felsőoktatási Intézmények különleges kinevezésének professzorának programja (Kelet-ösztöndíjas), a Shanghai Pujiang Program (17PJ1402700 és 17PJ1402600) és a Kínai Posztdoktori Tudomány Alapítvány (2017M611499) támogatta. ).