A koleszterin kezelése a cukorbetegségben - áttekintés

A cukorbetegség a szív- és érrendszeri kockázat szempontjából egyenértékű a koszorúér-betegséggel. Ezért cukorbetegeknél a kardiovaszkuláris kockázati tényezők, különösen a dyslipidaemia agresszív kezelése indokolt. Noha a cukorbetegség egy specifikus lipidmintázattal társul (megnövekedett trigliceridszint, csökkent nagy sűrűségű lipoprotein [HDL] koleszterin és kis sűrű kis sűrűségű lipoprotein [LDL] részecskék jelenléte), az LDL koleszterinszint csökkentése továbbra is a lipidkezelés elsődleges célja. Az életmódbeli beavatkozásnak kell a diszlipidémia kezelésében az első vonalbeli terápiának lennie, és korán meg kell fontolni a sztatin alkalmazását, amelynek nem csak a cél LDL-koleszterinszint elérésére kell törekednie (2010. június 25.)

Cukorbetegség és szív- és érrendszeri betegségek

Diabéteszes dislipidémia

Az atherogén diszlipidémia néven is emlegetett 16 diabéteszes diszlipidémiát a lipid-elváltozások hármasa jellemzi: a trigliceridszint mérsékelt emelkedése, a magas sűrűségű lipoprotein (HDL) koleszterinszintjének csökkenése és a kis sűrű (oxidációra hajlamos és így rendkívül aterogén) jelenléte. alacsony sűrűségű lipoprotein (LDL) részecskék. 20 A Framingham-kohorsz adatai szerint a cukorbeteg férfiak 19% -ánál és a nők 17% -ánál (szemben a cukorbetegség nélküli férfiak és nők csak 9, illetve 8% -ával) a trigliceridszint meghaladja az általános népesség 90. percentilisét, és hasonlóan kétszer annyi cukorbeteg résztvevőnél, mint azoknál, akiknek nincs (21 vs. 12% a férfiaknál és 25, szemben a nők 10% -ával) a HDL-szint a 10. percentilis alatt van; ellenkezőleg, a magas össz- és LDL-koleszterinszint ugyanolyan mértékben érinti a cukorbetegségben szenvedőket és azokat. 21

A diabéteszes diszlipidémia a 150 és 220 mg/dl közötti LDL-koncentrációhoz hasonló becsült kockázatot jelent. 22 Ez a lipidminta (és különösen a kis sűrű LDL jelenléte) inkább a 2., mint az 1. típusú cukorbetegségre jellemző: utóbbiban az inzulinterápia és a glikémiás kontroll bevezetése helyreállíthatja a lipidprofilt; az előbbiekben a lipid-rendellenességek nemcsak a teljes értékű 2-es típusú cukorbetegség megjelenését megelőzik (ami arra utal, hogy az inzulinhatás helyett az inzulinrezisztencia a fő etiológiai mechanizmus), hanem a szoros glikémiás kontroll ellenére is fennállnak. 23–25 Számos tényezőt tekintettek felelősnek a diabéteszes diszlipidémiában: inzulinhatás a máj apoprotein termelésében, a lipoprotein lipáz szabályozása, a koleszteril-észter transzfer fehérje hatása, valamint az inzulin perifériás hatása a zsír- és izomszövetre. 20>

Annak ellenére, hogy a hipertrigliceridémia gyakoribb a cukorbetegségben szenvedő betegeknél, az Egyesült Királyság Prospektív Diabétesz Tanulmányában nem sikerült önállóan megjósolni a koszorúér-eseményeket. A koszorúér-betegség legerősebb előrejelzője az LDL-koleszterin, majd a HDL-koleszterin volt. Ez alátámasztja a jelenlegi iránymutatásokat, miszerint az LDL-koleszterin legyen az elsődleges lipidcél cukorbetegeknél. Annak ellenére, hogy ugyanolyan elterjedt cukorbetegségben és cukorbetegségben szenvedőknél is, a megnövekedett LDL-koleszterinszint a cukorbetegségben különös figyelmet érdemel a cukorbetegséggel való additív kölcsönhatása miatt, növelve a kardiovaszkuláris kockázatot ebben a populációban.

A terápia céljai

A kardiovaszkuláris kockázat folyamatos változó. A koleszterinszint, különösen az LDL esetében a plazmakoncentráció és a kardiovaszkuláris események aránya gyakorlatilag lineáris: 27 az LDL minden 40 mg/dl (1 mmol/l) csökkenésével, ami a súlyos kardiovaszkuláris események arányos 20% -os csökkenését jelenti öt év alatt elvárt. 28 Így - legalábbis a koleszterinszint csökkentése szempontjából - az „alacsonyabb, annál jobb” megközelítést kell figyelembe venni. A klinikai gyakorlatban azonban különféle kockázatkategóriákat hoztak létre annak érdekében, hogy a klinikusok segítsenek kiválasztani azokat a betegeket, akiknek a megelőző intézkedés a legnagyobb haszonnal járna (és a legkevésbé káros).

Az elsődleges cél az LDL-koleszterin 100 mg/dl alá csökkentése (70 mg/dl alá, ha megvalósítható, és különösen, ha a betegnek cukorbetegsége és szív- és érrendszeri betegsége is van). A jelenlegi irányelvek elismerik a cukorbetegséggel járó magas kardiovaszkuláris kockázatot mind az elsődleges (> 20% -os 10 éves kardiovaszkuláris események kockázata), mind a másodlagos prevenciós körülmények között (a koszorúér-betegség rosszabb prognózisa cukorbetegeknél), és ezért azt javasolják, hogy a cukorbetegséget a koszorúér-betegség egyenértékű. 1

A másodlagos cél a nem HDL-koleszterin - LDL-koleszterin, lipoprotein (a), köztes és nagyon alacsony sűrűségű lipoproteinek - csökkentése 130 mg/dl alá. Csak akkor, ha a trigliceridszint meghaladja az 500 mg/dl-t, a hipertrigliceridémia kezelése felülírja a többi lipidcélt a hasnyálmirigy-gyulladás fokozott kockázata miatt.

A harmadlagos cél a HDL-koleszterin szintjének növelése, amellyel meg kell küzdeni a magas kockázatú egyéneknél, akik nem HDL-koleszterint tartalmaznak az ajánlott koncentrációs tartományban, és HDL-szintjük 40 mg/dl alatt van. Az irányelvekben azonban nem határoztak meg konkrét HDL-célszinteket

Az American Diabetes Association (ADA) a kívánt LDL, HDL és triglicerid szintet 40 mg/dl-ben (nőknél> 50 mg/dl), 32-t pedig új bizonyítékokkal együtt új „alsóbb, annál jobb” megközelítés mellett javasolta, hogy Az LDL csökkentése a kiindulási koleszterinszinttől függetlenül megfelelő lehet, így az ajánlásokat de facto harmonizálja az NCEP ATP III-val.

A diszlipidémia kezelése a cukorbetegségben

A diszlipidémia kezelésének célja a kardiovaszkuláris mortalitás csökkentése. A lipidcsökkentést széles körben a kardiovaszkuláris kockázat csökkentésének helyettesítő mutatójának tekintik; A diszlipidémia kezelése ezért elsősorban az LDL-koleszterinszint csökkentésére irányul akár életmódbeli intézkedésekkel, akár életmódbeli intézkedések és farmakológiai terápia kombinációjával.

Az életmód módosítása

Farmakológiai menedzsment - bizonyítékok klinikai vizsgálatokból

A hidroxi-metil-glutaril-koenzim A reduktáz inhibitorok (sztatinok) elsőrendű szerek a diszlipidémia kezelésében cukorbetegeknél, figyelembe véve nemcsak az LDL-koleszterinszint csökkentése hatékonyságát, de különösen a kardiovaszkuláris morbiditás és mortalitás csökkentésének hatékonyságát is, amelyet ma elsöprő bizonyíték. Kevesebb tanulmány értékelte a fibrátok vagy a niacin hatékonyságát ebben a tekintetben, és a fibrátok eredményadatai meglehetősen vegyesek.

Sztatinok

Számos nagy, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos klinikai vizsgálat mind az elsődleges, mind a másodlagos megelőzés érdekében bebizonyította a sztatinok hatékonyságát a kardiovaszkuláris morbiditás és mortalitás csökkentésében, hasonló relatív (de nyilvánvalóan nagyobb abszolút) előnyökkel cukorbetegségben és cukorbetegségben szenvedő betegeknél.

Korai sztatinpróbák - nevezetesen a skandináv Simvastatin Survival Study (4S), 39 a Pravastatin hosszú távú beavatkozása az iszkémiás betegségben (LIPID), 40 a koleszterin és visszatérő események (CARE) vizsgálat, 41 és a légierő/texasi koszorúér-érelmeszesedés Megelőzési tanulmány (AFCAPS/TexCAPS) 42. vizsgálat - a szívkoszorúér-események jelentős csökkenését javasolta a szimvasztatinnal vagy a pravasztatinnal kezelt cukorbetegségben szenvedő betegeknél, de a legtöbbjük alulteljesebb volt (és így hajlamos volt post hoc analízis torzításra), hogy következtetéseket vonjon le a cukorbetegek számára .>

A Heart Protection Study (HPS) 43 volt az első olyan statin-vizsgálat, amely prospektív módon tartalmazott elegendő cukorbeteg beteget, hogy következtethessen a megfelelő, előre meghatározott alcsoport-elemzésre, és ezt hamarosan követte az Atorvastatin Diabetes Collaborative Study (CARDS), 44 az első csak statin-vizsgálat cukorbetegeknél. HPS-ben 5963, 40 évnél idősebb, cukorbeteg beteget (közülük 2912-nek nem volt ismert szív- és érrendszeri betegsége) randomizáltak 40 mg szimvasztatinra vagy placebóra; a 40 mg szimvasztatinnal végzett kezelés a kardiovaszkuláris események 22% -os relatív kockázatcsökkenésével járt (a szimvasztatin által kiosztott 20,2%, míg a placebo csoportban 25,1%; p 43 A relatív előnyök még kifejezettebbek voltak egyidejűleg cukorbetegségben és kardiovaszkuláris betegség (relatív kockázatcsökkenés 33%). Ennél is fontosabb, hogy a szimvasztatin jótékony hatása hasonló volt azoknál a betegeknél, akiknek az alapszintű LDL-szintje 116 mg/nap fölött vagy alatt volt, ami arra utal, hogy a sztatin-kezelést fontolóra kell venni minden cukorbeteg, kellő kardiovaszkuláris kockázattal járó beteg esetében, a kiindulási koleszterinszinttől függetlenül.

A CARDS-ban 2383 cukorbeteg (átlagéletkor 62 év, átlag LDL 118 mg/dl) és legalább egy további kockázati tényezővel (magas vérnyomás, dohányzás, retinopathia és mikroalbuminuria vagy makroalbuminuria) szenvedő beteget, de szív- és érrendszeri betegséget nem randomizáltak 10 mg/nap atorvastatinra, vagy placebo. Az atorvasztatin-terápia a súlyos kardiovaszkuláris események 37% -os relatív kockázatcsökkenésével járt (az intervenciós csoportban a betegek 5,82% -ánál és a placebo csoportban a betegek 9,01% -ánál tapasztalható súlyos kardiovaszkuláris esemény; p 44>

A diszlipidémia kezelésének elsődleges célját - az LDL-koleszterinszint csökkentését - nagy valószínűséggel egy statinnal fogják elérni. Végül a cukorbetegeknél a statin megválasztásának a klinikai megítélésen kell alapulnia, figyelembe véve a nagyobb klinikai vizsgálatok bizonyítékait, az egyes sztatinok biztonságosságát és hatékonyságát, az egyes sztatinok nem LDL lipidprofilra gyakorolt hatásait, farmakokinetikai kölcsönhatásokat és, végül a költséghatékonyság.>

A statin-terápia nemcsak hatékony, de biztonságos is, vitathatatlanul biztosítja az egyik legkedvezőbb kockázat-haszon egyensúlyt a kardiovaszkuláris farmakológiában. A leggyakoribb mellékhatások közé tartozik a májenzimszint emelkedés (a felső referenciahatár háromszorosát meghaladó emelkedés 45,46-ot érintett) A közelmúltban azonban a sztatin-terápia egy másik lehetséges mellékhatását javasolták a cukorbetegséggel kapcsolatban. 91 140 résztvevő, 47 sztatin-terápia az incidens cukorbetegség relatív kockázatának 9% -os növekedésével járt, a vizsgálatok között kevés heterogenitás mutatkozott. A maradék zavaró tényezők (például a statint szedő betegek megnövekedett élettartama), nem pedig celluláris és biokémiai mechanizmusok A kockázat azonban kicsi - egy további cukorbetegség-eset minden 255, statinnal négy éven át kezelt beteg esetében - de ennek ellenére figyelembe kell venni, különösen akkor, ha statinokat írnak fel alacsony kockázatú egyének számára.

Fibrál

A fibrátok cukorbetegeknél történő alkalmazásának biológiai indoklása nagyon megalapozott: mivel a fibrátok javítják a diabétesz diszlipidémiáját (a trigliceridszint 20–50% -kal és a HDL-koleszterin 10–20% -kal 1 növelésével, csak az LDL-koleszterinre gyakorolt mérsékelt hatással), és leáll az érelmeszesedés angiográfiai progressziója, 48 hatásuknak a klinikai események csökkenését kell eredményeznie. Noha a korai vizsgálatok (beleértve a cukorbetegek alcsoportjait is) a szív- és érrendszeri kockázat csökkentését javasolták a fibrátterápiával, 49 két közelmúltbeli vizsgálat nem mutatta be a fibrátok jelentős hatását a 2-es típusú cukorbetegek kardiovaszkuláris eseményeire.

A Fenofibrate Beavatkozás és Eseménycsökkentés Diabéteszben (FIELD) vizsgálatban 9785 statin-nél nem szenvedő, 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő beteget (közülük 2131-nek ismert szív- és érrendszeri betegségei) randomizáltak napi 200 mg-os mikronizált fenofibrátra vagy placebóra. Ötéves követés után az elsődleges végpontban (koszorúér-események) nem volt kimutatható szignifikáns különbség, míg a kardiovaszkuláris események 11% -os relatív kockázat-csökkenését (p = 0,035) elsősorban a nem halálos kimenetelű infarktusok és revaszkularizációk. 50 Ha a fenofibrát nem képes lényegesen csökkenteni a szív- és érrendszeri kockázatot, akkor azt elsősorban annak tulajdonították, hogy a placebo csoportban a statint kezdő betegek nagyobb arányban részesüljenek.

A fibrátok kardiovaszkuláris kimenetelre gyakorolt lényeges hatásainak hiányát alátámasztotta a közelmúltbeli akció a cukorbetegség kardiovaszkuláris kockázatának ellenőrzésére (ACCORD). Az ACCORD Lipid 5518, 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő beteget randomizált szimvasztatinnal, vagy fenofibráttal, vagy placebóval. Egy átlagos 4,7 éves követés során sem az elsődleges összetett eredményben (fő kardiovaszkuláris események, amelyek a fenofibrátban szenvedő betegek 2,2% -ánál és a placebo csoportban a betegek 2,4% -ánál fordultak elő; p = 0,35), sem bármelyik másodlagos kimenetel 51 kimutatható volt a fenofibrát és a placebo csoport között. Egy alcsoport-elemzés azonban lehetséges hasznot jelentett mind a magas kiindulási trigliceridszintet, mind az alacsony HDL-koleszterinszintet mutató betegek számára.

Niacin

A niacin egy másik gyógyszer, amely ígéretes hatást gyakorol a diabéteszes diszlipidémiára: 15–35% -kal növeli a HDL-t, és 20–50% -kal csökkenti a triglicerideket. 1 A niacin a lipidológusok körében kiesett mellékhatásai (nevezetesen a niacin kiütés) miatt, annak ellenére, hogy az egyik első lipidcsökkentő gyógyszer, amely jelentősen csökkentette a kardiovaszkuláris eseményeket. Kiterjesztett hatóanyag-leadású készítményekkel és laropiprant hozzáadásával a niacin kiütések előfordulásának és intenzitásának csökkenése valószínűleg elősegíti a niacin szélesebb körű alkalmazását a klinikai gyakorlatban. 53 A lipidcsökkentő szcénából való távollét két évtizede alatt azonban a sztatinok annyi bizonyítékot halmoztak fel a szív- és érrendszeri megelőzés szempontjából, hogy a niacin valószínűleg kiegészítő terápia marad.

Ezetimibe

Az ezetimib gátolja a koleszterin enterális felszívódását, ezért lipidcsökkentő hatást fejt ki a statin terápiával kiegészítve (kettős gátlás). Így az ezetimib sztatinhoz való hozzáadása kimutatták, hogy hatékonyabban csökkenti az LDL-t és gyakrabban segíti az LDL-célok elérését, mint a statin monoterápia. 54 Mindeddig azonban egyetlen vizsgálat sem mutatta ki, hogy az ezetimib hozzáadása további kardiovaszkuláris védelmet nyújthatna a klinikai események arányának csökkentésével.

Kombinált terápia

A lipidcsökkentő monoterápia (alapértelmezés szerint egy sztatin) második vagy harmadik szer hozzáadása mögött az az indok áll, hogy a további lipidcsökkentés jobb klinikai eredményeket eredményez. A kombinált terápia nemcsak optimális LDL-koleszterint eredményez, hanem nagyobb valószínűséggel eléri mindhárom lipid célt. A klinikai vizsgálatok azonban még nem bizonyították, hogy a különféle kombinált terápiák meggyőző hatékonysága felülmúlja az ilyen megközelítés kockázatát és összetettségét.

A diszlipidémia kezelésének elsődleges céljával összhangban a megelőző kardiológiában a sztatinnak kell mindig az első vonalbeli terápiának lennie. A legmagasabb kardiovaszkuláris rizikójú betegeknél valószínűnek tűnik az LDL-szintek optimalizálására (statin + ezetimibe) vagy más lipidcélok (statin + niacin) elérésére irányuló kombinált terápia, amennyiben az LDL-szint már optimális. a beteget szorosan figyelemmel kísérhetjük a betartás és a lehetséges mellékhatások szempontjából.

Következtetések

A cukorbetegség egy metabolikus rendellenesség, amely az aterogén diszlipidémia specifikus típusával társul. Az LDL-szint csökkentése továbbra is a megelőző kardiológia sarokköve, ennek elérésére a sztatinterápia a leghasznosabb eszköz. Mindazonáltal a kiegészítő gyógyszerek (például a niacin) újbóli bevezetése a diabéteszes diszlipidémia kezelésének újjáéledését ígéri, amelyet részben elhanyagoltak az ellensúlyozására szolgáló hatékony terápiák hiánya miatt.

Egy másik kihívás a lipidkezelés fiatalabb cukorbetegeknél. Az 1-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeket hagyományosan kizárták a kardioprotektív gyógyszerek főbb vizsgálatából; még a legnagyobb statisztikai hatékonysági adatkészlet a cukorbetegek körében (HPS-vizsgálat) kizárta a 40 évesnél fiatalabb betegeket. Ez különösen aggasztó a 2-es típusú cukorbetegség globális járványának fényében fiatalabb felnőtteknél

Valószínűleg a legnagyobb kihívást jelentő kérdés továbbra is a kardiovaszkuláris kockázatkezelés egyénre szabott megközelítése. A kockázati kategóriák egyre bonyolultabbá válnak, és a betegek kezelése kizárólag a cukorbetegség (vagy egy bizonyos határérték felett vagy alatt lévő LDL) jelenléte vagy hiánya alapján elavulttá válik. Az egyénre szabott megelőző kardiológia összetettebb, mégis hatékonyabb megközelítést igényel a cukorbetegek kardiovaszkuláris kockázatának csökkentésére, ideértve a nem LDL lipidkezelést és a kombinált terápiákat.