A kóros súlygyarapodás és a bél mikrobiota módosításai a hosszú távú doxiciklin és hidroxi-klorokin kezelés mellékhatásai

Emmanouil Angelakis

a Unité de Recherche sur les Maladies Infectieuses et Tropicales Emergentes, Faculté de Médecine et de Pharmacie, CNRS UMR 7278, IRD 198, Aix-Marseille Université, Marseille, Franciaország

Matthieu Million

a Unité de Recherche sur les Maladies Infectieuses et Tropicales Emergentes, Faculté de Médecine et de Pharmacie, CNRS UMR 7278, IRD 198, Aix-Marseille Université, Marseille, Franciaország

Sallah Kankoe

b UMR 912 SESSTIM, INSERM/IRD/Aix-Marseille Université, Faculté de Médecine, Marseille Cedex, Franciaország

Jean-Christophe Lagier

a Unité de Recherche sur les Maladies Infectieuses et Tropicales Emergentes, Faculté de Médecine et de Pharmacie, CNRS UMR 7278, IRD 198, Aix-Marseille Université, Marseille, Franciaország

Fabrice Armougom

a Unité de Recherche sur les Maladies Infectieuses et Tropicales Emergentes, Faculté de Médecine et de Pharmacie, CNRS UMR 7278, IRD 198, Aix-Marseille Université, Marseille, Franciaország

Roch Giorgi

b UMR 912 SESSTIM, INSERM/IRD/Aix-Marseille Université, Faculté de Médecine, Marseille Cedex, Franciaország

Didier Raoult

a Unité de Recherche sur les Maladies Infectieuses et Tropicales Emergentes, Faculté de Médecine et de Pharmacie, CNRS UMR 7278, IRD 198, Aix-Marseille Université, Marseille, Franciaország

Társított adatok

Absztrakt

ANYAGOK ÉS METÓDUSOK

Betegek.

Statisztikai analízis.

Rendellenes súlygyarapodás elhúzódó doxiciklin- és OHCQ-kezelésben és kontrollban szenvedő betegeknél. A kóros súlygyarapodást az 1 éves súlygyarapodásként határoztuk meg (a% ΔBMI-vel értékelve), amelyet nem találtunk a kontrollokban.

A bél mikrobiota változásai az antibiotikum-kezelést követően. i. Bacteroidetes.

Az összes elemzett mintában bakteroidetákat detektáltunk. A kontrollokkal összehasonlítva a kezelt csoportban alacsonyabb koncentrációban (P = 0,002) (2. ábra), a mintavételkor 3 hónapnál rövidebb ideig kezelt betegeknél (P = 0,01, Mann-Whitney-teszt) Bacteroidetes-ket mutattak ki, és a mintavételkor 3 hónapnál hosszabb ideig kezelt betegek (P = 0,003, Mann-Whitney-teszt). Ezeket az eredményeket megerősítette Dunn többszörös összehasonlító tesztje. A mintavétel időpontjában nem volt szignifikáns különbség a 3 hónapnál hosszabb ideig kezelt betegek és a 3 hónapnál rövidebb ideig kezelt betegek között, de a lineáris regressziós elemzés alapján a kezelés időtartama a Bacteroidetes populáció csökkenésével járt (P = 0,0001) (1. táblázat).

A bél mikrobiota megváltozása a doxiciklinnel és az OHCQ-kezeléssel összefüggésben. *, P Bacteroidetes (P = 0,002), Firmicutes (P = 0,01) és Lactobacillus (P = 0,02). A lineáris regressziós elemzésből kiderült, hogy a kezelés időtartama szignifikánsan összefügg a Bacteroidetes (P = 0,0001), a Firmicutes (P = 0,002) és az összes baktérium (P a) csökkenésével

Kovariáns Bacteroidetes Firmicutes Összes baktériumszám Együttható (95% CI) b P érték együttható (95% CI) P érték együttható (95% CI) P érték

A kezelés időtartama
Nincs kezelés	0	0	0
3 hónap	−1,3 (−2,0 és −0,7)	0,0001	−1,0 (−1,7 és −0,4)	0,002	−1,2 (−2,0 és −0,5)	0,001
Kor	0,02 (0,004–0,03)	0,01	0,01 (0,002–0,03)	0,02	0,01 (−0,006–0,02)	0.2
Intercept	6,2 (4,3–8,0)	2.7e − 9	5,9 (4,1–7,6)	2.0e − 9	6,4 (4,3–8,4)	1.7e − 8

(ii) Firmicutes.

Minden elemzett mintában firmatikus hatásokat detektáltunk. A kontrollokkal összehasonlítva a Firmicutes populáció szignifikánsan csökkent azoknál a betegeknél, akiket több mint 3 hónapig kezeltek doxiciklinnel (P = 0,01, Mann-Whitney-teszt [megerősítve Dunn többszörös összehasonlító tesztjével]), és minden kezelt betegnél (P = 0,02, Mann -Whitney-teszt) (2. ábra). A lineáris regresszióanalízisből kiderült, hogy a Firmicutes koncentrációja a kezelés időtartamától függően csökkent (P = 0,002) (1. táblázat).

iii. Lactobacillus.

A kontrollokkal összehasonlítva a Lactobacillus prevalenciája csökkent a kezelt betegeknél (6/48 versus 13/34; P = 0,006, bilaterális Barnard-teszt), 3 hónapnál rövidebb ideig kezelt betegeknél (5/34 versus 13/34; P = 0,03, Barnard-teszt) és a 3 hónapnál hosszabb ideig kezelt betegek (P = 1/14 versus 13/34; P = 0,006, Barnard-teszt) (lásd a kiegészítő anyagban az S1 ábrát). Nem volt szignifikáns különbség a 3 hónapnál hosszabb ideig kezelt betegek és a 3 hónapnál rövidebb ideig kezelt betegek között.

A Lactobacillus koncentrációja csökkent a doxiciklinnel kezelt betegeknél, több mint 3 hónapig, összehasonlítva a kontrollokkal (P = 0,02, Mann-Whitney-teszt [megerősítve Dunn többszörös összehasonlító tesztjével]) (2. ábra). A Lactobacillus koncentrációja szignifikánsan alacsonyabb volt a kezelt betegeknél, mint a kontrolloknál (P = 0,004, Mann-Whitney-teszt).

iv. Lactobacillus reuteri.

53 beteget teszteltünk, és Lactobacillus reuteri-t 2 (4%) egyénnél figyeltünk meg. Mindkét beteg kevesebb, mint 3 hónapig kapott doxiciklin-kezelést, és nem volt különbség a% ΔBMI között ezen egyének között.

v. Methanobrevibacter smithii.

Methanobrevibacter smithii-t 36/82 egyénnél (44%) figyeltek meg. A prevalenciák nem különböztek szignifikánsan az egyes csoportok között (15/34 [44%] a kontrollokban, 16/34 [47%] azoknál a betegeknél, akiknél kevesebb, mint 3 hónapos doxiciklin, és 5/14 [36%] azoknál a betegeknél, akiknél több mint 3 hónap doxiciklin) (lásd az S1 ábrát a kiegészítő anyagban). Az M. smithii koncentrációja nem volt szignifikáns különbség a kezelt betegek és a kontrollok között (2. ábra).

vi. Escherichia coli.

53 beteget teszteltünk, és 21 (40%) egyénnél figyeltek meg Escherichia colit. A prevalenciák nem különböztek szignifikánsan az egyes csoportok között (9/21 [42%] a kontrollokban, 8/20 [40%] azoknál a betegeknél, akiknél kevesebb, mint 3 hónapos doxiciklin, és 4/12 [33%] azoknál a betegeknél, akiknél több mint 3 hónap doxiciklin). Az E. coli koncentrációja nem volt szignifikáns különbség a kezelt betegek és a kontrollok között (P = 0,4).

vii. Firmicutes/Bacteroidetes arány.

A kezelés nem befolyásolta a Firmicutes/Bacteroidetes arányt (P = 0,32, Mann-Whitney-teszt összehasonlítva a kezelteket a kezeletlenekkel és P = 0,60, Kruskal-Wallis-teszt mindhárom csoport esetében).

viii. Összes baktérium.

VITA

A jelen tanulmány eredményei kóros súlygyarapodást mutatnak a doxiciklinnel és hidroxi-klorokinnal végzett hosszú távú kezelés mellékhatásaként. Ezenkívül a doxiciklinnel és a hidroxi-klorokin-kezelés reprodukálható hatást fejt ki a gyomor-bélrendszer mikrobiotájának közösségi szerkezetére az embereknél. A baktériumok csökkenése összefüggésben állt a kezelés időtartamával, megerősítve a kezelés és a bél mikrobiota kimerülése közötti ok-okozati összefüggés hipotézisét, amely azt javasolta, hogy játszhasson szerepet a súlygyarapodás mellékhatásában. Összpontosítottunk a 12 hónapos, hosszú távú doxiciklin-kezelés hatására, mivel a jelen vizsgálatban vizsgált betegeket általában legalább 18 hónapig kezelték. Kifejezetten összehasonlítottuk a súlyt 1 év antibiotikum-kezelés után a betegség előtti súlygal. Az endocarditis diagnózisakor nem vettük figyelembe a súlyt, mivel ez az érték várhatóan alacsonyabb lesz. Ezenkívül a Q-láz endocarditis diagnózisának késedelmének javulásával és csökkenésével a súlycsökkenés egyre ritkább (23), a betegek kevesebb mint 50% -ánál jelentették (14).

Minden negyedik kezelt beteg kóros súlygyarapodást mutat, ami arra utal, hogy a hosszú távú doxiciklin-kezelés jelentős súlyváltozásokhoz vezet a kezelt egyének specifikus alcsoportjaiban. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a kezdeti bélmikrobiota, amely szerepet játszik ebben a hatásban, megjósolhatja a kóros súlygyarapodást a doxiciklin-kezelés után, amint azt az embereknél kimutatták az E. coli és a vankomicin esetében (21), valamint a tetraciklin állatmodelljeiben (24). Ezek az eredmények összhangban vannak a korábbi tanulmányokkal, amelyek azt mutatják, hogy a doxiciklin a fejlődő országokban alultáplált gyermekek (25, 26) és az egészséges amerikai hadsereg toborzottjainak súlygyarapodásával jár (13). Tudomásunk szerint azonban ez a tanulmány a súlygyarapodás mellékhatásának első értékelését nyújtja azoknál a betegeknél, akik tartós doxiciklin-kezelést kapnak fertőzés miatt, és nem pozitív hatásként azoknál a gyermekeknél, akiket alultápláltság miatt klórtetraciklinnel kezeltek.

A doxiciklin hosszú távú orális beadása a Bacteroidetes, a Firmicutes, a Lactobacillus és az összes bélbaktérium-tartalom jelentős csökkenésével jár. A súlyváltozásokat tipikusan a bakteriális bél mikrobiota specifikus profiljához kötik, beleértve a Firmicutes/Bacteroidetes arány csökkenését és a baktériumok sokféleségének csökkenését (27). A M. smithii a domináns metanogén archeon faj az emberi mikrobiotában, és súlyváltozásokkal társult (28). A közelmúltban a M. smithii kolonizáció szintjét és mértékét prediktív módon bizonyították a súlygyarapodás mértékére egy állatmodellben (29). Ezenkívül a Lactobacillus és különösen a L. reuteri elhízással, míg az E. coli a súly módosításával társult (9, 20, 21). Jelen tanulmányban azonban nem figyeltek meg különbségeket a L. reuteri, az E. coli és az M. smithii koncentrációiban a kezelt betegek és a kontrollok között. További elemzésekre van szükség annak megállapításához, hogy ez a globális antibiotikumokkal összefüggő baktériumok kimerülése és a baktériumok sokféleségének csökkentése előnyös-e a súlygyarapodáshoz kapcsolódó specifikus doxiciklin-rezisztens baktériumok számára.

A kininszármazék hidroxi-klorokin egy maláriaellenes gyógyszer, amelyet elsősorban a reumatológiában alkalmaznak szisztémás lupus erythematosus és rheumatoid arthritis kezelésére. A hidroxi-klorokin beadása az intracelluláris savas vezikulák lúgosodásához vezet, amelyek gátolják számos intracelluláris organizmus növekedését, megkönnyítve ezzel a Coxiella burnetii és a Tropheryma whipplei antibiotikum hatékonyságát (14, 30). Ezenkívül az in vitro adatok azt sugallják, hogy a hidroxi-klórokin hatása általánosítható a Borrelia burgdorferi (31) és az összes sejten belüli szervezet esetében, amely savas környezetben szaporodik (32). Bár a maláriaellenes szerek általában inaktívak a legtöbb extracelluláris baktériumfaj ellen (33), közvetlen antibakteriális hatást mutattak be, in vitro gátló hatással az E. coli és a Micrococcus luteus baktérium DNS-polimerázára (34, 35). Egy nemrégiben készült tanulmány eredményei azonban azt mutatták, hogy a kinin nem mutatott semmilyen antibakteriális hatást az E. coli ellen (33). A hidroxi-klorokin és a doxiciklinnel való kapcsolatának hatását a bél mikrobiotájára nem sikerült tisztázni; figyelembe véve az in vitro vizsgálatok eredményeit, a hidroxi-klorokin antibakteriális spektruma nem szignifikáns a doxiciklin aktivitáshoz képest.

Összefoglalva, a jelen tanulmány eredményei azt mutatták, hogy a doxiciklinnel való kezelés rendellenes súlygyarapodással jár az embereknél, és ezt a hatást a közelmúltban az antibiotikum fontos mellékhatásaként ismerték el minden negyedik kezelt beteg közül. A bél mikrobiotájának a doxiciklin-kezelést követő módosításai tükrözhetik a baktériumok populációjára gyakorolt közvetlen antibakteriális hatásokat vagy közvetett hatásokat, amelyek elősegítik az antibiotikumokkal szemben rezisztens baktériumok szaporodását. Korábbi tanulmányok szerint a bél mikrobiotájának kimerülése a menedékjog szintjén fontos szerepet játszhat a rendellenes súlygyarapodás előfordulásában, de további vizsgálatokra van szükség ennek az összefüggésnek a tisztázásához. Nemrégiben azt javasolták, hogy a H. pylori felszámolási terápiával kezelt betegeket tájékoztatni kell a súlygyarapodás lehetőségéről (16, 17). A jelen tanulmányban elért eredmények bemutatják a kóros súlygyarapodás kockázatát a doxiciklinnel történő hosszú távú kezelés során olyan betegségek esetén, mint a Q-láz endocarditis, és kiemelik a speciális táplálkozási szükséglet szükségességét hosszú távú antibiotikum-kezelésben részesülő betegeknél, különösen a doxiciklinnel történő kezelés során.