A krónikus hepatitis B kezelése terhesség alatt

A szerzők tudni kívánják, hogy véleményük szerint az Aysha Aslam és Karen Joanie Campoverde Reyes szerzőket közös első szerzőnek kell tekinteni.

Aysha Aslam, Karen Joanie Campoverde Reyes, Vijayram Reddy Malladi, Rizwan Ishtiaq, Daryl TY Lau, A krónikus hepatitis B kezelése terhesség alatt, Gasztroenterológiai jelentés, 6. évfolyam, 4. szám, 2018. november, 257–262. Oldal, https: // doi. org/10.1093/gastro/goy025

Absztrakt

A krónikus hepatitis B világszerte elterjedt, és a cirrhosis és a hepatocellularis carcinoma fő oka. A hepatitis B elleni terhességi immunprofilaxis ellenére a perinatális átvitel még mindig a magas virémiaszintű anyától született gyermekek legalább 10% -ában fordul elő. A terhesség alatti hepatitis B terápiával kapcsolatos döntéseknél figyelembe kell venni az anya és a születendő csecsemő előnyeit és biztonságát. Ebben az áttekintésben összefoglaljuk a krónikus hepatitis B jelenlegi kezelési lehetőségeit, különös tekintettel a terhesség alatti kezelésre és a hepatitis B vírus (HBV) vertikális átvitelének megelőzésére vonatkozó, bizonyítékokon alapuló stratégiákra.

Bevezetés

A hepatitis B vírus (HBV) fertőzés világszerte jelentős közegészségügyi probléma, és a krónikus májbetegségek, a cirrhosis és a hepatocellularis carcinoma egyik fő oka. Becslések szerint világszerte 257 millió embernek van krónikus hepatitis B (CHB), a legelterjedtebb a Csendes-óceán nyugati régiójában és Afrikában [1, 2]. A 2008. évi statisztikák szerint a külföldön született amerikaiak az USA teljes népességének 13,6% -át teszik ki. A CHB prevalenciája az összes külföldi születésű ember között 3,7% volt, és az arány szignifikánsan magasabb volt az ázsiai amerikaiak (7,9%) és az afroamerikaiak (11,8%) között [3].

A HBV perinatális, perkután és szexuális expozícióval terjedhet [4]. Kínában és Thaiföldön a terhes nők körében a HBV prevalencia aránya 7,6, illetve 6,2% [5, 6]. Az USA statisztikái szerint évente körülbelül 23 000 CHB-s terhes nő van [7]. Ez a rövid közlemény a CHB jelenlegi kezelését tárgyalja, hangsúlyt fektetve a CHB terhesség alatti kezelésére.

A CHB jelenlegi kezelési ajánlásai

Az American Association for Study of Liver Disease (AASLD) iránymutatása az immun-aktív fázisban lévő betegek számára terápiát javasol a HBV és az alanin-aminotranszferáz (ALT) szintje alapján [8]. A frissített irányelv a normál ALT-t 35 U/L-ként határozza meg a férfiaknál és 25 U/L-t a nőknél [9]. A kezelés azoknak ajánlott, akiknél az ALT tartós emelkedése meghaladja a normál felső határának kétszeresét, valamint a HBV DNS emelkedett szintjét. A megnövekedett HBV DNS meghatározása> 20 000 NE/ml a HBeAg-pozitív immun-aktív és> 2000 NE/ml a HBeAg-negatív immun-aktív betegek esetében. A terápia ajánlott cirrhosisban szenvedőknek is, ha a HBV DNS értéke> 2000 NE/ml, függetlenül az ALT-szinttől. Vannak további tényezők, amelyek befolyásolják az ALT és HBV DNS kezelési kritériumoknak nem megfelelő betegek kezelésére vonatkozó döntést, ideértve a jelentős szövettani betegség jelenlétét, a családi kórelőzményben szereplő májsejtes karcinómát és a májon kívüli megnyilvánulások jelenlétét a májbetegség súlyosságától függetlenül.

Jelenleg az Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatal (FDA) által jóváhagyott nyolc terápiás szer a CHB-re. Ide tartoznak a standard interferon-alfa, a pegilezett alfa-interferon és a hat orális nukleozid-analóg: lamivudin, adefovir, telbivudin, tenofovir-dizoproxil-fumarát (TDF), entekavir és tenofovir-alafenamid (TAF) [10]. A TAF a tenofovir új prodrugja, amelyet az FDA először 2016 novemberében hagyott jóvá. A hepatitis B gyógyszerek rövid áttekintését az 1. ábra mutatja.

Idősor az FDA jóváhagyta a hepatitis B kezelésére szolgáló gyógyszereket.

Az alfa-interferon antivirális és immunmoduláló tulajdonságokkal is rendelkezik [11]. A pegilezett alfa-interferon felezési ideje hosszabb és kényelmesebb a heti egyszeri adagolás. Az interferonok alkalmazása a CHB-kezelésben azonban korlátozott, mivel jelentős mellékhatásprofilja és szubkután beadási módja van. A lehetséges mellékhatások közé tartoznak, de nem kizárólag, az influenzaszerű tünetek, a pszichiátriai zavarok, a citopénia, a fogyás és az autoimmun rendellenességek [8].

Az orális nukleozid-analógok elérhetősége a CHB-terápia új korszakát jelentette. A CHB-re vonatkozó AASLD kezelési irányelv [8] szerint az entekavir és a tenofovir első vonalbeli orális terápiaként ajánlott hatékonyságuk és kiváló gyógyszerrel társított rezisztencia-profiljuk miatt. Jelentések szerint a tenofovir és az entekavir hosszú távú vírusszuppresszióval a májfibrózis regressziójához vezet, és csökkenti a hepatocelluláris carcinoma kockázatát [8, 10, 12]. A lamivudinnak, az adefovirnak és a telbivudinnak viszont korlátozott a klinikai felhasználása a hosszan tartó gyógyszer-rezisztencia kialakulása miatt. Fontos megjegyezni, hogy a lamivudin és az entekavir potenciálisan keresztrezisztensek [12]. A TDF vagy a TAF ezért a lamivudinnal tapasztalt betegek számára előnyös kezelési mód.

A TDF és a TAF összehasonlítása

A tenofovir egy korlátozott orális biohasznosulású nukleotidanalóg, amely gátolja a reverz transzkripciót HBV-ben. A tenofovir orális prodrogját, a TDF-et először 2008-ban hagyták jóvá a CHB kezelésében monoterápiaként [8]. A TDF a bél felszívódása után szisztémásan gyorsan átalakul tenofovirré, és a keringő tenofovir expozíció-válasz összefüggést mutat az antivirális aktivitással [13, 14]. A TDF hatásos antivirális aktivitást mutatott krónikus HBV-fertőzésben szenvedő betegeknél, hosszú ideig tartó rezisztencia nélkül. Fogékony betegeknél vesetoxicitást és az ásványi csontsűrűség csökkenését figyelték meg. A TAF a tenofovir foszfonamid prodrugja, amely stabilabb a plazmában, mint a TDF. A TAF körülbelül 90% -kal alacsonyabb keringő tenofovir-szinttel rendelkezik a TDF-hez képest terápiásán aktív dózisokban. Ezzel szemben a TAF az aktív foszforilált metabolit tenofovir-difoszfát magasabb intracelluláris szintjét biztosítja a HBV-vel fertőzött májsejtekhez [13–16]. A TAF megkülönböztetett anyagcseréje javított biztonsági profilt kínál a TDF-hez képest.

A TAF-t úgy állítottuk össze, hogy az aktív metabolitot hatékonyabban juttassa közvetlenül a májsejtekbe, alacsonyabb dózis mellett, a TDF-hez képest. A TAF hasonló hatékonyságú volt a HBV DNS szuppressziójában a 48. héten két 3. fázisú klinikai vizsgálatban, amelyekben HBeAg-pozitív és HBeAg-negatív CHB-ben szenvedő betegeket értékeltek [16, 17]. Megállapították, hogy a TAF-val kezelt betegeknél magasabb az ALT normalizálódás aránya, amelyet a férfiaknál 30 U/L és a nőknél 19 U/L határoz meg. A szisztémás expozíció csökkentésével a TAF-nal kezelt betegeknél alacsonyabb volt a csont- és vesetoxicitás is. A legfontosabb hatékonysági és biztonsági eredményeket az 1. táblázat foglalja össze. A mellékhatások általában enyheek és hasonlóak voltak mindkét kezelési csoportban. Hosszabb megfigyelések szükségesek ezeknek a bátorító kezelési eredményeknek a TAF-val való megerősítésére. Jelenleg nincs elegendő adat a TAF ajánlására dekompenzált májkárosodásban szenvedő betegek számára.

Negyvennyolc hetes kezelési eredmények a TDF és a TAF között krónikus hepatitis B-ben szenvedő HBeAg (+) és HBeAg (-) betegeknél

48 hetes kezelési eredmények. HBeAg (+) (n = 873). HBeAg (-) (n = 426) . TDF 300 mg (n = 292). TAF 25 mg (n = 581). P-érték. TDF 300 mg (n = 140). TAF 25 mg (n = 285). P-érték . TDF 300 mg (n = 292). TAF 25 mg (n = 581). P-érték. TDF 300 mg (n = 140). TAF 25 mg (n = 285). P-érték .

Vírusellenes hatékonyság	HBV DNS. HBeAg (+) (n = 873). HBeAg (-) (n = 426) .

Vírusellenes hatékonyság	HBV DNS

TDF, tenofovir-dizoproxil-fumarát; TAF, tenofovir-alafenamid; HBV, hepatitis B vírus; ALT, alanin-aminotranszferáz; GFR, glomeruláris szűrési sebesség.

Negyvennyolc hetes kezelési eredmények a TDF és a TAF között krónikus hepatitis B-ben szenvedő HBeAg (+) és HBeAg (-) betegeknél

Vírusellenes hatékonyság	HBV DNS. HBeAg (+) (n = 873). HBeAg (-) (n = 426) .

Vírusellenes hatékonyság	HBV DNS

TDF, tenofovir-dizoproxil-fumarát; TAF, tenofovir-alafenamid; HBV, hepatitis B vírus; ALT, alanin-aminotranszferáz; GFR, glomeruláris szűrési sebesség.

A hepatitis B kezelése terhesség alatt

Terhes nők kezelése, akik nem kapnak vírusellenes terápiát a terhesség előtt.

A terhesség alatti HBV és ALT fellángolások kiszámíthatatlanok és súlyosak lehetnek. A terhesség alatt és a szülés után legfeljebb 6 hónapig gyakori monitorozás ajánlott, így a vírusellenes kezelés időben elkezdhető. Nincs egyetértés a HBV kezelésében a hepatitis fellángolásban szenvedő terhes nőknél. A szerzők véleménye szerint fontolóra kell venni a terápia megkezdését, ha az ALT-szint az alapszint legalább háromszorosáig tart, vagy ha a fellángolás kóros májfunkciós tesztekkel jár (2. ábra).

Ha egy vírusellenes terápiában részesülő nő teherbe esik, alaposan meg kell fontolni, hogy váltson-e vagy folytassa-e a vírusellenes terápiát. Egy HBV-vel összefüggő cirrhosisban szenvedő 400 nő vizsgálatában 15% -uk tapasztalta fellángolást a terhesség alatt, és az anyák morbiditásának, illetve a magzat halálának kockázatát 1,8, illetve 5,2% -ra becsülték []. Egy másik olyan vizsgálatban, amelyben 12 olyan beteget vizsgáltak, akik terhesség alatt diszkontálták a terápiát, 8 betegnél fellángolások, 6 betegnél a májenzimek szintjének ötszörös növekedése tapasztalható [21]. Ezért fontos a vírusellenes kezelés folytatása előrehaladott 3–4. Stádiumú májfibrózisban szenvedő terhes betegeknél (3. ábra).

Terhes nők kezelése antivirális terápiában a terhesség előtt.

Függetlenül attól, hogy a nők antivirális terápiát kapnak-e, szoros monitorozás szükséges a terhesség alatt és a korai szülés után, mivel az ALT és a HBV fellángolások mind a kezelt, mind a kezeletlen nőknél előfordulhatnak [19]. Számos kezelési irányelv kimondta, hogy a szoptatás nem ellenjavallat a TDF-terápiában részesülő betegek számára. Az orális nukleotidok, köztük a TDF is ismert, hogy kis mennyiségben választódnak ki az anyatejbe [22]. Ezért diszkrécióval és körültekintéssel kell eljárni az antivirális terápia szoptatás alatt történő alkalmazásával kapcsolatban.

Stratégiák a HBV perinatális átvitelének megakadályozására

Az endémiás régiókban a HBV vertikális transzmissziójának gyakorisága továbbra is magas az anyai vérnek való kitettség miatt a szüléskor [23]. A posztnatális passzív és aktív immunizálás korszaka előtt a HBeAg (+) és HBeAg (-) CHB-ben szenvedő nők perinatalis átvitelének aránya 70–90, illetve 25% volt [24, 25]. Javasoljuk, hogy a CHB-ben szenvedő anyáktól született csecsemők intramuszkulárisan 0,5 ml HBIG-dózist és a HBV-vakcina első adagját a születéstől számított 12 órán belül kapják meg [26]. A posztnatális passzív és aktív immunizálás kombinációja az anya-gyermek átvitel arányát 90-ről 10% -ra csökkenti. Összegző jelentések vannak azonban arról, hogy az immunprofilaxis ellenére az 1 millió kópia/ml-nél vagy 200 000 NE/ml-nél nagyobb HBV DNS-szinttel rendelkező anyáktól született csecsemők 10–30% -a még mindig megszerezte a HBV-t [27]. A vertikálisan fertőzött újszülöttek körülbelül 85–90% -ában alakul ki CHB [28]. Az AASLD ezért vírusellenes kezelés megkezdését javasolta olyan nők számára, akiknek HBV DNS-je> 200 000 NE/ml> terhesség harmadik trimeszterében a perinatális átvitel esélyeinek további csökkentése érdekében [8, 9]. Az antivirális terápia megkezdésének egyéb szempontjai közé tartozik a fenyegetett koraszülés, a méh elhúzódó összehúzódása és az a gyermek, akinek korábban nem sikerült immunprofilaxisa [29].

Pan és mtsai. [29] értékelte a TDF szerepét a HBV átvitelének megakadályozásában magas vírusterhelésű anyáknál. Ebben a vizsgálatban 200 HBeAg-pozitív terhes nőt, akiknek HBV DNS-je> 200 000 NE/ml> 1: 1 arányban randomizálták, akár egy kezelési, akár egy kontroll karhoz. A kezelő csoportba tartozó betegek naponta 300 mg TDF-et kaptak a terhesség 30–32 hetétől a szülés utáni 4. hétig. A kontroll kar betegeit hasonló ellátással és gyakori klinikai látogatással látták el vírusellenes kezelés nélkül. A két karú anyákat a szülés utáni 28. hétig követték. Valamennyi csecsemő nem sokkal a születés után megkapta az első adag HBV-vakcinát és a hepatitis B immunglobulint (HBIG). Az anya-gyermek átvitel aránya szignifikánsan alacsonyabb volt a TDF-kezelt csoportban, mint a kontroll csoportban. A kezelésre szándék elemzésben az átviteli sebesség 5% volt TDF-el, szemben a kezelés nélküli 18% -kal (P = 0,007). A protokollonkénti elemzésben az arány 0% volt TDF esetén, szemben a kezelés nélküli 7% -kal (P = 0,01). Mind a TDF, mind a kontroll csoportban a születési rendellenességek aránya alacsony volt, 2, illetve 1% (P = 1,00).

Nemrégiben egy multicentrikus, kettős-vak vizsgálat a TDF és a placebo ellen Thaiföldön nem mutatta a TDF fölényét a perinatális átvitel megakadályozásában [33]. Megjegyzendő, hogy mindkét csoport összes csecsemője HBIG-t kapott, és a HBV-oltás medián ideje a születés után 1,2 óra volt. Ez arra engedett következtetni, hogy a HBV vakcina korai beadása a születést követő 2–4 órán belül kritikus lehet a HBV átvitelének megakadályozásában. Ezt az oltási stratégiát azonban érvényesíteni kell, különösen azoknál az anyáknál, akiknél a HBV DNS> 8 log10 NE/ml, és meg kell határozni annak megvalósíthatóságát különböző klinikai körülmények között. Jelenleg az antivirális terápiát fontolóra kell venni a magas virémiás terhes nőknél a perinatális transzmisszió csökkentése érdekében, az AASLD iránymutatásainak megfelelően.

Vírusellenes kezelés választása terhesség alatt

Tekintettel a TAF fokozott biztonságára a csont ásványi sűrűségében és a vesefunkcióban, vonzó alternatív kezelési lehetőségnek tűnik a terhes nők számára. Jelenleg nincs klinikai ajánlás a TAF terhességi alkalmazására, bár klinikai vizsgálat folyamatban van annak hatékonyságának és biztonságosságának értékelésére ebben a speciális HBV populációban. Patkányokon és nyulakon végzett embrionális magzati fejlődési vizsgálatok preklinikai értékelései alapján nem mutattak ki bizonyítékot a TAF-val összefüggő káros termékenységre vagy a magzat károsodására. A TAF-ral kapcsolatos folyamatban lévő és további tanulmányok remélhetőleg meg fogják állapítani a biztonsági profilját mind a terhes nők, mind az újszülöttek esetében.

Következtetés

A terhesség alatt a HBV-fertőzés kezelése összetett, mind az anya, mind a csecsemő jólétét figyelembe kell venni. Gondos, egyénre szabott kezelési tervvel egészséges utódokkal történő sikeres terhesség érhető el a CHB-ben szenvedő nők számára. Az antivirális kezelés megkezdésének döntése a nő májbetegségének súlyosságától és a HBV perinatális átvitelének kockázatától függ. A HBV vakcina és a HBIG időben történő beadása kritikus fontosságú a vertikális átvitel láncának megszakításához. Az immunprofilaxis ellenére a magas virémiaszintű anyáktól született csecsemők körülbelül 10–30% -a még mindig fennáll a HBV-fertőzés kockázatának. A jelenlegi kezelési irányelvek azt javasolják, hogy a terhesség harmadik trimeszterében antivirális terápiát kezdjenek azoknak a nőknek, akiknek a HBV DNS-szintje meghaladja a 200 000 NE/ml-t, hogy tovább csökkentsék a perinatális átvitel kockázatát. A TDF az előnyben részesített választás erre az indikációra. Mivel a terhességgel összefüggő hepatitis B reaktiváció mind a kezelt, mind a nem kezelt nőknél előfordulhat, a terhesség alatt és a szülés után legalább 6 hónapig elengedhetetlen a szoros monitorozás.

Összeférhetetlenségi nyilatkozat: nincs bejelentve.