Kurkuma és zöld tea: B-krónikus limfocita leukémia receptje

Összegzés

Két természetben előforduló vegyület - a kurkumin (a fűszeres kurkuma aktív összetevője) és a zöld tea kivonat epigallokatechin-3-gallát (EGCG) jelentős hatást gyakorol az apoptotikus mechanizmusra krónikus limfocita leukémia (CLL) esetén. Ezek az eredmények preklinikai alapot nyújtanak ezen vegyületek jövőbeni klinikai alkalmazásához ebben a betegségben.

A kurkumin lenyűgöző antioxidáns, kemo-megelőző, kemoterápiás és kemo-szenzibilizáló tevékenységekkel rendelkezik (4,5). A kurkumin által kiváltott B-CLL sejtek apoptózisa dózisfüggő, és a normális B limfociták kevésbé érzékenyek a citotoxikus hatásokra, mint a B-CLL sejtek (2,6). A kurkumin PARP hasítást indukál az elsődleges B-CLL sejtekben (2), tükrözve a programozott sejthalál aktiválódását. A PARP hasítását a kurkumin indukálja más daganattípusokban, beleértve a hasnyálmirigy- és a vastagbélrákot (7–9). Érdekes módon a szerzők nem figyelték meg az upstream kaszpázok aktiválódását a kurkumin kezelés után. Ez különbözik számos más vizsgálattól, amelyek a kurkumin által specifikus kaszpáz-3-aktivációt mutatnak be HL-60 és más tumorsejtvonalakban (4,5, 10). Az elsődleges B-CLL-ben a PARP hasításának mechanizmusa nem tisztázott. A celluláris események, amelyek hozzájárulnak a kurkumin által kiváltott apoptózishoz, magukban foglalják a citokróm c felszabadulását a mitokondriális membránból. Ez a kurkuminnal végzett kezelést követően több különböző sejtvonalban fordul elő, csakúgy, mint a mitokondriális membránpotenciál változásai (4,5). A mitokondriális események szerepét a kurkumin által kiváltott apoptózisban B-CLL sejtekben ebben a vizsgálatban nem vizsgálták.

A kurkumin gátolja a pro-túlélési utak konstitutív aktiválódását is, amelyek közül néhány előnyösen aktív az elsődleges B-CLL sejtekben, beleértve a STAT3, Akt és NF-KB. A STAT3 konstitutív aktivációjáról számos rákban beszámoltak, ideértve az emlő, a prosztata, a fej és a nyak pikkelyes sejtes karcinómáját, a myeloma multiplexet és a hasnyálmirigyrákot (4,8,11). A STAT3 fontos szerepet játszik az anti-apoptotikus gének és az angiogén faktorok indukciójában, és létfontosságú a különféle citokin-jelátviteli utak szempontjából (4,5, 11). A kurkumin hatékonyan gátolja a konstitutív STAT3 foszforilációját a B-CLL-ben (2), egyetértve más tanulmányokkal, amelyek bizonyítják, hogy a kurkumin a STAT3 funkció hatékony gátlója (4,5, 11). A McL-1-et, a STAT3-tól lefelé vezető pro-túlélési gént a kurkumin is szabályozza az elsődleges B-CLL-ben (2). Az Akt konstitutív foszforilációját a kurkumin szabályozza az elsődleges B-CLL sejtekben (2) és más daganatokban, beleértve a nem Hodgkin B sejtes limfómát, a prosztatarákot és a vesesejtes karcinómát (4). A kurkumin azonban pro-apoptotikus és anti-proliferatív hatását is kiválthatja anélkül, hogy zavarná az Akt foszforilációs státuszát (5,7,12).

A túlélést támogató molekula, amelyet úgy tűnik, hogy a kurkumin általánosan gátolt, az NF-κB transzkripciós faktor. Az NF-κB-t a kurkumin szabályozza sokféle rákban (4–8,11). A kurkumin gátolja az IκBα konstitutív foszforilációját az elsődleges B-CLL sejtekben, ami azt jelzi, hogy ezekben a sejtekben az NF-κB alatt lévő géneket gátolni kell. Valójában az NF-kB downstream célpontja, az XIAP a kurkuminkezelést követően az elsődleges B-CLL-ben lefelé szabályozott (2). A Bcl-2 kurkuminnal történő csökkentett szabályozásának hiánya érdekes megállapítás, figyelembe véve a korábbi munkákat, amelyek azt mutatják, hogy a Bcl-2 az NF-KB közvetlen transzkripciós célpontja, és a kurkumin szabályozza (4,5). A BIM-et, egy pro-apoptotikus fehérjét, a kurkumin szabályozza az elsődleges B-CLL-ben. Ezért a kurkumin képes szabályozni a túlélési utakat és felfelé szabályozni az apoptotikus utakat a B-CLL-ben.

Mi történik a kurkumin kezelés hatékonyságával, amikor a B-CLL sejteket együtt tenyésztik a sztrómás környezetben? A stromális sejtek általában antiko-apoptotikus környezetet tartanak fenn közvetlen érintkezés és oldható mediátorok révén. A B-CLL sejtek stromális sejtekkel történő együttes tenyésztése jelentős védelmet nyújtott a kurkumin által kiváltott apoptózis ellen alacsonyabb kurkumin dózisok mellett, de nem magasabb dózisoknál (20 μM) (2). Ezek az eredmények betekintést engednek a gazda környezetnek a kurkumin által kiváltott apoptózisra gyakorolt hatására, és azt is jelzik, hogy nagyobb kurkumin adagokra lehet szükség az in vitro apoptózis szintjének eléréséhez.

Nem valószínű, hogy a kurkumin önmagában hatékony kezelés a B-CLL számára a hiányos apoptotikus válaszok miatt. A kurkumin önmagában fokozza a különféle vegyületek hatékonyságát, beleértve a vinkrisztint a B-CLL-ben in vitro (6). A természetes szerek, mint például a kurkumin, elhanyagolható toxicitásuk miatt kívánatosak a kemoterápia kiegészítésére. Az EGCG, a zöld tea fő polifenolja, in vitro a B-CLL sejtekben apoptózist indukál a VEGFR1 és VEGFR2 foszforiláció részleges gátlásával, valamint kaszpáz-3 aktivációval és PARP hasítással. A Bcl-2-t az EGCG, valamint a Mcl-1 és az XIAP (2) szabályozza lefelé. Vizsgáltuk a primer B-CLL sejtek kezelését EGCG és kurkumin kombinációjával. Az EGCG szekvenciális beadása, majd a kurkumin volt a leghatékonyabb kezelési kombináció; míg az egyidejű alkalmazás antagonista hatásokat eredményezett.

Az EGCG és a kurkumin sok azonos molekuláris utat céloz meg, beleértve a PARP hasításának indukcióját és a telomeráz aktivitás gátlását (2,4,5,10). Míg az EGCG és a kurkumin sok közös túlélési utat szabályoz, köztük a STAT3, Akt, NF-κB, valamint a Mcl-1 és XIAP anti-apoptotikus géneket, nem minden célpontjuk fedi egymást (1. ábra). Például, míg mindkét vegyület PARP hasítást és apoptózist indukál a B-CLL-ben, az EGCG ezt a kaszpáz-3 aktiválásával éri el, míg a kurkumin nem indukálja a kaszpáz-3 aktivációt ezekben a sejtekben (2). Így ennek a két természetes anyagnak sok közös útja van, de eltérhetnek egymástól is, és potenciálisan ellentétes hatást mutathatnak. Ezért indokolt tovább vizsgálni az említett szerek anti-proliferatív és pro-apoptotikus hatásában szerepet játszó molekuláris mechanizmusokat.

A csontvelő sztrómasejtek túlélést és anti-apoptotikus szignálokat adnak a B-CLL sejtekhez. A kurkumin és az EGCG gátolja a túlélési folyamatokat (piros) és pro-apoptotikus útvonalakat (zöld). GF = növekedési faktor, GFR = növekedési faktor receptor, 67LR = 67 kDa laminin receptor, BIM = Bcl-2-kölcsönhatásban lévő apoptózis mediátor, XIAP = X kapcsolt apoptózis inhibitor, PARP = poli (ADP ribóz) polimeráz, PCD = programozott sejthalál, VEGFR = vaszkuláris endothelsejt-növekedési faktor receptor, bm = csontvelő, STAT3 = szignáltranszducer és a 3. transzkripció aktivátora, Mcl-1 = mieloid sejt leukémia – 1, IKK = gátló κB kináz.

A kurkuminnal és az EGCG-vel mint egyedi szerekkel, vagy a szokásos kemoterápiával kombinálva klinikai vizsgálatok már folyamatban vannak számos rákos megbetegedésben (4,5, 11 és klinikai vizsgálatok.gov). Csoportunk nemrégiben közzétette egy előrehaladott hasnyálmirigyrákban a kurkumin II. Fázisú klinikai vizsgálatát, amely 73% -os tumor regresszióval rendelkező beteget és egy másik beteget mutatott be, aki több mint 2,5 évig stabil volt a kurkumin kezelésében (11 és Kurzrock személyes kommunikációja). Nem észleltek mellékhatásokat. Az általános válaszarány azonban alacsony volt, talán azért, mert a kurkumin felszívódása szájon át történő beadás után gyenge (11).

Köszönetnyilvánítás

Ezt a kiadványt részben a Nemzeti Kutatási Források Központjának (NCRR) 1, az Országos Egészségügyi Intézet (NIH) egyik alkotójának, az RR024148-as számú támogatás és az NIH orvosi kutatási ütemterve tette lehetővé. Tartalma kizárólag a szerzők felelőssége, és nem feltétlenül képviseli az NCRR vagy az NIH hivatalos véleményét.