Leptin-rezisztencia: mögöttes mechanizmusok és diagnózis

Olga Gruzdeva

1 Szövetségi állami költségvetési intézmény, Szív- és érrendszeri betegségek komplex problémáinak kutatóintézete, Kemerovo, Orosz Föderáció, [email protected]

2 Szövetségi állami költségvetési oktatási intézmény, az Orosz Föderáció Egészségügyi Minisztériumának Kemerovo Állami Orvostudományi Egyeteme, Kemerovo, Orosz Föderáció

Daria Borodkina

3 Kemrovo régió autonóm közegészségügyi intézménye, az S.V. nevét viselő Kemerovo Regionális Klinikai Kórház Belijajev, Regionális Diabétesz Központ, Kemerovo, Orosz Föderáció

Evgenya Uchasova

1 Szövetségi állami költségvetési intézmény, Szív- és érrendszeri betegségek komplex problémáinak kutatóintézete, Kemerovo, Orosz Föderáció, [email protected]

Julia Dyleva

1 Szövetségi állami költségvetési intézmény, Szív- és érrendszeri betegségek komplex problémáinak kutatóintézete, Kemerovo, Orosz Föderáció, [email protected]

Olga Barbarash

1 Szövetségi állami költségvetési intézmény, Szív- és érrendszeri betegségek komplex problémáinak kutatóintézete, Kemerovo, Orosz Föderáció, [email protected]

2 Szövetségi állami költségvetési oktatási intézmény, az Orosz Föderáció Egészségügyi Minisztériumának Kemerovo Állami Orvostudományi Egyeteme, Kemerovo, Orosz Föderáció

Absztrakt

A leptint és receptorait a testtömeg és az energia homeosztázis kulcsfontosságú szabályozójaként azonosították. A szövetek leptinnel szembeni érzékenységének csökkenése elhízáshoz és anyagcsere-rendellenességekhez, például inzulinrezisztenciához és diszlipidémiához vezet. A leptinrezisztencia kialakulásának hátterében álló mechanizmusok magukban foglalják a leptint és receptorait kódoló gének mutációit, valamint a leptinszintézis önszabályozásában és a vér – agy gát permeabilitásában szerepet játszó fehérjéket. A leptinrezisztencia egy komplex patofiziológiai jelenséget ölel fel, számos lehetséges kutatási vonallal. Ebben az áttekintésben elemezzük a leptinrezisztencia diagnosztizálásához használt módszerekről rendelkezésre álló adatokat.

Bevezetés

Leptin: történelem és perspektívák

A leptin azonosítása a parabiotikus állatokon végzett kísérletek során történt. 1950-ben Ingalls és mtsai9 mutáns egér törzset (ob -/ob -) írtak le, amelyet súlyos elhízás, az alapanyagcsere és a termogenezis sebességének csökkenése és alacsony fizikai aktivitás jellemez. Ezenkívül 1973-ban Coleman10 bebizonyította, hogy az ob -/ob - egerek keresztezése vad típusú egerekkel a testtömeg és az alapanyagcsere normalizálódását eredményezte utódaikban, ami arra utal, hogy egyes genetikai tényezők alapozzák meg az elhízás kialakulását és a keringő „telítettségi” tényező. Húsz évvel később, Zhang és mtsai11 azonosították az ob gént, amely felelős az ob -/ob - egerek elhízásának kialakulásáért. Az ob gén termékét később „leptinnek” nevezték el, görögül „vékony” szóból. Rekombináns leptin fehérje beadása ob -/ob - és vad típusú egerekbe csökkent zsírszövet térfogatot eredményezett, miközben a sovány tömeg megmaradt.

Leptin receptorok és jelátvitel

A LepRb jelátvitel két adaptermolekulához kapcsolódik, amelyek negatív szabályozóként szolgálnak a leptin jelátviteléhez: SOCS3 és PTP1B. A SOCS3 expresszióját fokozza a leptin által indukált foszfo-STAT3, és az SOCS3 fehérje a LepRb Y985-höz és a JAK2-hez kötődve blokkolja a leptin transzfert a visszacsatolási jel klasszikus gátló útjában. a PTP1B szintje megnövekedett leptinnel kapcsolatos aktivitást eredményez; a LepRb-vel való PTP1B-kölcsönhatásban szerepet játszó pontos mechanizmusok azonban továbbra sem ismertek. 28 A LepRb-aktivitással közvetetten szabályozott egyéb gének közé tartoznak azok, amelyek több hipotalamusz neuropeptidet kódolnak, mint például a POMC, CART, AgRP és NPY

A leptin és a hipotalamusz közötti kölcsönhatások

A leptin a telített transzport mechanizmusán keresztül jut be az agyba, amelyet valószínűleg transzcitózis receptorok közvetítenek a BBB-n keresztül. A leptin túl nagy ahhoz, hogy diffúzióval átjuthasson a BBB-n, ezért azt egy állítható, telített transzportrendszeren keresztül kell szállítani.30 Bár az ehhez a leptin-transzfer rendszerhez kapcsolódó molekulák továbbra sem tisztázottak, úgy gondolják, hogy hatásuk független LepRb. Az agyi erek az ObRa leptin receptorok magas szintű csonka formáit fejezik ki, amelyek megkötik a leptint. Egy tanulmány azt sugallta, hogy ezek a leptin receptorok a kapillárisok endotheliumában helyezkednek el, és hogy az agy vaszkuláris plexusai lehetővé teszik a leptin transzportját a vérből az agy intersticiális szövetébe, végül a cerebrospinalis folyadékba a BBB-n keresztül.31

A leptin aktiválja a retrochiasmaticus területen és az laterális íves magban található idegsejteket, amelyek beidegzik a szimpatikus preganglionos neuronokat a mellkasi gerincvelőben, és CART-okat, ventrális feltételezett magokat, mediális preoptikus magokat és dorsomedialis, ventromedialis, paraventricularis és laterális2 hipotális az íves, dorsomedialis, ventromedialis és ventralis pre-amminukleáris magok a mediális magasságok közvetlen közelében helyezkednek el, ahol a leptin diffúzióval juthat el a szomszédos ventrobasal hipotalamusz neuronjaihoz. Ezenkívül a hormon a cerebrospinalis folyadékon keresztül az agyba szállítható. A choroid plexusban nagymértékben expresszált ObRa állítólag elősegíti a leptinek transzportját a vérből a cerebrospinalis folyadékba, ahol a leptin koncentrációja

A leptin rezisztencia mechanizmusai

A mai napig számos mechanizmust azonosítottak potenciálisan mögöttes leptinrezisztenciának. Ezek közé tartozik számos molekuláris és funkcionális változás, amelyekre jellemző a molekula szerkezeti változásai, a BBB-n keresztüli transzportja, valamint a leptin-receptor funkciójának és jelátvitelének romlása (1. ábra).