A Liver Fluke kolangiokarcinómát vált ki

* Kinek kell címezni a levelezést. E-mail: [email protected] (BS); [email protected] (PJB)

Banchob Sripa,
Sasithorn Kaewkes,
Paiboon Sithithaworn,
Eimorn Mairiang,
Thewarach Laha,
Michael Smout,
Chawalit Pairojkul,
Vajaraphongsa Bhudhisawasdi,
Smarn Tesana,
Bandita Thinkamrop

Ábrák

Idézet: Sripa B, Kaewkes S, Sithithaworn P, Mairiang E, Laha T, Smout M és mtsai. (2007) A Liver Fluke kolangiokarcinómát vált ki. PLoS Med 4 (7): e201. https://doi.org/10.1371/journal.pmed.0040201

Közzétett: 2007. július 10

Finanszírozás: Hálásan köszönjük az Egyesült Államok Országos Allergiai és Fertőző Betegségek Intézetének támogatását, az 1UO1 AI065871 számú támogatást és a Sandler Family Support Foundation-t. Sem az Országos Allergia- és Fertőző Betegségek Intézete, sem a Sandler Alapítvány nem vett részt a cikk elkészítésében vagy a közzétételről szóló döntésben.

Versenyző érdeklődési körök: A PJB az Országos Allergiás és Fertőző Betegségek Intézetének 1UO1 AI065871 számú támogatásának fő kutatója, amely a májpelyhek okozta kolangiokarcinómával foglalkozik.

Rövidítések: CCA, cholangiocarcinoma; ES, kiválasztó/szekréciós; HCC, hepatocelluláris carcinoma; NO, nitrogén-oxid

Opisthorchiasis és Clonorchiasis: Fő regionális népegészségügyi problémák

Az Opisthorchis viverrini, az O. felineus és a Clonorchis sinensis által okozott májbogár-fertőzés Kelet-Ázsiában és Kelet-Európában jelentős közegészségügyi probléma. Jelenleg több mint 600 millió embert fenyeget a fertőzés veszélye ezekkel a trematodákkal [1]. Az O. viverrini endemikus a délkelet-ázsiai országokban, köztük Thaiföldön, a Laoszi Népi Demokratikus Köztársaságban, Vietnamban és Kambodzsában [2], és a C. sinensis fertőzés Korea és Kína vidéki területein gyakori. Az opisthorchiázist kiterjedten tanulmányozták Thaiföldön, ahol becslések szerint 6 millió ember fertőzött a májbogárral (a lakosság 2001-ben elért 9,4% -os előfordulása alapján számolva) [3].

Ezekkel az élelmiszer-eredetű parazitákkal való fertőzés elterjedt azokon a területeken, ahol a nyers ciprinoidos halak az étrend alapvető elemei. A rossz higiénés gyakorlat és a nem megfelelő csatornarendszer miatt az O. viverrini és a C. sinensis fertőzöttek a parazita tojásokat ürülékükben természetes víztározókba juttatják, ahol a parazita tojásokat köztes gazda csigák, például a nemzetség vízi csigái eszik Bithynia, az O. viverrini első köztes gazdája. A kikelés után a fertőzött csigákból szabad úszó paraziták, úgynevezett cercariae-k szabadulnak fel. A Cercariae ekkor keresi meg a következő köztes gazdáját, a ciprinoid halakat, a hal uszonyaiban, bőrében és izmaiban rejtőzik, és metacercariae lesz. A metacercariae fertőző emberre és más halevő emlősökre, ha nyers vagy kevéssé főtt halat fogyasztanak olyan ételekben, mint a koi-pla (1. ábra), és a parazita életciklusa befejeződik (2. ábra).

(A) A Fluke-fertőzött halak bőségesek a helyi folyókban, például a Chi folyó Khon Kaen tartományban, Thaiföldön. (B) A helyi emberek hálókba fogják a halakat, és helyi alapú ételeket készítenek helyi gyógynövényekkel, fűszerekkel és fűszerekkel. (C) A koi-pla kész étel rizzsel és zöldségekkel együtt. Ez az étel számos északkelet-thaiföldi falubeli táplálkozási alapeleme, és az O. viverrini fertőzésének gyakori forrása. .

Az embrionált petesejteket az epevezetékekben és a székletben ürítik (1). A tojásokat egy megfelelő csiga köztes gazdaszervezet emészti fel (2); több mint 100 csigafaj létezik, amelyek közbenső gazdaszervezetként szolgálhatnak. Minden petesejtből miracidium (2a) szabadul fel, amely több fejlődési szakaszon megy keresztül (sporocysta [2b], redia [2c] és cercaria [2d]. A cercaria felszabadul a csigából és rövid szabadidő után vízbe behatol egy édesvízi hal húsába, mint például a Cyclocheilichthys armatus vagy a Puntius leiacanthus, ahol metacercaria-ként titulálódik. lenyeléskor a metacercaria excystizál a duodenumban (5), és felemelkedik az epeutakon a Vater ampulláján keresztül. A felnőtté érés (jobbra, O. viverrini; balra, C. sinensis) körülbelül egy hónapot vesz igénybe (6). 10–25 mm, 3–5 mm) a kis és közepes méretű epeutakban helyezkednek el. Az embereken kívül a húsevő állatok is szolgálhatnak tározóként. (Adaptálva: http://www.dpd.cdc.gov/ DPDx/HTML/Opisthorchiasis.htm.)

Az opisthorchiasisban vagy klonorchiasisban szenvedő emberek többségének nincsenek tünetei. A fertőzött embereknek, általában a súlyos fluke fertőzésben szenvedőknek csak 5–10% -ánál jelentkeznek olyan nem specifikus tünetek, mint a jobb felső negyed hasi fájdalmai, puffadás és fáradtság [4,5]. Az epehólyag megnagyobbodása ultrahangvizsgálattal detektálható, és a flukusok praziquantel általi eltávolítása után megfordul [6]. Ennek ellenére a súlyos, hosszan tartó fertőzés számos hepatobiliaris betegséggel jár együtt, beleértve a kolangitist, az obstruktív sárgaságot, a hepatomegaliát, a periportális rendszer fibrózisát, a kolecystitist és a kolelithiasisot [7–10]. Sőt, mind a kísérleti, mind az epidemiológiai bizonyítékok erősen magukban foglalják a májrák fertőzést az egyik májrák altípus - kolangiokarcinóma (CCA) vagy az epevezeték rákja - etiológiájában [2,11].

A klonorchiasis patológiáját Rim nemrégiben részletesen áttekintette [12]. Az O. viverrinivel ellentétben a C. sinensis nem tekinthető I. csoportba tartozó rákkeltő anyagnak (emberben ismert, hogy rákkeltő) [2], annak elterjedt előfordulása ellenére [13]. Ebben az áttekintésben ezért az opisthorchiasisra összpontosítunk, ahol a kapcsolat a fluke fertőzés és a CCA között erősebb, mint a klonorchiasis esetében. Ezenkívül a cikk áttekinti az opisthorchiasis és a kapcsolódó kolangiokarcinogenezis molekuláris patogenezisét, különösen a nitratív és oxidatív DNS károsodást és a CCA klinikai megnyilvánulásait, amelyekre vagy korábbi áttekintésünkben nem került sor, vagy amelyek rendelkezésre állnak [14].

Máj Fluke fertőzés és kolangiokarcinóma

A dohányzás után a fertőzések jelentik az emberi rosszindulatú daganatok legfontosabb megelőzhető forrását [15–17] (1. táblázat). A CCA előfordulása és a májfoltok jelenléte közötti összefüggés körülbelül 50 éve ismert [18].

A fertőző kórokozóknak tulajdonítható rosszindulatú daganatok

Thaiföldön az ilyen társulás első bizonyítékai a kórházi esetsorokból származnak. A CCA-t észlelték Thaiföld északkeleti részéről származó májrákok nagy százalékában, ahol az O. viverrini fertőzés gyakorisága magasabb, mint másutt ebben az országban [19]. Formálisabb korrelációs vizsgálatok azt mutatták, hogy a CCA előfordulása Thaiföld öt nagy régiójában legalább 12-szeres mértékben változott, és erős pozitív korrelációt mutatott az O. viverrini fertőzés prevalenciájával, amelyet O. viverrini antitest-titerrel mértek az általános népesség (3. ábra) [20,21]. Hasonló összefüggéseket figyeltek meg a laoszi populációkban [22,23]. A hepatocelluláris carcinoma (HCC) nem mutat ilyen kapcsolatot.

A vörös szín növekvő intenzitása az O. viverrini növekvő prevalenciáját jelenti, míg a pontok számának növekedése a rák arányának növekedését jelenti. Általánosságban elmondható, hogy a magasabb O. viverrini prevalencia magasabb CCA terheléssel korrelál, bár szórványos féreghajtó terápia befolyásolta ezt a kapcsolatot. Meg kell jegyezni, hogy még egy hely is jelentős rákos megbetegedést jelent a világ bármely pontján. * Csonkított életkor-standardizált gyakoriság 35–64 év között. ** A CCA korosztályos előfordulása a regisztrált régiókban. Adaptálva [20].

A thaiföldi falusiak több hasonló felmérése szoros összefüggést mutatott ki az O. viverrini fertőzés intenzitása, a parazita-specifikus antitest válasz és az epeutak rendellenességei között, beleértve a gyanús CCA-t is [8,24]. A gyanús CCA és az O. viverrini széklet petesejtek gyakoriságának lineáris trendjét figyelték meg, ahol a megnövekedett petesejt-csoportban 14,1-es esélyarányt találtak [25]. Ezenkívül az emelkedett anti-O. viverrini antitest-titer akár 27-szeresére növeli a CCA megjelenésének kockázatát [26].

Thaiföldön a májréteg-fertőzés földrajzi mintázata nem egységes, a legnagyobb gyakorisága északon (19,3%) és északkeleten (15,7%) fordul elő, összehasonlítva a központi (3,8%) és a déli régióval (0%) [3] . Az északkelet-thaiföldi Khon Kaen tartományban a legmagasabb az ilyen típusú rák előfordulása a világon [27,28].

Thaiföldön annak ellenére, hogy a praziquantel kemoterápiát a múltban széles körben alkalmazták, az O. viverrini előfordulása egyes endemikus területeken megközelíti a 70% -ot. Ezenkívül Thaiföldön a májrák a legelterjedtebb a halálos kimenetelű daganatok közül, és a CCA aránya azokban a régiókban, ahol a parazita endémiás, példátlan. Összehasonlításképpen: a CCA az Egyesült Államokban a májrákok körülbelül 19% -áért felelős, szemben a thaiföldi Khon Kaen 71% -ával, ami a világ legnagyobb CCA előfordulási gyakorisága ebben a régióban [28].

Klinikai megnyilvánulások

A legtöbb elsődleges rosszindulatú májrák két fő szövettani típusból áll, amelyeket megkülönböztetnek sejtes eredetük. A HCC a máj fő sejtjeiből származó hepatocitákból származik, és a májrák leggyakoribb formája az egész világon. Számos fontos kockázati tényező létezik, amelyeket változatos hatásmechanizmusokkal igazoltak; Az esetek 75–80% -a hepatitis B és C fertőzésnek tulajdonítható [29,30]. A CCA kolangiocitákból származik, amelyek mind az intrahepatikus, mind az extrahepatikus epevezeték hámbélését képezik, az epehólyag kivételével. A májrák ezen formája alacsonyabban operálható, mint a HCC, és a legtöbb esetben jelenleg nem kezelhető, kivéve a teljes májtranszplantációt [31]. A HCC-hez képest a CCA a májrák lényegesen ritkább formája, kivéve azokat a kelet-ázsiai régiókat, ahol az O. viverrini, és kisebb mértékben a C. sinensis fertőzés terjedt el [32].

A CCA félelmetes diagnosztikai és kezelési kihívást jelent [33]. A CCA biológiájának nagy eltérései és az állapot ritkasága (amely az összes gyomor-bélrák csak 3% -os előfordulását jelenti) jelentősen megnövelte a rákot érintő vizsgálatok nehézségeit, mivel a prezentáció nagy eltérések és a tanulmányban résztvevők alacsony száma [34] . A betegség ritkasága, a korai tünetek hiányával és a lehetséges alternatív diagnózisok sokaságával együtt hozzájárul a halálos rák azonosításának és kivizsgálásának kihívásához [35]. Gyakorlatilag minden eset mirigyszövetből származik, így adenokarcinómák. A bruttó morfológia, szövettan, terjedési mód és klinikai megnyilvánulások részleteit a 4. ábra vázolja fel [36,37]. [36,37]

Morfológiailag ez a rák három altípusra oszlik: tömegképző, periduktális infiltráló és intraductalis. Ez a besorolás független az érintett epevezeték helyétől, amely lehet intrahepatikus (a májban) vagy extrahepatikus (a májon kívül, az epehólyag kivételével). Az ezen altípusok közötti határ hajlamos elmosódni a rosszindulatú daganatok érésével. Megjegyzik a daganat méreteit, a terjedés módját és a klinikai megnyilvánulásokat. [36,37] -től Giovanni Maki adaptálta.

A máj Fluke által kiváltott CCA patogenezise

Mechanikai sérülések és anyagcseretermékek. A táplálkozás és a vándorló flukák mechanikai sérülései hozzájárulnak az epe károsodásához az emberi gazdaszervezetben. Mind a szájüregi, mind a ventrális szívófejek az epehámba akaszkodnak, ami a fertőzés korai szakaszában is szövetkárosodást eredményez [38]. A parazita érésével az elváltozás még hangsúlyosabbá válik és kifekélyesedik. A petesejtek a fekélyen keresztül a periduktális szövetbe szorulnak, és granulomatosus gyulladást váltanak ki a peték körül. A granulomákat könnyen láthatóvá tehetik kísérleti hörcsögfertőzések és esetenként epevezetékelzáródással járó emberek esetén.

A májpelyhes inaktív anyagcsere-termékeket választ ki vagy választ ki, amelyek közül néhány erősen immunogén, a tegument és a kiválasztó nyílásokból az epe vagy a táptalajba [39,40]. A gazdaszervezet immunválaszainak kiváltása mellett maguk az anyagcseretermékek is mérgezőek lehetnek, vagy kölcsönhatásba léphetnek az epe epitheliumával [41]. Valóban, az O. viverrini felnőtt férgekkel együtt tenyésztett (de a Transwell-lemezeken fizikailag elkülönített) egér fibroblasztok több mint négyszer nagyobb proliferáción mentek keresztül, mint a kizárólag táptalajban lévő sejtek [42].

A közelmúltban génmikrosávokat használtak az O. viverrinivel együtt tenyésztett egér fibroblasztokban indukált transzkripciós változások feltárására, és a fluke molekulák több növekedést elősegítő fehérjét kódoló mRNS túlzott expresszióját indukálták, például transzformáló növekedési faktort [43]. Ezenkívül megfigyeltük, hogy az emberi CCA sejtvonalak túlzott szaporodáson mentek keresztül, amikor O. viverrini oldható kiválasztó/szekréciós (ES) termékekkel stimulálták őket (B. Sripa és mtsai., Nem publikált adatok). Ezek a tanulmányok egyértelműen azt mutatják, hogy az Opisthorchis metabolikus termékei mitogénszerű aktivitást tartalmaznak és sejtproliferációt indukálhatnak. Ez összhangban áll az epehámsejtek hiperpláziájának korábbi eredményeivel az opisthorchiasisban [38,44].

Érdekes, hogy az O. viverrini fehérjét választana ki, amely elősegíti a sejtek szaporodását és végül a rákot, mivel a parazita előnye nem egyértelmű. Az egyik lehetőség az lehet, hogy az epebélsejtek túltermelése bőséges táplálékforrást jelenthet a hámsejteken és/vagy szekretált nyálkahártyájukon legelésző flukák számára, bár azt javasolják, hogy a C. sinensis a sérült nyálkahártyán keresztül vért nyerjen [ 12].

Immunopatológia. Régóta gyanítható, hogy a gazdaszervezet immunválaszai és az immunopatológiai folyamatok közvetítik a máj-epekárosodást az opisthorchiasisban [38,45,46]. Sripa és Kaewkes [40] kimutatták, hogy a fertőzött hörcsög epeutak körüli gyulladás a gazda Opisthorchis antigénekre adott sejtes válaszának következménye volt. A gyulladásos sejtek markáns beszivárgása a fertőzött hörcsögmáj periportális területein parazita antigének jelenlétével járt együtt az epevezeték epitheliumában, amelyet immunhisztokémiai módszerrel detektáltunk. A kis epevezetékek, az elsőrendű csatornák (ahol a foltok nem tartózkodnak, mert a csatornák átmérője túl kicsi), szintén pozitívak voltak az O. viverrini antigénekre nézve, és jelentősen gyulladtak. Opisthorchis antigéneket figyeltek meg a makrofágokban, az epithelioid sejtekben és a granuloma óriássejtjeiben is [40].

Az O. viverrini által kiváltott epejtkárosodás valószínűleg az oxigéngyökök, például a gyulladásos citokinek által aktivált effektorsejtekből felszabaduló nitrogén-oxid (NO) hatásából is származik [47,48]. Ezek a gyökök oxidatív DNS-károsodást indukálhatnak a fertőzött epeúti hámban. Sőt, a gyulladásos sejtek által a fertőzés során keletkező NO és egyéb reaktív oxigén intermedierek közvetlen citotoxikus és mutagén hatásokat fejthetnek ki, és fokozott sejtproliferációt okozhatnak [49–51]. A 8-nitroguanin (8-NO2-G) és a 8-oxo-7,8-dihidro-2′-deoxi-guanozin (8-oxodG) fokozott képződése különféle kóros állapotokkal jár [52,53], és a 8-oxodG mutagénnek tekinthető.

A közelmúltban diffúz nitratív és oxidatív DNS-károsodásokról (8-nitroguanin és 8-oxodG) számoltunk be az O. viverrini-vel fertőzött hörcsögök epehámjában [48], és ezek a DNS-elváltozások a fertőzés után legalább 180 nappal a hámban is megmaradtak. Sőt, a májbogár ismételt fertőzése fokozott epeúti DNS károsodást eredményez [54]. Ez azzal magyarázható, hogy az ismételt fertőzés fokozta az indukálható nitrogén-oxid szintáz expressziót az epevezeték hámjában. A fertőzött biliáris sejtek DNS-károsodása bizonyítottan az O. viverrini által okozott gyulladásos válasz eredménye, mert a 8-nitroguanin és a 8-oxodG eltűnt a praziquantel-kezelés után [55]. A DNS-károsodással járó genotoxikus események általában vagy a DNS-nem egyező helyreállítási mechanizmusokhoz vezetnek, vagy ha a károsodás helyrehozhatatlan, apoptózis révén a sejthalálhoz vezetnek. A NO nemcsak DNS-károsodást vált ki, hanem arról is beszámoltak, hogy közvetíti a DNS-helyreállítás gátlását [56,57]. Ezenkívül bebizonyosodott, hogy az NO gátolja az apoptózist a citokróm c-től lefelé [58]. Mindezek a megnyilvánulások megkönnyítik a karcinogenezist.

Az O. viverrini elleni gazdaszervezet immunválaszainak - ideértve a citokin fenotípusokat is - jellemzése és szerepük az immun/gyulladásos sejtek okozta szövetkárosodásban, valamint kapcsolatuk a gazda fogékonyságával valószínűleg teljesebb megértést nyújt az érintett immunopatológiai folyamatban. májpelyhesítés által kiváltott CCA-ban.