Magnéziumhiány és oxidatív stressz: frissítés

Anasztasia A. Zheltova

1 Farmakológiai Tanszék, Volgogradi Állami Orvostudományi Egyetem, Pl. Pavshikh Bortsov, 1, Volgograd, 400131 Oroszország

2 Immunológiai és Allergológiai Tanszék, Volgogradi Állami Orvostudományi Egyetem, Pl. Pavshikh Bortsov, 1, Volgograd, 400131 Oroszország

Mária V. Kharitonova

1 Farmakológiai Tanszék, Volgogradi Állami Orvostudományi Egyetem, Pl. Pavshikh Bortsov, 1, Volgograd, 400131 Oroszország

3 Gyógyszerészeti Intézet, Farmakológiai és Toxikológiai Tanszék, Innsbrucki Egyetem, Kémiai és Biomedicinos Központ, Innrain 80-82/III, A-6020, Innsbruck, Ausztria

Igor N. Iezhitsa

1 Farmakológiai Tanszék, Volgogradi Állami Orvostudományi Egyetem, Pl. Pavshikh Bortsov, 1, Volgograd, 400131 Oroszország

4 Idegtudományi Kutatóközpont (NeuRon), Orvostudományi Kar, Universiti Teknologi MARA (UiTM), Sungai Buloh Campus, Jalan Kórház, 47000 Sungai Buloh, Selangor Darul Ehsan Malajzia

5 RIG „Molecular Pharmacology and Advanced Therapeutics”, Pharmaceutical & Life Sciences (PLS) Research Communities (CoRe), Universiti Teknologi MARA, 40450 Shah Alam, Selangor Darul Ehsan Malajzia

6 Orvostudományi Kar, Sungai Buloh Campus, Jalan Kórház, Universiti Teknologi MARA, 47000 Sungai Buloh, Selangor Darul Ehsan Malajzia

Alekszandr A. Spasov

1 Farmakológiai Tanszék, Volgogradi Állami Orvostudományi Egyetem, Pl. Pavshikh Bortsov, 1, Volgograd, 400131 Oroszország

Absztrakt

Kimutatták, hogy a magnéziumhiány (MgD) számos biológiai folyamatot befolyásol sejtszintű és molekuláris szinten. Jelen áttekintésben megvitatjuk az MgD és az oxidatív stressz (OS) kapcsolatát. Az MgD-vel az OS markerek, például a lipid, a fehérje és a DNS oxidatív módosító termékei emelkednek. Ezenkívül kapcsolatot találtak az MgD és a gyengült antioxidáns védekezés között. Az OS fejlesztésében és karbantartásában az MgD-hez kapcsolódó különböző mechanizmusok vesznek részt. Ezek a mechanizmusok magukban foglalják a szisztémás reakciókat, például a gyulladást és az endothel diszfunkcióját, valamint a sejtek szintjén bekövetkező változásokat, például a mitokondriális diszfunkciót és a túlzott zsírsavtermelést.

1. Bemutatkozás

Meggyőződés, hogy az alapvető makro- és mikrotápanyagok hiányosságai a különböző betegségek kialakulásához kapcsolódnak [1-3]. A tápanyaghiány kóros következményei azonban gyakran nem mutatnak világos vagy közvetlen kapcsolatot az adott tápanyag testben betöltött funkcióival. A magnéziumhiány (MgD) kiváló példa erre a forgatókönyvre [4].

Az MgD-t számos tényező okozhatja, ideértve az étrendi Mg bevitel csökkenését, a stresszt [5], a magas alkoholfogyasztás szintjét [6] és az örökletes vesemagnézium transzport rendellenességeket [7], amelyek a túlzott Mg veszteséggel járnak. Ezenkívül endokrin betegségek (diabetes mellitus [8], metabolikus szindróma [9]) és egyes gyógyászati szerek (diuretikumok, protonpumpa-gátlók, szívglikozidok, epidermális növekedési faktor receptor gátlók, kalcineurin-gátlók [10], aminoglikozid antibiotikumok, amfotericin) beadása B, ciszplatin, pentamidin és ciklosporin [11]) szintén MgD-t eredményezhet. Számos áttekintő cikk jelent meg a Mg anyagcseréjéről és a kapcsolódó rendellenességekről [12, 13].

Korábbi szakirodalom, különösen állatmodellekkel végzett vizsgálatok összefüggést sugallnak az MgD és az oxidatív stressz (OS) kialakulása között [14]. A magnézium azonban nem elismert funkcionális eleme az antioxidáns védekező rendszernek (AOS).

Ezért az Mg hiányával járó operációs rendszerek mechanizmusai továbbra is vita tárgyát képezik. Továbbá, az Mg szerepe a molekulák, sejtek és szövetek oxidatív károsodásában az MgD-vel összefüggő patogenezisben továbbra sem tisztázott. Itt bemutatjuk az OS és az MgD kapcsolatának kritikai elemzését és egy mechanizmust, amely elmagyarázza a közöttük lévő kölcsönhatást.

2. Az oxidatív stressz eredete és mérése

Sies H. az OS-t a testben úgy határozta meg, hogy „az oxidánsok és az antioxidánsok közötti egyensúlyhiány az oxidánsok javára, ami károsodáshoz vezethet” [15]. A fent említett oxidálószerek „reaktív fajok” (RS) (reaktív oxigén (ROS)/nitrogén/klór) [16]; néhány RS szabad gyökök. Sok RS kritikus fiziológiai szerepet játszik, és termelésük elengedhetetlen az organizmus normális életciklusához. Az RS túltermelése azonban oxidatív károsodást okozhat a molekulákban, sejtekben és szövetekben [17], ami hozzájárul számos betegség kialakulásához [18-20].

3. Oxidatív stressz és magnéziumhiány

A korai klinikai vizsgálatok bizonyítékot szolgáltattak az MgD-vel kapcsolatos OS-nek az emberi patológiára gyakorolt hatásáról. A klinikai vizsgálatokban az MgD igazolásának arany standardja a parenterális Mg-tolerancia teszt (alacsony dózisú Mg-terhelési teszt) [26, 27]. Sajnos ezt a tesztet ritkán alkalmazták publikált tanulmányokban; így nincs megbízható klinikai adat, amely bizonyítékot szolgáltatna az MgD és az OS kapcsolatára.

A cukorbetegeknél az oxidált LDL koncentrációja csak a szérum Mg szintjének csökkenésével társult. A normál szérum Mg-szinttel rendelkező betegek nem mutatták ki az oxidált LDL-koncentrációk ilyen növekedését [28]. Kimutatták, hogy az alacsony étrendi Mg bevitel gyenge DNS-javító képességgel [29] és fokozott genomiális instabilitással jár [30].

Barbagallo és mtsai. erős, közvetlen összefüggést hozott létre az RBC Mg szintje és a GSH/GSSG koncentráció között (keringő redukált/oxidált glutation) (r = 0,84, P (1. ábra). 1). Lehetséges, hogy a csökkent Mg-Ca arány serkenti a mellékvese katekolamin felszabadulását. A katekolaminok azonban növelik az ROS termelését. Ez ördögi pozitív visszacsatolási ciklust hoz létre, ahol például a megemelkedett vér-adrenalinszint az Mg koncentráció további csökkenését eredményezi [50]. Ezzel szemben az MgD a rennin-angiotenzin rendszer aktivációjához vezet, amely szintén OS-t indukál [51].

- Patogenikus kapcsolat a magnéziumhiány és az oxidatív stressz között.

A gyulladás az OS másik fontos oka, amely MgD-ből származik [52]. Az MgD stimulálja az akut fázisú fehérjék (pl. C-reaktív fehérje) termelését [53]. Az extracelluláris és intracelluláris Mg koncentrációk csökkenése érzékenyíti az immunkompetens sejteket a proinflammatorikus ingerekre. Összességében azok a tényezők, amelyek általában nem okoznak immunválaszt, oxidatív terheléshez vezetnek a fagocitákban, és neutrofil aktivációhoz vezetnek Mg-hiányos organizmusokban. Ezenkívül az alacsony vér-Mg-koncentráció közvetlenül stimulálja a fagocita-primerezést és oxidatív terhelést eredményez [54], valószínűleg az intracelluláris Ca-szint emelkedése miatt [55]. A NADPH-oxidáz és a mieloperoxidáz által létrehozott RS túlzott mennyisége bejut a neutrofilek és makrofágok körüli térbe [55], és károsítja a biomolekulákat, különösen a lipoproteinek és a környező sejtek alkotóelemeit [56]. Ezzel szemben az Mg-pótló terápia gyulladáscsökkentő választ és a proinflammatorikus markerek csökkent szintjét segíti elő kezdetben Mg-hiányos patkányokban [57, 58].

Az RS intracelluláris termelését fokozhatja a mitokondriális funkció károsodása. Az MgD megkönnyíti az oxidatív foszforiláció leválasztását, ami elektronveszteséghez vezet az elektrontranszportláncban [71]. Az alacsony Mg-szint a kalcium felhalmozódását eredményezi a citoszolban [72, 73], amely hozzájárul az oxidatív foszforiláció szétkapcsolásához, valamint más peroxidációs útvonalak stimulálásához [74-76]. A peroxinitrit túltermelése, amely szintén az MgD eredménye, tovább súlyosbítja a mitokondriális diszfunkciókat [77, 78].

A ROS és a szabad gyökök fokozott generációján kívül az MgD növeli a gyökös oxidációhoz rendelkezésre álló szubsztrátok mennyiségét is. Az MgD elősegíti a hipertrigliceridémiát, amelyben számos, könnyen oxidálható lipoprotein lép be a véráramba [79], és a lipoprotein lipáz aktivitása alacsony szinten van szabályozva [80]. Ezenkívül az MgD hozzájárul az inzulinrezisztenciához és a kontra-inzulin hormonok (epinefrin és kortizol) túltermeléséhez [81, 82]. A hiperlipidémiában kulcsfontosságú tényezők a következők: a zsírszövetben a lipolízis aktiválása, a szabad zsírsavak túlzott felszabadulása, a májban a lipogenezis stimulálása, majd a trigliceridekben gazdag aterogén lipoproteinek hipertermelése és a HDL szintézis gátlása [34, 83-85]. Sejtmembránokban a Ca és az Mg megnövekedett aránya stimulálja a foszfolipáz A2 aktivitását [86, 87], amely felelős a telítetlen zsírsavak (UFA) foszfolipidekből történő mobilizálásáért. A szabad UFA, valamint a trigliceridekhez és foszfolipidekhez kötöttek könnyen oxidálhatók ROS-val lipid-hidroperoxidok képződéséhez. Ezek a hidroperoxidok lebomlva új gyököket képezhetnek, ezáltal elágazó láncreakciókat indíthatnak el, amelyek önfenntartó peroxidációs folyamathoz vezetnek [88, 89].

5. Javaslatok klinikai alkalmazásra

Mivel a magnézium fontos szerepet játszik a betegségek patogenezisében [2-13, 90-93], és zavart antioxidáns szabályozással jár [28, 31, 32, 37-40, 45, 48-50], a becslés és A magnézium állapotának korrekciója erősen ajánlott MgD-s betegeknél.

6. Következtetés

Összefoglalva, az MgD és az OS kétségtelenül szorosan kapcsolódik egymáshoz. Ezenkívül számos megalapozott és számos új OS mechanizmust írtak le Mg hiányos organizmusokban. Mindazonáltal az MgD és az OS közötti oksági kapcsolat számos aspektusa továbbra is széttagolt. Ezért további preklinikai és klinikai vizsgálatokra van szükség az MgD, OS és az OS-hez társult betegségek közötti kapcsolat mechanizmusainak tisztázása érdekében.

Köszönetnyilvánítás

Hálásan köszönjük a Felsőoktatási Minisztérium (Malajzia) pénzügyi támogatását a 600-RMI/RAGS 5/3 (46/2014) és az Universiti Teknologi MARA (Malajzia) projekt keretében a 600-IRMI/MyRA 5/3/projekt keretében. LESTARI (0088/2016).

Rövidítések:

Mg	Magnézium
MgD	Magnéziumhiány
OS	Oxidatív stressz
AOS	Antioxidáns védelmi rendszer
RS/ROS	Reaktív fajok/Reaktív oxigénfajok
FŐNÖK	Az oxidatív stressz vizsgálatának biomarkerei
GSH/GSSG	Redukált/oxidált glutation
RBC	Vörösvérsejt
PC	Fehérje-karbonilok
DNPH	2,4-dinitrofenilhidrazin
HUVEC	Emberi köldökvénás endothelsejtek
VLDL	Nagyon alacsony sűrűségű lipoprotein
LDL	Alacsony sűrűségű lipoprotein
UFA	Telítetlen zsírsavak

Lábjegyzetek

gyógyszerészeti tanszék, Volgográd Állami Orvostudományi Egyetem, Pl. Pavshikh Bortsov, 1, Volgograd 400131, Oroszország

b Immunológiai és Allergológiai Tanszék, Volgogradi Állami Orvostudományi Egyetem, Pl. Pavshikh Bortsov, 1, Volgograd 400131, Oroszország

c Gyógyszerészeti Intézet, Innsbrucki Egyetem, Farmakológiai és Toxikológiai Tanszék, Kémiai és Biomedicinos Központ, Innrain 80-82/III, A-6020, Innsbruck, Ausztria

d Idegtudományi Kutatóközpont (NeuRon), Orvostudományi Kar, Universiti Teknologi MARA (UiTM), Sungai Buloh Campus, Jalan Kórház, 47000 Sungai Buloh. Selangor Darul Ehsan, Malajzia

e Universiti Teknologi MARA, RIG „Molecular Pharmacology and Advanced Therapeutics”, Pharmaceutical & Life Sciences (PLS) Research Communities (CoRe), 40450 Shah Alam, Selangor Darul Ehsan, Malajzia

* Levelezési cím. Universiti Teknologi MARA, Orvostudományi Kar, Sungai Buloh Campus, Jalan Kórház, 47000 Sungai Buloh, Selangor Darul Ehsan, Malajzia

E-mail címek: [email protected]; [email protected] (I. N. Iezhitsa).

Szerzői hozzájárulások

Valamennyi szerző hozzájárult a cikk kidolgozásához, megtervezéséhez és kidolgozásához, és jóváhagyta a beküldött kézirat végleges változatát. A szerzők Dr. Igor Iezhitsa docenst nevezték ki szerzőnek, aki felelős a szerzőséggel és a szerzők sorrendjével kapcsolatos döntések meghozataláért. Dr. Igor Iezhitsa-t a szerzők szintén megfelelő szerzőnek választották.

Összeférhetetlenség

A szerzők nem állítanak összeférhetetlenséget.

Nyílt hozzáférés Ezt a cikket a Creative Commons Nevezési Licenc feltételei szerint terjesztik, amely lehetővé teszi bármilyen felhasználást, terjesztést és sokszorosítást bármilyen adathordozón, feltéve, hogy az eredeti szerző (k) és források jóváírásra kerülnek.