A máj steatosisának patogenezise és megelőzése

Absztrakt

A máj steatosisát a máj súlyának legalább 5% -át kitevő intrahepatikus zsírként definiálják. A triacil-glicerin egyszerű felhalmozódása a májban májvédő lehet; az elhúzódó májzsír-raktározás azonban máj metabolikus diszfunkcióhoz, gyulladáshoz és a nem alkoholos zsírmáj betegség előrehaladott formáihoz vezethet. A nem alkoholos máj steatosis elhízással, 2-es típusú cukorbetegséggel és diszlipidémiával társul. Számos mechanizmus vesz részt az intrahepatikus zsír felhalmozódásában, beleértve a zsírsavak májba áramló megnövekedett áramlását, a megnövekedett de novo lipogenezist és/vagy a p-oxidáció vagy a nagyon kis sűrűségű lipoprotein szekréció által csökkentett clearance-t. Ez a cikk összefoglalja a triacil-glicerinek májban történő felhalmozódásának mechanizmusait, a klinikai következményeket és a máj steatosisának megelőzését, különös tekintettel a mitokondriális funkció és az életmód módosításainak szerepére.

Az alkoholmentes máj steatosis az Egyesült Államok felnőtt lakosságának 33% -ában 1 fordul elő, és gyulladás vagy májkárosodás hiányában triacil-glicerin (TAG) dús makrovezikuláris és/vagy mikrovezikuláris lipidcseppek halmozódása jellemzi a hepatocitákban. A máj steatosisát vagy a zsírmájat olyan intrahepatikus TAG-ként definiálják, amely a máj tömegének legalább 5% -át vagy a lipid vakuolumokat tartalmazó hepatociták 5% -át jelenti, másodlagos járulékos tényező, például alkoholfogyasztás, vírusfertőzés vagy gyógyszeres kezelések hiányában. A máj steatosisát a májsejtekben lévő zsír százalékos aránya alapján osztályozzák: 0 fokozat (egészséges, 66%). 2 Kezdetben úgy gondolják, hogy a TAG szintézise és a zsír felhalmozódása májvédő hatású; a túlzott intrahepatikus zsírtartalom azonban a betegség előrehaladásának kockázati tényezője. 3 Az egyszerű máj steatosis reverzibilis állapot, amelyet életmódbeli módosításokkal, például fizikai aktivitással és diétás beavatkozásokkal lehet korrigálni.

Az elmúlt években megnövekedett kalóriabevitel és csökkent fizikai aktivitás kétségtelenül hozzájárult a fokozott elhízáshoz és a nem alkoholos zsírmájbetegségek (NAFLD) gyakoriságának párhuzamos növekedéséhez. A NAFLD ma a krónikus májbetegségek legfontosabb oka világszerte, amely a máj rendellenességeinek spektrumában nyilvánul meg a túlzott alkoholfogyasztás hiányában. A NAFLD magában foglalja a máj steatosisát, amelyet a májban a TAG intracelluláris felhalmozódása határoz meg, amely nonalkoholos steatohepatitis (NASH), fibrózis, cirrhosis és hepatocellularis carcinoma alakulhat ki. A NAFLD a metabolikus szindróma májmegnyilvánulásának számít, amelyet a központi elhízás, az inzulinrezisztencia, a hiperlipidémia, a hiperglikémia és a magas vérnyomás jelenléte határoz meg. A NAFLD a túlsúlyos személyek 70% -ában, a cukorbetegek 70% -ában és a kórosan elhízott emberek akár 90% -ában is jelen van. A vizsgálatok kimutatták, hogy az NAFLD és az inzulinrezisztencia között szoros összefüggés van elhízás hiányában is. Riasztó adatok azt mutatják, hogy a NAFLD a normál testsúlyú gyermekek 3–10% -ában és az elhízott gyermekek 50% -ában is jelen van. 4 Ezenkívül a legfrissebb tanulmányok azt sugallják, hogy az anyagcsere-rendellenességek már a méhen belül életük elején elkezdődhetnek, és gyermekeknél az NAFLD-t okozhatják. 5.

A máj steatosisának patogenezise

A máj szabad zsírsavai (FFA-k) származhatnak az étrendből, a zsírszövet lipolíziséből és/vagy a de novo lipogenezisből. Az FFA-kat ezután β-oxidációval oxidálják, észterezik TAG-be, és lipoproteinekbe csomagolják, hogy szekretálódjanak vagy lipidcseppekként tárolódjanak (1. ábra). A TAG felhalmozódása a májban és az azt követő hepatocelluláris károsodás multifaktoriális, és több szervet is magában foglalhat. A környezeti tényezők mellett számos genetikai hiba társul a máj steatosisával. A zsírsavfelvételben, a máj TAG szekréciójában és a zsírsav oxidációjában szerepet játszó gének rendellenességei máj steatosishoz vezetnek. 13.

A máj steatosisának patogenezise. Fiziológiai körülmények között a májzsírsav (FA) az étrendből származó FA-beáramlás és a zsírszöveti lipolízis, a de novo lipogenezis (DNL) és az FA-k β-oxidációval vagy nagyon alacsony sűrűséggel történő megsemmisítése közötti egyensúly eredménye. lipoprotein (VLDL) összeállítása és szekréciója. A FA-k fokozott felvétele és csökkentett clearance-e a lipidcseppek (LD) felhalmozódásához és a máj steatosisához vezet. A vörösben néhány fontos fehérje részt vesz a különböző utakban.

ApoB, apolipoprotein B; CD36, zsírsav transzlokáz; ChREBP, szénhidrátra reagáló elem - kötő fehérje; CM-k, chilomicrons; FATP, zsírsav transzportfehérje; FFA-k, szabad zsírsavak; MTP, mitokondriális trifunkciós fehérje; MTTP, mikroszómás triglicerid transzfer fehérje; SREBP-1c, szterin szabályozó elem - kötő fehérje 1c; TAG, triacil-glicerin.

A zsírsav felvétel és a kereskedelem szerepe a máj steatosisában

A De Novo lipogenezis szerepe a máj steatosisában

A máj triacilglicerin összeállításának és szekréciójának szerepe a máj steatosisában

A zsírsav oxidáció szerepe a máj steatosisában

Mitokondriális zsírsav oxidáció. A rövid és közepes láncú zsírsavak (SCFA-k/MCFA-k) passzívan haladnak át a plazmamembránon, míg a hosszú szénláncú zsírsavak (LCFA-k) membrán-transzportereket igényelnek (zsírsav-transzlokáz [CD36] és zsírsavtranszport-fehérje 5 [FATP5]). Az LCFA-kat acilezzük a citoszolban, majd a mitokondriumba kerülnek, a CPT1 és CPT2 karnitin-acil-transzferázok (karnitin-palmitoil-transzferázok) segítségével. Az acil-koenzim A (acil-CoA) β-oxidációja a mitokondriumokban megy végbe, és 4 reakcióból áll, az utolsó 3-at a mitokondriális trifunkciós fehérje katalizálja. A β-oxidációs spirál acetil-CoA, nikotinamid-adenin-dinukleotid (NADH) és flavin-adenin-dinukleotid (FADH2) képződéséhez vezet minden oxidációs ciklusból. A NADH-t és a FADH2-t a mitokondriális légzési lánc használja adenozin-trifoszfát előállítására.

A Missouri Egyetemen dolgozó csoportunk tanulmányai a mitokondriális diszfunkció szerepét dokumentálják a steatosis kialakulásában. Az alacsony zsírtartalmú chow-étrenddel táplált MTP-heterozigóta egerek 9 hónapos korukig párhuzamosan fejlesztették az inzulinrezisztenciát és a máj steatosisát. 50 Ez a mitokondriális β-oxidáció elsődleges hibája a máj inzulinrezisztenciáját is okozza, amely szelektív a máj glikogén anyagcseréjének károsodása szempontjából, és független azoktól a tényezőktől, amelyekről ismert, hogy máj inzulinrezisztenciát okoznak, mint például a diacilglicerid és a ceramid felhalmozódása a májban. 51

A máj steatosis és a steatohepatitis klinikai következményei

Máj steatosis, steatohepatitis, cirrhosis és a májhoz kapcsolódó halálozás

Máj steatosis és rosszindulatú daganatok

A máj steatosis függetlenül társul fokozott szisztémás gyulladással. 58 A NASH és a metabolikus szindróma a csökkent szérum adiponektinnel, a szérum tumor nekrózisának fokozott tényezőjével és a leptin szintjének emelkedésével jár, amelyek hajlamosítják a betegeket a sejtnövekedés, az angiogenezis és az immunfunkció megváltozására. Érdekes, hogy a jelentős fibrózis vagy cirrhosis nélküli NASH hepatocelluláris karcinómához kapcsolódik. 59 Ezenkívül a máj steatosis jelentős kockázati tényező a hepatocelluláris karcinóma kialakulásában, függetlenül kortól, nemtől, elhízástól, fibrózis stádiumtól és az interferon terápiára adott választól krónikus hepatitis C vírusban. 60 A NASH által kiváltott cirrhosisban szenvedő betegek körülbelül 14% -ánál hepatocelluláris carcinoma alakul ki. 61 Azok a betegek, akiknél a metabolikus szindróma hátterében hepatocelluláris karcinóma alakul ki, túlnyomórészt férfiak, idősebbek, mint azok, akiknél hepatocelluláris karcinóma alakul ki más okok miatt, és a diagnózis korai szakaszában jól differenciált daganatok vannak. 62, 63

Máj steatosis, májreszekció és májtranszplantáció

A makrovezikuláris steatosis fontos kritérium a kiterjesztett kritériumokkal rendelkező donorszervek meghatározásában. Számos tanulmány arról számolt be, hogy a steatosis gyenge hatással van a posztoperatív morbiditásra és a májreszekció utáni mortalitásra. 64 A transzplantátum címzettjeinek tudományos nyilvántartásának országos elemzése kimutatta, hogy a 30% -ot meghaladó makrovezikuláris steatosis független előrejelzője a csökkent graft túlélésnek. 65 A szteatotikus máj különösen érzékeny az ischaemia/reperfúziós sérülésekre, ami a műtét utáni morbiditás és mortalitás megnövekedett kockázatát eredményezi a májműtétek, beleértve a májtranszplantációt is. 66 A jobb májműtéten átesett 450 élő májdonor retrospektív áttekintése során a máj steatosisának enyhe foka magasabb posztoperatív csúcs aszpartát és alanin aminotranszferáz értékekkel járt. 67 Ezenkívül az epeúti szövődmények továbbra is fennállnak az ortotópos májtranszplantáció problémájaként. A májtranszplantátum 20-50% -ában a makrovesicularis steatosis jelenléte 175 felnőtt, élő donor májtranszplantáción átesett betegnél jelentkezett a posztoperatív epeúti szövődmények újonnan meghatározott rizikófaktoraként. 68 Így a máj steatosis kihívást jelent a máj reszekciója vagy transzplantációja után.

A máj steatosisának megelőzése

Modern civilizációnk negatív mellékterméke kevéssé igényli a fizikai aktivitást és a krónikus betegségek, például a szívbetegségek, az inzulinrezisztencia, a 2-es típusú cukorbetegség és a NAFLD fokozott kockázatát. A fizikai inaktivitás az egyik oka ezeknek az anyagcserezavaroknak, és az Egyesült Államokban a halál tényleges ismert vezető oka. 69 - 74

A máj steatosisának gyakorlása, étrend és megelőzése

A Otsuka Long-Evans Tokushima zsíros (OLETF) patkány az elhízás általánosan vizsgált állatmodellje; ezt az állatot szelektíven tenyésztik a kolecisztokinin-1 receptor null expressziója szempontjából. Ennek az állatnak tehát hiperfágia van, ami az elhízás, az inzulinrezisztencia, a 2-es típusú cukorbetegség és a zsírmáj fokozatos kialakulásához vezet. 71, 88 Tény, hogy a máj steatosis 4-5 héttel az elválasztást követően van jelen ülő, hiperfágikus OLETF patkányokban, és 40 hetes korára jelentős mikro- és makrovaszkuláris steatosissá, hepatocita ballonozássá, perivenularis fibrózissá és enyhe NASH fenotípussá fejlődik. Úgy tűnik, hogy ezek a kóros események összefüggenek a máj mitokondriális diszfunkciójával, amely megelőzi a máj steatosisának kialakulását. 88 Ezenkívül más, a NAFLD-hez közreműködő főbb útvonalak is megváltoznak ebben a modellben, beleértve a máj de novo lipogenezis markereiben történő upregulációt, a zsírsavfelvétel és a máj TAG-export markereinek downregulációját. 71, 88-90

A megfelelő étrend és a megfelelő fizikai aktivitás ösztönzése együttesen valószínűleg elősegíti az egészséges életmódot, és megakadályozza a máj steatosisának kialakulását is. Ezenkívül az egyén által választott életmód-módosítások befolyásolhatják a kezdeti fejlesztések hosszú távú fenntarthatóságát.

Időszakos életmódbeli változások és májzsírbetegség

Következtetés

A máj steatosisának patogenezise több útvonalat foglal magában, beleértve a zsírsavfelvételt, a de novo lipogenezist, a mitokondriális zsírsav oxidációt és a lipoprotein szekréciót. A máj steatosisát gyakran jóindulatú állapotnak tekintik; ha azonban a gyulladás megindul, megnő a fibrózis és a cirrhosis előrehaladásának kockázata. Az életmódmódosítások és az étrendi beavatkozások, amelyek optimalizálják ezen utak működését, hasznosak lehetnek a máj steatosisának és a NAFLD fejlettebb formáinak megelőzésében.

Lábjegyzetek

A szerzőknek nincs releváns összeférhetetlenségük. Dr. rektor fizetéstámogatást kap az Veteránok Egészségügyi Igazgatóságának Karrierfejlesztési Díjától (VHA CDA-2 díj 1299-03.