Az osteopontin deléció megakadályozza az elhízás és a máj steatosis kialakulását

Az osteopontin szerepe az elhízásban

Mivel az elhízás aránya világszerte folyamatosan növekszik, az elhízással járó negatív egészségügyi hatások is növekedni fognak. Az elhízás ezen negatív egészségügyi hatásai közé tartozik a várható élettartam csökkenése és más szövődmények, például a 2-es típusú cukorbetegség, a szívbetegségek, az osteoarthritis, az alvási apnoe és bizonyos rákos megbetegedések fokozott kockázata. Az osteopontin (OPN, amelyet az Spp1 gén kódol) egy extracelluláris mátrixfehérje, amely több sejt- és szövettípusban expresszálódik, beleértve a csontot, a makrofágokat, a dendritikus sejteket, a simaizom és az endothel sejteket. Az OPN számos fiziológiai folyamattal társul, beleértve a sebgyógyulást, a csontforgalmat, a tumorgenezist és a gyulladást. Az OPN a zsírszövetben termelődik, az elhízásnál jobban expresszálódik a zsigeri zsírszövetben, és részt vesz az inzulinrezisztenciában és az elhízással járó pro-gyulladásban. A PLos One közelmúltbeli jelentése (Lancha et al. 2014) leírja, hogy az OPN-hiányos egereket hogyan védik meg a diéta okozta elhízás (DIO) és a máj steatosis kialakulása ellen.

deléció

Az OPN-hiány megakadályozza a DIO-t és a máj steatosisát

A C57BL/6J (000664) hím egerek hajlamosak a diéta okozta elhízásra (DIO), ha magas zsírtartalmú étrendet (HFD) táplálnak. Az ilyen DIO egerek elhízottak és glükóz-intoleránsak, de nem válnak hiperglikémiássá. Ezért az elhízás és a pre-2 típusú cukorbetegség modelljeként szolgálnak. A B6.129S6 (Cg) -Spp1 tm1Blh/J (004936) egerek C57BL/6 genetikai háttérrel rendelkeznek, és nem expresszálnak OPN génterméket. A C57BL/6J és a B6.129S6 (Cg) -Spp1 tm1Blh/J egereket magas zsírtartalmú (zsírból 60% kcal) vagy chow étrendre helyeztük. A HFD-n a B6.129S6 (Cg) -Spp1 tm1Blh/J (OPN knockout) egerek a C57BL/6J-hez képest:

  • Jelentősen kevesebb súlyt és zsírtömeget nyert
  • Kisebb epididimális fehér zsírszövet (EWAT) sejtméret és a nagy zsírsejtek alacsonyabb százaléka
  • Alacsonyabb szérum leptin- és kortikoszteronszint
  • Alacsonyabb szérum glükóz-, inzulin- és inzulinrezisztencia (HOMA)
  • Alacsonyabb májsúly, intrahepatikus trigliceridszint, szérum glicerin és szérum koleszterinszint
  • Javult barna zsírszövet (BAT) szerkezet és funkció

Az Spp1 mRNS expressziója drámaian megnövekedett az EWAT-ban és a C57BL/6J DIO egerek májában, összehasonlítva a C57BL/6J egerekkel a chow étrenden. Az OPN receptor Cd44 transzkripciója megemelkedett a C57BL/6J DIO egerek zsírszövetében és májában, de a HFD B6.129S6 (Cg) -Spp1 tm1Blh/J egerekben nem. Ezek az adatok azt mutatják, hogy az OPN fontos szerepet játszik a diéta okozta elhízás és steatosis kialakulásában, és hogy az OPN hiánya védelmet nyújt velük szemben.

Az OPN-hiány a szövetmátrix átalakulásának károsodását, a gyulladás és a fibrózis csökkenését okozza

A mátrix metalloproteinázok (MMP) olyan endopeptidázok, amelyek képesek lebontani az extracelluláris mátrix fehérjéket, és részt vesznek a zsírszövet tágulásában. Az Mmp2 expresszió fokozódott a C57BL/6J DIO egerekben, de a HFD B6.129S6 (Cg) -Spp1 tm1Blh/J egerekben nem. Míg az MMP2 és az MMP9 fehérje szintjét a HFD vagy az OPN hiány nem változtatta meg, zselatináz aktivitásuk a C57BL/6J DIO egerekben szignifikánsan megnőtt, a B6.129S6 (Cg) -Spp1 tm1Blh/J HFD egerekben azonban nem.

Az EWAT-ban jelenlévő makrofágok száma, a gyulladásgátló citokinek expressziója és az oxidatív stressz szintje drámaian megnőtt a C57BL/6J DIO egerekben, de az OPN-hiány megvédte vagy tompította az ilyen növekedést. Kimutatták, hogy az elhízás összefügg a máj és a zsírszövet fibrózisával is. A C57BL/6J DIO egerekben kifejezett fibrotikus csíkokat figyeltek meg a májban és a zsírszövetekben, a kollagének fokozott expressziójával együtt. A B6.129S6 (Cg) -Spp1 tm1Blh/J HFD-vel táplált egerek fibrotikus csíkvastagsága és kollagén gén expressziója csökkent.

Ezek az adatok bizonyítékot szolgáltatnak arra vonatkozóan, hogy az OPN milyen szerepet játszik a diéta által kiváltott elhízás kialakulásában az egerekben a zsírszövet tágulása/átalakítása, gyulladás és fibrózis révén. Az OPN-hiány bizonyítottan védelmet nyújt az elhízás kialakulása ellen, ami azt jelzi, hogy az OPN potenciális gyógyszeres célpont az elhízás kezelésében.