Az elhízás mechanizmusai és a kapcsolódó patológiák: Az E-apolipoprotein szerepe az elhízás kialakulásában

Orvostudományi Tanszék, Patrasi Egyetem Orvostudományi Kar Farmakológiai Osztálya, Rio, Görögország

Orvosi Osztály, David Geffen Orvostudományi Kar, UCLA, Los Angeles, Kalifornia, USA

Orvostudományi Tanszék, Patrasi Egyetem Orvostudományi Kar Farmakológiai Osztálya, Rio, Görögország

Orvosi Osztály, David Geffen Orvostudományi Kar, UCLA, Los Angeles, Kalifornia, USA

Orvostudományi Tanszék, Patrasi Egyetem Orvostudományi Kar Farmakológiai Osztálya, Rio, Görögország

Absztrakt

Az apolipoprotein E egy emberben polimorf glikoprotein, amelynek molekulatömege 34,5 kDa. A chilomicron maradványainak, a nagyon kis sűrűségű lipoproteinek, az alacsony sűrűségű lipoproteinek és a nagy sűrűségű lipoproteinek egyik alkotóeleme, és elsősorban a plazma lipid homeosztázisának fenntartásáért felelős. Ezen jól dokumentált funkciók mellett a kísérleti egérmodellekkel végzett legújabb vizsgálatok, valamint a populációs vizsgálatok azt mutatják, hogy az apolipoprotein E szintén fontos szerepet játszik az elhízás és az inzulinrezisztencia kialakulásában. Széles körben elfogadott, hogy a homeosztázis megszakadása az étkezés és az energiafogyasztás között, valamint a zsírsavak trigliceridek formájában történő felesleges zsírsavak általi lerakódása elhízás kialakulásához vezet. Annak ellenére, hogy az elhízás és a dyslipidaemia kulcsfontosságú szerepet játszik a metabolikus szindróma és a szívbetegség kialakulásában, a zsírszövet és a lipoprotein transzport rendszer komponensei közötti funkcionális kölcsönhatásokat még nem vizsgálták alaposan. Ebben a minianalízisben az apolipoprotein E részvételének a metabolikus szindrómával összefüggő patológiák kialakulásában való aktuális szakirodalmára összpontosítunk.

Rövidítések

Bevezetés

Az Apolipoprotein E (ApoE) a lipid- és lipoprotein-transzport rendszer fő fehérje, amely főleg az étrendi lipidek anyagcseréjében és az aterogén lipoproteinek, például a chilomikron maradványainak és a nagyon kis sűrűségű lipoproteinek (VLDL) eltávolításában vesz részt a keringésből [[1, 2]]. Emberben az ApoE egy 34,5 kDa polimorf glikoprotein, amelyet elsősorban a máj szintetizál, bár más szövetek is szintetizálják, például az agy és a zsírszövet. Az emberi ApoE-nek három természetes izoformája van, az ApoE2, az ApoE3 és az ApoE4 [[3]]. Ezek az izoformák aminosav-összetételükben különböznek a 112-es és a 158-as pozíciótól, ahol az ApoE2 mindkét helyen Cys, az ApoE4 mindkét helyén Arg, az ApoE3 pedig Cys112 és Arg158 helyen áll [[3]]. Epidemiológiai vizsgálatok az ApoE4-et az emelkedett LDL-koleszterinszinttel és a szív- és érrendszeri betegségek kialakulásának fokozott kockázatával kötik össze [[4, 5]].

A lipoproteinhez kötött ApoE az LDL-receptor (LDLr) természetes liganduma [[6, 7]], amely a fő receptor az ApoE-tartalmú lipoproteinek kiürülésében. in vivo [[8]]. A lipidekben gazdag étkezés után az étrendi lipideket chilomicronokba csomagolják, amelyek a lipoprotein lipáz (LpL) részleges lipolízisét követően chilomicron maradványokká alakulnak és ApoE-t [[2]] nyernek (1A. Ábra). Ezután a lipidhez kötött ApoE kölcsönhatásba lép az LDLr-vel, amely közvetíti az ApoE-tartalmú aterogén lipoproteinek eltávolítását a keringésből (1A. Ábra). Az ApoE vagy az LDLr mutációi, amelyek megakadályozzák fizikai interakcióikat, magas plazma koleszterinszinttel társulnak, és hajlamosak a korai érelmeszesedésre emberben és kísérleti állatokban [[9, 10]].

(A) Az ApoE szerepének összefoglalása a chilomicron maradványainak és a VLDL-nek a keringésből történő eltávolításában. Az étrendi lipideket chilomicronokba csomagolják, amelyeket aztán a plazma lipoprotein lipáz részlegesen lipolizál a vaszkuláris endoteliális sejtek felszínén. A lipolízist követően a chilomikronok megszerzik az ApoE-t és átalakulnak chilomicron maradványokká. Az ApoE-tartalmú chilomicron maradványokat ezután a máj és más perifériás szövetek veszik fel, főleg az LDLr útján, ami a jelek szerint a maradék clearance fő fiziológiai receptora. (B) Az útvonal ábrázolása de novo az ApoE-tartalmú HDL biogenezise az ABCA1 lipid transzporter és az LCAT plazmaenzim részvételével. A plazmában minimálisan lipidezett ApoE kölcsönhatásba lép a májban vagy más perifériás szövetekben jelen lévő ABCA1-gyel (1. lépés). Ez a kölcsönhatás elősegíti az ApoE lipidálódását (2. lépés), amelyet ezután egy még nem jól ismert lépéssorozat révén diszkoidális HDL-szerű részecskévé alakítanak (3. lépés). Ezután az ApoE-t tartalmazó diszoidális HDL-szerű részecskéket gömbös HDL-vé alakítják az LCAT plazmaenzim hatásával (4. lépés).

Ezenkívül az ApoE elősegíti a koleszterin kiáramlását [[11]] és a de novo szférikus ApoE-tartalmú, nagy sűrűségű lipoprotein (HDL) -szerű részecskék biogenezise, az A1-es lipid transzporter ATP-kötő kazetta (ABCA1) és a lecitin: koleszterin-acil-transzferáz (LCAT) plazmaenzim (1B. ábra) részvételével [1] ]. Így az ApoE hozzájárulhat a plazma és szövet koleszterin homeosztázisának fenntartásához és az ateroszklerózis elleni védelemhez [[13-20]] olyan mechanizmusokon keresztül is, amelyek függetlenek az LDLr-rel való kölcsönhatásaitól [[18]].

Széles körben elfogadott, hogy a homeosztázis megszakadása az élelmiszer-bevitel és az energiafogyasztás között, majd a felesleges zsírsavak trigliceridek formájában történő zsírsejtekbe történő lerakódása elhízás kialakulásához vezet [[21]]. A lipidekben gazdag étrend és a mozgásszegény életmód, a fizikai inaktivitás és a kalóriatartalom egyensúlyhiánya járulnak hozzá leggyakrabban a központi elhízás és a metabolikus szindróma kialakulásához [[22, 23]]. Az öregedés, a hormonális egyensúlyhiány és a genetikai hajlam szintén hozzájárulhat az elhízáshoz [[24-35]].

Az epidemiológiai és a populációs vizsgálatok közvetlen összefüggést mutattak ki az elhízás és a szív- és érrendszeri betegségek kialakulása között [[36, 37]]. Annak ellenére, hogy az elhízás és a dyslipidaemia kulcsfontosságú szerepet játszik a metabolikus szindróma és a szívbetegség kialakulásában, a zsírszövet, valamint a lipid és lipoprotein transzport rendszer közötti funkcionális kölcsönhatásokat csak nemrég kezdték vizsgálni.

ApoE az adipocita differenciálódásban és a lipidterhelésben

In vitro primer preadipociták, adipociták, zsírszövet-explantánsok vagy 3T3-L1 sejtek tenyészeteivel végzett kísérletek néhány információt nyújtanak az ApoE szerepéről a preadipocita differenciálódásban és az érett adipociták ApoE expressziójáról.

Chiba tanulmánya et al. [[38]] az első közvetlen bizonyítékot szolgáltatta arra vonatkozóan, hogy a lipidhez kötött ApoE dózisfüggő módon elősegíti a preadipocita differenciálódást. ApoE-hiányos (ApoE -/-) egerekből és 3T3-L1 sejtekből származó csontvelő stromasejteket használva ezek a kutatók kimutatták, hogy az ApoE-hiányos VLDL nem indukálta az adipogenezist, míg a normális VLDL elősegítette e sejtek zsírsejtekké történő differenciálódását. Az ApoE-hiányos VLDL rekombináns humán ApoE-vel történő inkubálása részben visszaállította képességét az adipogenezis stimulálására, míg az ApoE szelektív eltávolítása a VLDL-ből tripszinnel megszüntette az emberi VLDL adipogén aktivitását. Amikor a tetrahidrolipstatint, egy erős lipoprotein lipáz gátlót alkalmaztak ezekben a kísérletekben, ez nem változtatta meg az ApoE-tartalmú VLDL adipogenezist elősegítő képességét, ami arra utal, hogy a VLDL trigliceridek hidrolízise nem játszik fő szerepet az ApoE-tartalmú adipogén hatásokban. VLDL. Hasonlóképpen, a VLDL egyes lipidkomponensei vagy a szabad zsírsavak önmagukban indukálják az adipocita-specifikus gének expresszióját, de nem képesek nagy lipidcseppekkel megtöltött adipocitákat létrehozni, és ezt a megállapítást részleges adipogenezisként értelmezték az ApoE-tartalmú VLDL hatásaihoz képest.

Érdekes, hogy Huang egy újabb kísérletkészlete et al. [[41]] arra utalt, hogy az ApoE expresszióját a zsírsejtekben befolyásolja az egerek táplálkozási állapota, amelyből a szövet származik. Az ApoE expresszióját koplalás indukálta, míg az étrend által kiváltott elhízás vagy hyperphagia az ApoE csökkent expressziójával társult a zsírszövetben. Mivel más vizsgálatok kimutatták, hogy az ApoE-expresszió a zsírszövetben elősegítette a lipid felhalmozódást és az adipocita differenciálódást [[39]], a Huang által kapott eredmények egyik értelmezése et al. [[41]] az, hogy a zsírszövetben lévő belső védekező mechanizmusok korlátozzák az adipogenezist azáltal, hogy csökkentik az ApoE expresszióját táplált állapotban. Természetesen további vizsgálatokra van szükség az adipocitákkal szintetizált ApoE szerepének meghatározásához, valamint a periférián expresszált ApoE és az adipocitában expresszált ApoE funkcióinak megkülönböztetéséhez.

Tanulmányok kísérleti egérmodellekkel

Az anatómia, a patológia, a fiziológia és az anyagcsere különbségek ellenére az egerek és az emberek között az egereken végzett vizsgálatok az elmúlt évtizedekben fontos előrelépéseket jelentettek az emberi anyagcsere-betegségek, köztük az elhízás patogenezisében és genetikájában. Kísérleti egérmodellekkel végzett számos tanulmány végleges kapcsolatot biztosított az ApoE és az elhízás között.

Chiba munkája et al. [[38]] kimutatta, hogy a leptin hiányos (ob/ob) egerek, amelyekben szintén hiányos az apoE (ob/ob × Az ApoE -/-) nem mutatott megnövekedett testtömeget vagy megnövekedett zsírszövetmennyiséget magas zsírtartalmú/magas koleszterinszintű étrend mellett, annak ellenére, hogy megemelkedett a plazma VLDL szintje. Ezzel szemben az irányítás ob/ob az ugyanabban az időszakban magas zsírtartalmú/magas koleszterintartalmú étrendet fogyasztó egereknél megnövekedett a testtömeg és a zsírszövet mennyisége, ami arra utal, hogy az ApoE az adipogenezis kulcsmodulátora in vivo.

A tanulmány egyetértésével Huang et al. [[39]] beszámolt arról, hogy az ApoE -/- egerek testzsírtartalma kevesebb és zsírsejtjeik kisebbek, mint a vad típusú C57BL/6 kontrolloké. Hofmann tanulmánya et al. [[42]] tovább bővítette ezt a megfigyelést azzal, hogy megmutatta, hogy az ApoE -/- egerek 24 hétig magas zsírtartalmú, magas szacharózszintű diabetogén étrendet fogyasztottak, ellenálltak az étrend okozta elhízásnak, és jobb glükóztoleranciát mutattak ki, valamint felvették az izom és a barna zsír szövet, míg plazma inzulinszintjük alacsonyabb volt a vad típusú C57BL/6 kontroll egerekhez képest. Az ApoE -/- egerek csökkent testtömegével és jobb glikémiás kontrolljával a plazma triglicerid-clearance csökkenése és a zsírszövet lipidfelvétele is együtt járt. A közvetlen kalorimetriás vizsgálatok nem mutattak ki szignifikáns különbségeket az energiafogyasztásban és a légzési hányadban az ApoE -/- és a vad típusú C57BL/6 egerek között 24 héten át magas zsírtartalmú, magas szacharóztartalmú étrenddel, ami arra utal, hogy ApoE hiányában, az inzulinérzékeny szövetek plazma lipidszintjének csökkenése javítja az inzulinérzékenységet és megakadályozza az étrend által kiváltott elhízás kialakulását.

Az orvosi közösségben sok vita folyt a gyulladás elhízásban betöltött szerepéről. Különösen annak ellenére, hogy egyes tanulmányok szerint a gyulladás elhízást okoz, mások adatokkal támasztják alá azt az elképzelést, hogy a gyulladás egyszerűen az elhízott állapot metabolikus mellékhatása. Régóta ismert, hogy az ApoE gyulladáscsökkentő molekula [[48]], és az ApoE hiánya általános gyulladást indukál, amely spontán ateroszklerózishoz vezet az ApoE -/- egerekben [[49]]. Így az ApoE -/- egereknek az étrend által kiváltott elhízás kialakulásával szembeni ellenállása alátámaszthatja azt az elméletet, miszerint a gyulladás nem váltja ki az elhízást, sokkal inkább annak az eredménye.

Shen et al. [[56]] azt javasolta, hogy az agy apoE expressziója csökkenti a patkányok táplálékfelvételét. Konkrétan, az ApoE intracerebroventrikuláris injekciója patkányokban csökkentette táplálékfelvételüket, míg az ApoE anti-szérum intracerebroventrikuláris infúziója stimulálta az etetést. Azonban a korábbi tanulmányokban [[38, 43, 45, 55]], amelyek összehasonlították az ApoE-hiányt az ApoE-expresszáló egerekkel, ezen egércsoportok között nem történt jelentős változás a napi táplálékbevitelben. Az egyik lehetőség az, hogy az ApoE elhízásra hajlamosító perifériás hatásai ezekben a tanulmányokban ellensúlyozták az agyspecifikus hatásokat, amelyek csökkentették a táplálékfelvételt Shen tanulmányában et al. [[56]].

ApoE expresszió és elhízás epidemiológiai vizsgálatokban

A testtömeg-indexhez és az elhízáshoz való közvetlen kapcsolata mellett az ApoE4 fenotípus kapcsolatnak tűnik az elhízás, valamint a glükóz metabolizmusával és a cukorbetegséggel kapcsolatos rendellenességek között is. Elhízott férfiaknál az ApoE4 izoform expressziója korrelált a magasabb plazma inzulin- és glükózszinttel, mint a többi ApoE fenotípust kifejező elhízott férfiaknál [[60, 61]]. Az elhízott, nem elhízott férfiaknál azonban nem tapasztaltak ilyen összefüggést az ApoE fenotípus és az inzulin vagy a glükózszint között [[60]], míg az ApoE4 fenotípus és az inzulin és a glükóz szint közötti összefüggés a testtömeg-index növekedésével erősödött [[60, 61] ]. Ezek a megállapítások ismét felvetik azt az érdekes lehetőséget, hogy bár az elhízás hiperplasztikus típusai szélsőségesebbek lehetnek más ApoE-fenotípusokat kifejező egyéneknél, az ApoE4-et expresszáló egyének hipertrófiás adipocytái vezethetnek metabolikus diszfunkciókhoz az inzulinra adott válaszok szempontjából.

ApoE és elhízás

Régóta ismert, hogy az ApoE atheroprotektív, elsősorban annak köszönhetően, hogy elősegíti az aterogén lipoproteinek eltávolítását a forgalomból és az ApoE-tartalmú HDL részecskék képződését (1. ábra). Az ApoE-ről és az elhízásról szóló legfrissebb adatok (1. táblázat) azonban azt mutatják, hogy ha az étrendi lipidek feleslegben vannak jelen a keringésben, az ApoE ezen atheroprotektív tulajdonságát ellensúlyozhatja az étrendi lipidek fokozott lerakódása a zsírszövetben (2. ábra)., amely legalább részben ApoE-felismerő receptorok jelenlétének eredménye lehet az adipociták felületén. Összefoglalva, az irodalomban közölt, nemrégiben megszerzett ismeretek az ApoE expressziót az elhízás és a kapcsolódó metabolikus diszfunkciók kialakulásának kulcsfontosságú perifériás hozzájárulójának azonosítják.

Tanulmány Az állatmodellekben megfigyelt fenotípust használtak

Chiba et al. [[38]]	ApoE -/- × Ob/Ob ellen Ob/Ob	Az ApoE-hiány genetikailag hajlamosítja a leptin-hiányt (ob/ob) diéta okozta elhízásnak ellenálló egerek, főleg azért, mert az ApoE-tartalmú VLDL elősegíti az adipogenezist
Huang et al. [[39]] Hofmann et al. [[42]]	C57BL/6 és ApoE -/-	Az ApoE-hiányos egerek karcsúbbak, mint vad típusú társaik, és ellenállnak az étrend okozta elhízásnak, miután 24 hetes nyugati típusú étrendet etettek
Gao et al. [[43]]	ApoE -/- × Ay/+ kontra Ay /+	Az ApoE-hiány genetikai hajlamot eredményez Ay/+ az elhízásnak ellenálló egerek elsősorban a VLDL zsírszövet általi felvételének korlátozásával
Karagiannides et al. [[45]]	ApoE3knock-in és C57Bl/6 kontra LDLr -/- szemben ApoE -/-	Az ApoE elősegíti az étrend okozta elhízást és az inzulinrezisztenciát, legalábbis részben, az LDLr-rel való kölcsönhatása révén, 24 hetes nyugati típusú étrend táplálása után. A humán ApoE3 hatékonyabb, mint az egér ApoE, az étrend okozta elhízás elősegítésében
Hofmann et al. [[50]]	A zsírszövet-specifikus LRP1 -/- versus vad típusú egerek	Az LRP1 zsírszövet-specifikus törlése az étkezés utáni elhízás ellenállóvá teszi az egereket az étkezés utáni lipid-clearance korlátozásával
Gourdiaan et al. [[51]]	VLDLr -/- versus vad típusú egerek	A VLDLr törlése az egereket rezisztenssé teszi az étrend okozta elhízással szemben, valószínűleg az étkezés utáni trigliceridek LpL-közvetített lipolízisének korlátozásával
Arbones ‐ Mainar et al. [[55]]	ApoE3knock-in kontra ApoE4knock-in egerek	Úgy tűnik, hogy az ApoE3-expresszáló egerek érzékenyebbek az étrend okozta elhízásra, de kevésbé hajlamosak az inzulinrezisztenciára, mint az ApoE4-et expresszáló egerek, 8 hetes nyugati típusú étrendet követően

Modell az ApoE szerepéről a diéta okozta elhízás kialakulásában egerekben. Az étrendi lipideket chilomicronokba csomagolják a belekben, majd kiválasztják a keringésbe (1. lépés), ahol a plazma lipoprotein lipáz részlegesen lipolizálja és ApoE-t nyer (2. lépés). Az ApoE-tartalmú chilomikron maradványok ezután kölcsönhatásba lépnek olyan receptorokkal, mint például az LDLr, LRP1 és VLDLr, amelyek számos sejt felszínén vannak jelen, beleértve a hepatocitákat és az adipocitákat is (3. lépés). Ez az interakció elősegíti az étrendi lipidek zsírszövetbe juttatását, és étrend okozta elhízáshoz és kapcsolódó metabolikus diszfunkciókhoz vezet (4. lépés). ApoE vagy ApoE-felismerő receptorok expressziójának hiányában az étrendi lipidek beszállítása a zsírszövetbe blokkolva van (3. és 4. lépés), ami ellenáll az étrend okozta elhízásnak.

Köszönetnyilvánítás

Ezt a munkát az Európai Közösség hetedik keretprogramjának [FP7/2007‐2013] PIRG02 ‐ GA ‐ 2007–219129 számú támogatási megállapodása és a Patras Karatheodoris Egyetem kutatási támogatása támogatta, mindkettőt K. E. Kypreos kapta. Ezúton szeretnénk megköszönni statisztikusunknak, E. E. Kypreosnak a kézirat elkészítésében nyújtott segítségét.