A metionin toxicitása embereknél

Peter J. Garlick, Toxicity of Methionine in Humans, The Journal of Nutrition, 136. évfolyam, 6. szám, 2006. június, 1722S – 1725S. Oldal, https://doi.org/10.1093/jn/136.6.1722S

ABSZTRAKT

A metionin-toxicitás korábbi áttekintései nagyrészt állatokból származó adatokra támaszkodtak, és arra a meggyőződésre vezettek, hogy a metionin a legmérgezőbb aminosav (1). Emberekben azonban annak ellenére, hogy a metionint az acetaminofen (paracetamol) méregtelenítésére használják, és szerepe a kardiovaszkuláris kockázat mutatójának, a homocytein prekurzorának, úgy tűnik, hogy nem végeztek szisztematikus vizsgálatokat, amelyek elsődleges szempontként toxicitással vagy káros hatásokkal jártak volna. E cikk célja tehát az irodalom megvizsgálása olyan bizonyítékokkal kapcsolatban, amelyek lehetővé tehetik a metionin biztonságosságának az emberekben való levezetését. Ebből a célból irodalomkutatásokat végeztek, beleértve a táplálkozás és az anyagcsere (beleértve az aminosavigényt), a fiziológia, a farmakológia, a pszichológia és a klinikai orvoslás folyóiratait.

Táplálkozási és anyagcsere vizsgálatok.

Az 1960-as és 1970-es években számos tanulmány készült a kénes aminosavak táplálkozási szükségletéről, amelyek során a metionin (citinnel vagy anélkül) bevitelének tartománya alulról a becsült szükséglet fölé emelkedett (2–7). A legmagasabb felnőttek számára bevitt mennyiség a szükséglet jelenlegi becslésének csaknem háromszorosa volt, amelyet önkénteseken végzett osztályozott beviteli szintek vizsgálatából nyertek (8), de nem jelentettek káros hatásokat. A kén-aminosavak táplálkozási vizsgálata egészséges és alultáplált gyermekeknél (9–14) nem alkalmazott ekkora túllépést a szükségletnél, ezért várhatóan nem mutatnak káros hatásokat.

A fenti vizsgálatok némelyikében a metionint dl-metionin, d-metionin vagy N-acetil-metionin formájában adták, nem pedig l-metionint (6, 7, 12, 14). Úgy tűnik, hogy ezeket az l-metionin-analógokat jól tolerálták, kivéve, hogy a csecsemőtáplálékokban található dl-metionin magas d-metionin-koncentrációt eredményezett a szövetekben, ismeretlen következményekkel (15). Egyéb káros hatásokat azonban nem észleltek. Kimutatták azt is, hogy a d-metionin, de nem az l-metionin bevitele a 3-metil-propionát magas kiválasztódását okozta (16).

A metionint acidózis kiváltására is adták. Egy tanulmányban annak megvizsgálására, hogy az 11,3 g metionin orális adagjának metabolizmusa által kiváltott acidózis módosítja-e az éhezés vagy a ketogén diéta során a ketózist, a vér pH-értékének csökkenése hasonló volt-e az egyenértékű ammónium-klorid-dózissal (17) . Ez káros lehet az alanyokra, ha hosszabb ideig folytatják, mivel a metabolikus acidózis kimutatták, hogy az állatokban gátolja az izomfehérje-szintézist (18). Ráadásul humán önkéntesekben az acidózis negatív nitrogénegyensúlyt és az izomfehérje és a szérumalbumin szintézisének csökkenését eredményezte (19, 20), ami folytatás esetén káros lehet a testfehérje homeosztázisra. A metionin által kiváltott acidózis lehet az oka a visszatérő húgyúti fertőzések megelőzésének az l-metioninnal (21). Egy másik klinikai vizsgálatban metionint (5 vagy 10 g/nap) adtak a betegeknek a rheumatoid polyarthritis kezelésére (22). Súlyos káros hatásokról nem számoltak be, bár hányinger, hányás, székrekedés és halitózis gyakoriak voltak.

A metionin az ember számára nélkülözhetetlen aminosav, de vannak bizonyítékok arra, hogy ha feleslegben adják, akkor zavarhatja az adagolható aminosavak nitrogénjének felhasználását. Az alacsony fehérjetartalmú étrendben részesülő alanyok nitrogén egyensúlyának vizsgálata során a nitrogén egyensúly javult azoknál az egyéneknél, akik alacsony fehérjetartalmú plusz karbamidot vagy alacsony fehérjetartalmú plusz glicint kaptak, de nem alacsony fehérjetartalmú plusz metionint vagy alacsony fehérjetartalmú plusz metionint és karbamidot tartalmazó étrendekkel (23 . Ezenkívül az 5-l-oxoprolin, a glicin rendelkezésre állásának egyik mutatója, a vizelettel történő kiválasztása szignifikánsan alacsonyabb volt, ha az étrend alacsony fehérjetartalmú és karbamidtartalmú vagy alacsony fehérjetartalmú, valamint karbamid- és metioninszintet tartalmazott. Jelentős összefüggés volt az 5-l-oxoprolin és a szulfát kiválasztása között. Az értelmezés szerint glicint fogyasztottak a felesleges metionin méregtelenítésére, aminek eredményeként a glicin más anyagcsere-folyamatokhoz való hozzáférése korlátozóvá vált (23).

Neuropszichiátriai betegségek.

1952-ben Osmond és Smithies (24) javasolta a skizofrénia „transzmetilációs elméletét”, azon a tudáson alapulva, hogy a metildonorok, például a metionin, súlyosbítják a pszichopatológiai tüneteket (25). Azt javasolták, hogy a skizofrénia a metiláció zavara következtében következik be, ami a stressz okozta szorongás alatt felszabaduló katekolaminok pszichotoxikus mescalin-szerű vegyületekké történő átalakulásához vezet. Nagy adag metionin (5–40 g/d l - vagy dl-metionin) monoamin-oxidáz inhibitorral vagy anélkül, 1 hét és 2 hónap közötti időszakban adva krónikus skizofrén betegeknél a pszichotikus tünetek szembetűnő súlyosbodásához vezetett (további információkért lásd a 26. hivatkozást). Egészséges egyéneknél azonban kimutatták, hogy a 10 g metionin dózisának nincs hatása (27).

Metionin és homocisztein.

A metionin metabolizmusának első lépése az átalakulás homociszteinné az intermedier, az S-adenozil-metionin útján. A homociszteint ezután szerinnel kombinálva eltávolítják, hogy cisztationint állítsanak elő, amelyet hasítva a-ketobutirátot és ciszteint alkotnak. Már 1969-ben észrevették, hogy az öröklött rendellenességben szenvedő gyermekek homocysteinuria érrendellenességekben, valamint gyakori artériás és vénás trombózisban szenvednek (28). Mivel a homociszteinémia arterioszklerotikus plakkokkal társult azoknál az egyéneknél, akiknek 3 különböző enzim mutációja volt szerepet játszik a metionin homociszteinné való átalakulásában, arra a következtetésre jutottak, hogy maga a homocisztein is aterogén (28, 29). Ettől az időponttól kezdve a homocisztein szerepét az érbetegségek kialakulásában alaposan kutatták és tisztázták. 1985-ben a „metionin intoleranciát” „a koszorúér-betegség lehetséges kockázati tényezőjeként” említették (30), és azt is felvetették, hogy a hyperhomocysteinemiában szenvedő betegek 50% -os valószínűséggel érrendszeri balesetet szenvednek 30 éves kor előtt (31).

1985 óta nagyszámú kutatást végeztek a metionin bevitel közötti összefüggésekről normál alanyokban a plazma homocisztein és az érbetegségek összefüggésében. Különösen ez a kutatás hozott jelentős mennyiségű információt mind a metioninbevitel akut, mind krónikus hatásáról a szív- és érrendszeri betegségek mutatóira. Sőt, mivel ezekben a vizsgálatokban számos alanynak adtak metionint, a káros hatások előfordulása felhasználható a toxicitás egyéb lehetséges vonatkozásaira vonatkozó információk megszerzésére. „Metionin-töltési tesztet” alkalmaztak nagyszámú alanynál a plazma homocisztein növekedésének előidézésére. A metionin szájon át történő beadása után megnő a homocisztein plazmakoncentrációja, amelyet ezután az egyén szív- és érrendszeri betegségekre való hajlamának indexeként alkalmaznak. Úgy gondolják, hogy ez érzékenyebb index, mint önmagában az éhomi homocisztein koncentráció (32). A megadott dózis általában 100 mg/testtömeg-kg, ami körülbelül az összes kénes aminosav (metionin és cisztein) napi szükségletének kb. 7-szerese (8).

A metioninterheléses teszt nemcsak a homocisztein koncentrációjának emelkedését eredményezi, hanem más szempontból is utánozza a homociszteinémiát. Például a metionin orális adagjának (100 mg/kg) egészséges önkéntesekben kifejtett hatásának vizsgálatában a plazma homocisztein a metionin bevétele után 2 órával megduplázódott, 4 órával pedig további növekedés következett be (33). Az áramlás által meditált dilatáció 2 óra múlva esett, további 4 óra múlva. Különösen fordított összefüggés volt a homocisztein koncentráció és az áramlás által közvetített dilatáció között. Hasonló tanulmányban ugyanazok a szerzők kimutatták, hogy a metionin vagy állati fehérje fokozatos mennyiségű beviteléből származó fiziológiai növekedés a plazma homociszteinben endotheliális diszfunkciókat váltott ki. A metionint nélkülöző aminosavkeveréknek azonban nem volt hatása (34). Ezzel szemben az artériás merevség pulzushullám-analízissel mérve, úgy tűnik, nem változik a metionin terhelés által (35).

A metionin lehetséges toxicitásával kapcsolatos fontos kérdés az, hogy a metioninterhelési tesztre adott válaszok közvetlenül a metioninra adott válaszok vagy a homocisztein szint emelkedésére adott válaszok. Erre a kérdésre megválaszolták az alkar véráramlásának metionin és homocisztein orális adagjaira adott válaszának összehasonlítását, amely a tervek szerint ugyanolyan növekedést eredményezett a plazma homocisztein koncentrációban (36). A két kezelés hasonló reakciókat eredményezett az alkar véráramlásában, jelezve, hogy a hatóanyag homocisztein, önmagában nem metionin.

Metionin-töltési teszt: káros hatások lehetősége.

Amint azt a fentiekben leírtuk, a metioninterheléses teszt a homocisztein szint növekedését és az érrendszeri endothel diszfunkciót eredményezi. Ezek a hatások azonban akutak, ezért egyetlen vizsgálat után nem valószínű, hogy károsak lennének. Különböző kisebb dózisú metionint vizsgáltak az acetaminofen (paracetamol) adalékanyagaként való potenciáljuk szempontjából, amelynek ez az ellenszere (37). Nem volt szignifikáns különbség a plazma homocisztein koncentrációiban 1 óra múlva egyszeri metionin adag (250 mg) vagy 1 mo metionin (250 mg naponta) után, de napi 1 hét metionin, napi 100 mg/testtömeg-kg után. a plazma homocisztein növekedése. Ezen adagolási rendek mindegyikénél nem történt változás az endothel-függő vagy az endothel-független válaszokban. A következtetés az volt, hogy a két alacsonyabb dózisú kezelés biztonságos volt, de a 100 mg/kg dózis 1 hétig nem nyilvánítható biztonságosnak.

A metionin-terhelés vizsgálatának biztonságosságát epidemiológiai vizsgálatban vizsgálták 296 koszorúér- vagy perifériás artériás betegségben szenvedő betegnél és 591 kontrollnál (38). Akut szövődmények voltak a nők 33% -ánál és a férfiak 17% -ánál, a betegek és a kontrollok között nem volt különbség. Ezek a szövődmények azonban viszonylag enyhék voltak, a szédülés volt a leggyakoribb tünet, amelyet a metioninnak tulajdonítottak. Elszigetelt álmosságot, émelygést, polyuriát és csökkent vagy megnövekedett vérnyomást is megfigyeltek. A 887 beteg egyike sem halt meg 30 napos időszak alatt. A következtetés az volt, hogy a teszt gyakran átmeneti szövődményeket okoz, rontja az észlelést és az éberséget, de nincs komoly káros hatása az érrendszerre, és biztonságosnak tekinthető.

Magas metioninbevitel csecsemőknél.

Úgy tűnik, hogy a csecsemőknél a metioninbevitel hatásaira vonatkozóan nincsenek közvetlen vizsgálatok, amelyek a toxicitással kapcsolatos információkat szolgáltatnának. Ugyanakkor 1999 és 2001 között 10 hipermetioninémiában és hiperhomciszteinémiában szenvedő csecsemőből álló csoportot azonosítottak, nyilvánvaló ok nélkül, mivel a cisztationin β-szintáz hiányát és a megemelkedett vér metionin egyéb ismert okait kizárták. Ennek az előfordulásnak a részletes elemzését írták le Mudd és munkatársai. (40), aki arra a következtetésre jutott, hogy a hipermetioninémia annak az eredménye, hogy nagyon magas metionintartalmú tápszert kaptak. A csecsemők közül kilenc kapott 1 tápszert, amelyet nemrégiben módosítottak, hogy több metionint tartalmazzon, és a másik csecsemő is kapott magas metionintartalmú tápszert. A metionin bevitelét utólag 125-507 mg/kg/nap tartományba becsülték, összehasonlítva a napi 62-97 mg/kg becsült átlaggal. A metionin plazmakoncentrációja aránytalanul megemelkedett, 6830 μmol/l-re emelkedett, a normál 10–40 μmol/L-hez képest. A csecsemőkorban jelentkező súlyos hypermethioninemia ellenére ezekben az esetekben a metioninemia hosszú távú káros mellékhatásait nem azonosították (40).