A „nyugati étrend” szerepe a gyulladásos autoimmun betegségekben

Arndt Manzel

1 Neurológiai Tanszék, Erlangeni Egyetem, Erlangen, Németország

Dominik N. Muller

2 Kísérleti és Klinikai Kutatóközpont, a Charitè Orvosi Kar és a Max-Delbruck Molekuláris Orvostudományi Központ közös együttműködése, Berlin, Németország

David A. Hafler

3 Neurológiai és Immunobiológiai Tanszék, Yale School of Medicine, New Haven, Connecticut, USA

4 Broad Institute of MIT és Harvard, Cambridge, Massachusetts, USA

Susan E. Erdman

5 Összehasonlító Orvostudományi Osztály, Massachusetts Institute of Technology (MIT), Cambridge, Massachusetts, USA

Ralf A. Linker

1 Neurológiai Tanszék, Erlangeni Egyetem, Erlangen, Németország

Markus Kleinewietfeld

3 Neurológiai és Immunobiológiai Tanszék, Yale School of Medicine, New Haven, Connecticut, USA

4 Broad Institute of MIT és Harvard, Cambridge, Massachusetts, USA

6 Klinikai Pathobiokémiai Tanszék, Drezdai Műszaki Egyetem (TUD), Drezda, Németország

Absztrakt

A fejlett társadalmak, bár sikeresen csökkentették a fertőző betegségek terheit, mégis olyan környezetet alkotnak, ahol az anyagcsere, a szív- és érrendszeri, valamint az autoimmun betegségek virágzanak. A nyugatiasodott országokban való élet nem változtatta meg alapvetően a genetikai alapot, amelyen ezek a betegségek megjelennek, de erősen befolyásolja az életmódot és a kórokozók expozícióját. Különösen a táplálkozási szokások, amelyeket együttesen „nyugati étrendnek” neveznek, beleértve a magas zsír- és koleszterinszintet, a magas fehérjetartalmú, magas cukortartalmú és túlzott sótartalmat, valamint a feldolgozott és „gyorsételek” gyakori fogyasztását, elősegítik az elhízást, az anyagcserét szindróma és szív- és érrendszeri betegségek. Ezek a tényezők nagy érdeklődést váltottak ki az autoimmun betegségek lehetséges promóterei iránt is. A metabolikus és immunológiai mechanizmusok alapját jelenleg intenzíven kutatják. Ez az áttekintés a „nyugati étrend” és az autoimmunitás összefüggéseivel kapcsolatos jelenlegi ismereteket tárgyalja, és kiemeli a T-sejtek központi szereplőként betöltött szerepét, amely az étrendi hatásokat összekapcsolja az autoimmun patológiával.

Bevezetés

Tápanyagok az autoimmun betegségek etiológiájában

Összefoglalva: a táplálkozással mint a gyulladásos autoimmun betegségek etiológiai tényezőjével foglalkozó eddigi tanulmányok nem igazolták szilárdan az étrendi makrotápanyagok közötti funkcionális kapcsolatokat és a betegség kialakulásának kockázatát. Az epidemiológiai vizsgálatok nem meggyőző eredményei azonban nem igazolják a tápanyagok mint befolyásoló tényezők mellőzését, hanem inkább azt mutatják be, hogy milyen kihívást jelent ezek kimutatása az egyébként heterogén populációk szintjén. Az autoimmunitásra hajlamos alanyok összetett egyéni kockázati profilokkal rendelkeznek, amelyek genetikai és környezeti tényezőkből állnak, amelyek a táplálkozási jelekre adott válaszukat eltérővé teszik [33]. Ezért az autoimmun betegség spontán állatmodelljeiben szabványosított körülmények között specifikus tápanyagokat és étrendi módosításokat tesztelő kutatások, valamint humán vizsgálatokban a veszélyeztetett személyek körültekintő rétegzése szükséges az autoimmun táplálkozási kockázati tényezők azonosítására irányuló erőfeszítések előmozdításához.

Az elhízás mint az autoimmunitás kockázati és súlyossági tényezője

Az elhízás etiológiai szerepének vizsgálata az autoimmunitásban eredményesebb volt, mint a speciális étrendek vagy az egyes tápanyagok mint hajlamosító tényezők feltárása. Az elhízás olyan rendellenes vagy túlzott zsírfelhalmozódás, amely károsíthatja az egészséget. Az állapotot alapvetően a túlzott kalóriabevitel okozza a kalóriakiadásokhoz viszonyítva, integrálva ezzel az energiafogyasztás, az étrend-összetétel és a fizikai aktivitás változását, amelyek jellemzően a kényelmes életmód nyomán következnek be [34]. A WHO szerint az elhízás világszerte megduplázódott 1980 óta. A WHO 2010-es globális összehasonlítható becslései a túlsúly (BMI> 25) vagy az elhízás (BMI> 30) átlagos prevalenciáját dokumentálják az Egyesült Államok lakosságának (15 év feletti) 46% -ában 17% -os globális átlagra [35]. Az elhízást gyakran egy metabolikus szindrómának nevezett állapot kíséri, amelyet inzulinrezisztencia és magas trigliceridszint és alacsony nagy sűrűségű lipoprotein (HDL) szint, magas vérnyomás és szisztémás gyulladás jellemez [36].

A nyugati étrend és az autoimmunitás összekapcsolásának mechanizmusai - zsír, elhízás és T-sejtek válaszai

Asztal 1

Diétás beavatkozásokat tesztelő vizsgálatok autoimmun betegségek modelljeiben

Diétás faktorBetegségmodellRef. ÖsszhatásPutatív mechanizmusok

Kalória korlátozás	EAE	[56]	Előnyös	A leptin visszaszorítása
Kalória korlátozás	EAE	[95]	Előnyös	A leptin visszaszorítása
PUFA	EAE	[96]	Előnyös	PPAR-γ indukció
Olívaolaj és polifenolok	DIC	[97]	Előnyös	PPAR-γ indukció
Hal olaj	CIA	[98]	Előnyös	Makrofág funkció
Zöld tea kivonat	EAE	[99]	Előnyös	NFκB gátlás
Nagy zsírtartalmú étrend	IBD	[50]	Hátrányos	Ismeretlen
Nagy zsírtartalmú étrend	CIA	[51]	Hátrányos	TH17 indukció
Nagy zsírtartalmú étrend	EAE, TNBS vastagbélgyulladás	[44]	Hátrányos	TH17 indukció
Magas sótartalmú étrend	EAE	[74]	Hátrányos	TH17 indukció
Magas sótartalmú étrend	EAE	[73]	Hátrányos	TH17 indukció
Transz-zsírsavak	DIC	[100]	Hátrányos	TH17 indukció

EAE kísérleti autoimmun encephalomyelitis, CIA kollagén által kiváltott ízületi gyulladás, DIC DSS által kiváltott vastagbélgyulladás, PUFA többszörösen telítetlen zsírsav, TNBS trinitrobenzolszulfonsav

Állatkísérletek megállapították, hogy a leptin, az egyik legtöbbet vizsgált zsírszármazék-hormon, fontos kapcsolat a kalóriabevitel és az autoimmun gyulladás között [54]. A leptin kritikus fontosságú az energiamérleg és a testtömeg szabályozásában, de emellett együtt stimulálhatja a T-sejtek proliferációját és polarizálhatja a TH1 válaszokat a T sejtekben expresszált leptin receptorokon keresztüli közvetlen jelzés útján [55]. Érdekes, hogy a keringő leptin szintje éhezéssel élesen csökkenthető, és egy 48 órás éhezés hatásosan enyhítheti az EAE relapszáló-remitáló formájának súlyosságát [56]. Összességében a fenti eredmények azt mutatják, hogy molekuláris szinten a WAT-eredetű adipokinek és az ebből eredő szisztémás gyulladás nagymértékben befolyásolhatják a T-sejtek válaszait, és így potenciálisan közvetlen hatással lehetnek az autoimmun betegségekre.

A nyugati étrend és az autoimmunitás összekapcsolásának mechanizmusai - Nátrium-bevitel és TH17-sejtek

A só (nátrium-klorid, NaCl) bevitele világszerte nagymértékben változik, egyes őslakos népességekben kevesebb mint 1 g/nap-tól a nyugati világban és Japánban naponta több mint 20 g-ig terjed [57]. A fejlett társadalmakban előnyben részesített feldolgozott élelmiszerek és „gyorséttermek” nátriumtartalma több mint százszorosa lehet a hasonló házi készítésű ételekhez képest [57]. A túlzott étkezési sófogyasztás már jól tanulmányozott tettes a szív- és érrendszeri betegségek és a stroke kialakulásában [58, 59]. Ezenkívül az egereken végzett kísérleti vizsgálatok kiemelik a T-sejtek, mint ok-okozati szerepét a hipertónia és az ebből eredő célszervi károsodás genezisében [60–62], ami hasonlóságra utal a hipertenzív gyulladásos autoimmun betegségek etiológiájában.

Shapiro és Dinarello korábban megjegyezte, hogy az ozmotikus stressz előidézheti a gyulladásgátló citokinek felszabadulását az emberi mononukleáris sejtekből a tenyészetben [63]. Ennek megfelelően a hipertóniás sóoldat klinikai alkalmazása a plazma tágulásához immunaktivációval társul [64, 65]. A jelenség mögött meghúzódó potenciális mechanizmusok további vizsgálata kimutatta, hogy a megemelkedett NaCl-koncentrációk sejtszinten fokozzák a T-sejt-válaszokat, és hogy a p38/MAPK és az aktivált T-sejtek 5 transzkripciós faktor nukleáris tényezője (NFAT5) a hiperoszmotikus környezetek [66–68].

Ezen eredmények alapján az emelkedett NaCl hatásait nemrégiben vizsgálták humán T-sejtekben és egér EAE-ben [73]. Az élettani körülmények között in vivo lokálisan talált megemelkedett NaCl-koncentrációk elősegítették az egér és humán TH17 sejtek in vitro differenciálódását erősen gyulladáscsökkentő fenotípussal. Ez a folyamat az ozmotikus stressz útvonalának aktivációjától függött, beleértve a szérum/glükokortikoidokkal szabályozott kináz 1-t (SGK1) [73]. Megjegyzendő, hogy a magas sótartalmú étrendben lévő egereknél az EAE súlyosabb lefolyása alakult ki, amely in vivo kifejezett TH17 válaszhoz kapcsolódott, SGK1- és IL-23R-függő módon [73, 74]. Azt a pontos mechanizmust azonban, hogy az étrendi sófelesleg mennyire befolyásolja a CD4 + T-sejtek in vivo válaszait, és hogy más, közvetett útvonalak hozzájárulnak-e ehhez a hatáshoz, még vizsgálni kell. Mivel az IL-17-termelő sejtek nem gyulladásos körülmények között a legnagyobb változásokat a bélhez kapcsolódó szövetekben lehetett kimutatni [74], a bélben a sóval szabályozott utak kiemelt figyelmet érdemelnek.

A nyugati étrend és az autoimmunitás összekapcsolásának mechanizmusai: A bél mikrobioma és a T-sejtek szabályozása

A belek a tápanyagok, vitaminok és víz elsődleges felszívódási felülete, ezért elsődleges helyet jelentenek az autoimmun betegség étrendi hatásainak vizsgálatához. A fehérjék, lipidek és szénhidrátok emésztését a bélben megkönnyíti a gazdasejtek enzimjei, valamint a komenzális baktériumok (a „bél mikrobiota”) kezelése az emberi bél gyarmatosítását [75]. Elképzelhető, hogy az élelmiszerek tápértékét a fogyasztó bélmikrobiomjának összetétele és működése befolyásolja, és hogy az étrendi összetevők viszont alakítják a mikrobaközösség összetételét és funkcionális állapotát [76]. Például a magas zsírtartalmú étrend elhízás hiányában is megváltoztatja a mikrobiom szerkezetét [77]. A bélnyálkahártya immunrendszere alkalmazkodott a kommenzális baktériumok hatalmas számának tolerálásához, amely egyensúly bonyolult kétirányú kommunikációt foglal magában a gazda eredetű antimikrobiális peptidek közvetítésével és a baktériumokból származó molekuláris minták érzékelésével [78].

A mikrobiom vizsgálatának új módszerei, ideértve a 16s rRNS gén piroszekvenálását, táplálták a bélközösségek összetételének és zavarainak kutatását [79]. Az ilyen tanulmányok megváltoztatták a bél mikrobiómáit az elhízásban [80], a T1D [81] és az IBD-ben [82]. A gnotobiotikus megközelítések (állatok csíramentes körülmények között történő nevelése, mikrobiális faj vagy fajkonzorcium utólagos expozíciójával vagy anélkül) rengeteg információt szolgáltattak a bél mikrobiomjának funkcionális jelentőségéről az autoimmun válaszokban. A bél kommenzális baktériumok puszta jelenléte előfeltétele az EAE és az IBD kialakulásának rágcsálókban [83, 84]. Ezenkívül az aktívan indukált egér EAE klinikai jeleit enyhíteni lehet az orálisan beadott probiotikus baktériumok megfelelő keverékével [85]. A bélbaktériumok fajától függően a csíra nélküli egerek monokolonizációja fokozhatja a gyulladásgátló TH17 sejtek differenciálódását [86], vagy elősegítheti a Treg fejlődését [87, 88].

Fontos tanulság ezekből a tanulmányokból, hogy a bél mikrobiomja mélyen képes modulálni az extra bél immunválaszokat, különösen a Treg/TH17 egyensúlyt, és funkcionális fenotípusokat „benyomhat” a T segítő sejtekbe. Például a béllamina propria az effektor T-sejtek szabályozásának helyszíne, ahol a túlzott szisztémás TH17 válasz lokálisan lefegyverezhető a TH17 sejtek luminalis eltávolításával vagy azok átalakításával szabályozó funkcióval rendelkező IL-10-termelő TH17 sejtekké [89]. Ezenkívül a bél mikrobiotájának megváltoztatása probiotikus baktériumok kiegészítésével hatékonyan megakadályozta az étrend által kiváltott elhízást és a TH17-torzított immunitást annak ellenére, hogy az ad-libitum hozzáférett egy magas kalóriatartalmú „nyugati étrendhez” IL-10- és Treg-függõ módon. Meglepő módon a CD4 + T-sejtek transzferje elegendő volt ahhoz, hogy ugyanazt a jótékony hatást érje el a befogadó egereknél [45].

Összefoglalva, a bél mikrobioma központi szerepet játszik az anyagcsere-egyensúly és az ön tolerancia fenntartásában, és értékes célpontot jelent az étrendi beavatkozás és a probiotikus megközelítések szempontjából. Noha az emberen végzett vizsgálatokon alapuló meggyőző adatok még mindig ritkák, az új jelentések, amelyek dokumentálják a T-limfociták központi szerepét a bél mikrobiota táplálkozási zavarainak integrálásában, további kutatást igényelnek. Itt a T helper sejtek fenotípusainak étrendi modulációja, az immunológiai memória és a T sejt receptor repertoárjai potenciálisan nagy érdeklődésre számot tartó szempontok.

Következtetések

A bél mikrobáktól függő immunműködési zavarok további innovatív terápiáinak fejlesztése magában foglalhatja a székletmikrobiális transzplantációk friss, objektív újraértékelését is, amelyek újabban rendkívüli hatékonyságot mutatnak a Clostridium difficile fertőzés elleni küzdelemben [93]. A piroszekvenálás információt szolgáltathat a donor ürülékében található mikrobiális konzorciumokról, amelyek egy adott állapot szempontjából előnyösek, és végül feleslegessé teszik ennek az esztétikailag kellemetlen eljárásnak az igényét. Egy másik nem szokványos megközelítés lehet a helmintoterápia, a bélparazita horogférgekkel való szándékos fertőzés, amely immunmoduláló hatást fejt ki a gazdára [94]. A logisztikai kihívások ellenére ezt a fajta kezelést jelenleg is tesztelik MS-betegeknél egy II. Fázisú vizsgálatban (WIRMS-tanulmány, az eredmények 2014-ben esedékesek).

Összefoglalva: az étrend, a bél mikrobiota, a T-sejtek és az autoimmunitás közötti kapcsolat érdekes, és a táplálkozás, az anyagcsere, a bélimmunológia és a szisztémás immunválasz összefüggésének megértése kulcsfontosságú ezen interakciók magyarázatához. Elképzelhető, hogy a tápláléknak a bélnyálkahártya immunrendszerére, a nátrium- és folyadék homeosztázisra, valamint a test metabolikus állapotára gyakorolt hatása olyan additív tényezőket jelenthet, amelyek az autoimmunitás egyéb (pl. Fertőző) kiváltó tényezőivel egyeztetve működnek. Valójában az a megállapítás, hogy a nátrium-klorid elősegíti a TH17 válaszokat és súlyosbítja az EAE-t, azt mutatja, hogy az egyes táplálék-összetevők képesek hatékonyan modulálni az autoimmun válaszokat és a gyulladásokat.

Köszönetnyilvánítás

Ezt a munkát a National MS Society Collaborative Research Center Award CA1061-A-18 Award, National Institutes of Health Grants P01 AI045757, U19> AI046130, U19> AI070352 és P01 AI039671, valamint Jacob Javits Merit Award (NS2427) támogatta. az Országos Neurológiai Rendellenességek és Stroke Intézet, a Penates Alapítvány és a Nancy Taylor Alapítvány a Krónikus Betegségekért, Inc. (David A. Haflerhez).

Lábjegyzetek

Az etikai irányelvek betartása

Emberi és állati jogok és tájékozott beleegyezés

Ez a cikk nem tartalmaz olyan tanulmányokat emberekkel vagy állatokkal, amelyeket egyik szerző sem végzett.

Összeférhetetlenség

Arndt Manzel, Dominik N. Muller, David A. Hafler, Susan E. Erdman, Ralf A. Linker és Markus Kleinewietfeld kijelentik, hogy nincsenek összeférhetetlenségük.

Hivatkozások

A közelmúltban megjelent, különös érdeklődésre számot tartó cikkek a következők: